病毒感染與免疫課件

第24章

病毒的感染與免疫

ViralInfectionandImmunity第一節(jié)病毒的致病作用

(viralpathogenesis)

第二節(jié)抗病毒免疫

(anti-virusimmunity)內(nèi)容病毒感染

（viralinfection）

病毒通過(guò)某種途徑進(jìn)入機(jī)體后，在易感者宿主細(xì)胞內(nèi)復(fù)制增殖的過(guò)程，稱為病毒感染。垂直傳播常見(jiàn)的病原體類(lèi)型途徑病原體產(chǎn)前胎盤(pán)風(fēng)疹病毒巨細(xì)胞病毒梅毒螺旋體弓形體圍產(chǎn)期感染的產(chǎn)道衣原體淋病奈瑟菌單純皰疹病毒-2產(chǎn)后哺乳巨細(xì)胞病毒乙型肝炎病毒生殖細(xì)胞病毒DNA整合逆轉(zhuǎn)錄病毒病毒感染對(duì)宿主細(xì)胞的直接作用病毒感染對(duì)機(jī)體的免疫病理作用病毒的免疫逃逸二、病毒感染的致病機(jī)制

阻斷細(xì)胞大分子合成破壞細(xì)胞溶酶體膜抗原改變病毒蛋白的直接毒性作用損傷細(xì)胞器和細(xì)胞核

機(jī)制:病毒感染引起細(xì)胞死亡殺細(xì)胞效應(yīng)(Cytocidaleffect)2.病毒誘導(dǎo)細(xì)胞融合

(Cellfusioninducedbyviralinfection)麻疹病毒合胞體呼吸道合胞病毒合胞體3.病毒包涵體(inclusionbody)概念:

有些病毒感染的細(xì)胞，在普通顯微鏡下可觀察到嗜酸性或嗜鹼性的圓形、橢圓形的斑塊結(jié)構(gòu)

實(shí)質(zhì):

一些是病毒顆?；蛭囱b配的病毒成分；

包涵體形成部位往往反映病毒復(fù)制部位另一些是細(xì)胞在病毒感染過(guò)程中的反應(yīng)產(chǎn)物；或病毒增殖留下的痕跡意義:導(dǎo)致細(xì)胞病變或死亡診斷和鑒別作用牛痘苗病毒：漿內(nèi)嗜酸性包涵體呼腸孤病毒：漿內(nèi)嗜酸性涵體狂犬病病毒：漿內(nèi)嗜酸性包涵體(Negribody)單純皰疹病毒：核內(nèi)嗜酸性包涵體水痘-帶狀皰疹病毒：核內(nèi)嗜酸性涵體腺病毒：核內(nèi)嗜堿性包涵體巨細(xì)胞病毒：核內(nèi)和漿內(nèi)嗜酸性包涵體麻疹病毒：核內(nèi)和漿內(nèi)嗜酸性包涵體Negribody(漿內(nèi)嗜酸性包涵體）細(xì)胞病變效應(yīng)(cytopathiceffect,CPE):病毒在敏感細(xì)胞內(nèi)增殖引起的光鏡下可見(jiàn)的細(xì)胞病理改變：

感染細(xì)胞發(fā)生形態(tài)改變感染細(xì)胞與鄰近細(xì)胞融合感染細(xì)胞形成包涵體4.病毒感染誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡

(Cellapoptosisinducedbyviralinfection)細(xì)胞調(diào)亡(apoptosis)：由基因調(diào)控的細(xì)胞主動(dòng)死亡細(xì)胞質(zhì)收縮，核染色體裂解，形成凋亡小體5.病毒基因整合

(Viralgeneintegration)某些DNA病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒及RNA病毒,當(dāng)在宿主細(xì)胞內(nèi)復(fù)制時(shí)，可將全部或部分DNA或cDNA基因片段插入宿主細(xì)胞染色體DNA鏈中，稱為基因整合。逆轉(zhuǎn)錄式整合——特異性整合（特定位點(diǎn)，特定基因），如逆轉(zhuǎn)錄病毒，HBV

失常式整合——隨機(jī)整合（非特定位點(diǎn)，無(wú)固定基因片段），如多瘤病毒科細(xì)胞轉(zhuǎn)化或癌變6.病毒導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化

(Celltransformationinducedbyviralinfection)無(wú)限增殖（永生化）接觸抑制現(xiàn)象喪失細(xì)胞間粘著性減低細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)紊亂產(chǎn)生新的抗原轉(zhuǎn)化細(xì)胞的特征：引起人類(lèi)惡性腫瘤的病毒

病毒所致腫瘤人類(lèi)嗜T細(xì)胞病毒1型(HTLV-1)成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤丙型肝炎病毒（HCV）肝癌EB病毒（EBV）Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌人皰疹病毒-8（HHV8）Kaposi肉瘤人乳頭瘤病毒（HPV）皮膚癌、子宮頸癌乙型肝炎病毒（HBV）肝癌病毒引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化機(jī)制：病毒激活細(xì)胞原癌基因(c-onc)：

順式激活：病毒啟動(dòng)子或增強(qiáng)子插入(MMTV)

反式激活：病毒基因編碼的產(chǎn)物(HTLV)病毒癌基因(v-onc)的高度表達(dá)：RSV基因組中含src癌基因

HPV的E6、E7RousSarcomaVirus(RSV)

RU5GAGPOLENVSRCU3RSomeretroviruseshaveanextrageneTypicalretrovirus

RU5GAGPOLENVU3RDNATumorViruses

Oncogenes

Adenovirus E1A,E1BSV40 TAgPolyomavirus TAgLymphotropicvirus TAgHumanpapillomaVirus-16,18 E6,E7AllhaveasequenceincommonMutationsinthisregionabolishtransformationcapacityAnti-OncogenesRbGeneRbRbproteinRbStopsreplicationRbAdenovirusE1ACellcyclecontinuesRetinoblastoma（視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤）105kDDNA

抗體介導(dǎo)的免疫病理?yè)p傷：ⅡⅢ

細(xì)胞介導(dǎo)的免疫病理?yè)p傷:Ⅳ

致炎性細(xì)胞因子的病理作用：IFN-r,TNF-a,IL-1

免疫抑制:

感染或損傷免疫細(xì)胞

自身免疫：免疫功能紊亂宿主細(xì)胞膜抗原改變隱蔽抗原釋放多克隆B細(xì)胞激活病毒與正常組織間有交叉抗原免疫病理?yè)p傷機(jī)制：病毒感染對(duì)宿主細(xì)胞的直接作用病毒感染對(duì)機(jī)體的免疫病理作用病毒的免疫逃逸二、病毒感染的致病機(jī)制

細(xì)胞內(nèi)寄生

抗原變異

抗原結(jié)構(gòu)復(fù)雜

損傷免疫細(xì)胞

降低抗原表達(dá)病毒的免疫增強(qiáng)作用免疫逃逸機(jī)制：病毒能否引起感染及感染后能否引起疾病由病毒、機(jī)體或宿主細(xì)胞、環(huán)境條件三方面決定。三、病毒感染的類(lèi)型病毒感染的類(lèi)型臨床癥狀隱性感染顯性感染急性感染

持續(xù)感染潛伏感染急性感染的遲發(fā)并發(fā)癥慢發(fā)病毒感染先天性感染后天性感染局部感染全身感染慢性感染傳播方式隱性感染(inapparentinfection)

亞臨床感染(subclinicalinfection)無(wú)臨床癥狀排毒（傳染源）產(chǎn)生特異免疫力可完全清除病毒病毒感染后，沒(méi)有導(dǎo)致明顯組織損傷，不引起臨床癥狀。最多見(jiàn)感染類(lèi)型。特點(diǎn)顯性感染(apparentinfection)

即臨床上的病毒性疾病局部感染：病毒在侵入局部增殖并導(dǎo)致疾病。全身感染：病毒在局部細(xì)胞增殖后進(jìn)入血液或淋巴組織或神經(jīng)組織到達(dá)其他靶器官，在易感細(xì)胞內(nèi)增殖引起疾病。①部位局部感染和全身感染的比較

局部感染全身感染病灶皮膚、粘膜全身潛伏期較短較長(zhǎng)病毒血癥-+病后免疫力持久性較短較長(zhǎng)或終身免疫力來(lái)源局部lgA血流抗體細(xì)胞免疫細(xì)胞免疫病毒感染舉例普通感冒麻疹輪狀病毒性腹瀉脊髓灰質(zhì)炎顯性感染(apparentinfection)

即臨床上的病毒性疾病急性感染持續(xù)性感染②病毒在體內(nèi)滯留時(shí)間和臨床癥狀的長(zhǎng)短急性感染(acuteinfection)潛伏期短，發(fā)病急排毒（傳染性）產(chǎn)生特異免疫力結(jié)局：恢復(fù)、轉(zhuǎn)為慢性、死亡特點(diǎn):病原消滅型感染，病毒侵入機(jī)體后，在細(xì)胞內(nèi)增值，經(jīng)過(guò)數(shù)日或數(shù)周的潛伏期后發(fā)病。自限性(self-limited)急性感染普通感冒流行性感冒病毒性腹瀉甲型肝炎

戊型肝炎致死性(lethal)急性感染狂犬病病毒性出血熱持續(xù)性病毒感染

（persistentviralinfection）概念：

病毒在體內(nèi)持續(xù)存在數(shù)月～數(shù)年、甚至數(shù)十年，可持續(xù)性或間斷性出現(xiàn)臨床癥狀，或長(zhǎng)期無(wú)癥狀呈現(xiàn)慢性病毒攜帶狀態(tài)，統(tǒng)稱為持續(xù)性病毒感染。類(lèi)型：慢性感染潛伏感染慢發(fā)病毒感染急性病毒感染的遲發(fā)并發(fā)癥

持續(xù)性病毒感染

（persistentviralinfection）慢性感染(chronicinfection)病程長(zhǎng)癥狀可有可無(wú)，時(shí)輕時(shí)重排毒（傳染性）特點(diǎn)：急性感染或隱性感染后病毒未完全消除，病毒持續(xù)存在于體內(nèi)，并不斷排出體外，臨床癥狀可有可無(wú)，可反復(fù)發(fā)作。包括慢性患者和慢性攜帶者。慢性病毒感染病毒所致疾病HPV乳頭瘤癌癥HBV無(wú)癥狀攜帶慢性乙肝肝癌HCV無(wú)癥狀攜帶慢性丙肝肝癌腺病毒無(wú)癥狀攜帶微小病毒B19溶血性貧血慢性骨髓功能減退潛伏感染(latentinfection)某些病毒隱性或顯性感染后，病毒基因組潛伏于機(jī)體某種組織細(xì)胞內(nèi)，暫不進(jìn)行復(fù)制，無(wú)臨床癥狀。但在一定條件下，病毒可被激活，重新復(fù)制增殖產(chǎn)生子代病毒體，出現(xiàn)臨床癥狀。潛伏感染(latentinfection)原發(fā)與再發(fā)感染間歇期長(zhǎng)可以多次潛伏，多次發(fā)作潛伏時(shí)不排毒，發(fā)作期排毒原發(fā)特點(diǎn)：潛伏再發(fā)單純皰疹病毒引發(fā)唇皰疹VZV→水痘VZV→帶狀皰疹

潛伏病毒感染

病毒潛伏位置所致疾病單純皰疹病毒1型三叉神經(jīng)節(jié)唇皰疹頸上神經(jīng)節(jié)眼和腦感染單純皰疹病毒2型骶神經(jīng)節(jié)生殖器皰疹水痘一帶狀皰疹病毒脊髓后根神經(jīng)節(jié)水痘顱神經(jīng)的感覺(jué)神經(jīng)節(jié)帶狀皰疹EB病毒B淋巴細(xì)胞傳染性單核細(xì)胞增多癥

Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌巨細(xì)胞病毒淋巴細(xì)胞先天性感染巨噬細(xì)胞單核細(xì)胞增多癥人皰疹病毒6型淋巴細(xì)胞幼兒急疹乙型肝炎病毒肝細(xì)胞肝炎、肝硬化、肝癌人乳頭瘤病毒上皮細(xì)胞疣、皮膚癌、子宮頸癌人免疫缺陷病毒T淋巴細(xì)胞愛(ài)滋病腦細(xì)胞、巨噬細(xì)胞慢發(fā)病毒感染(slowvirusinfection)

遲發(fā)感染(delayinfection)潛伏期長(zhǎng)潛伏期內(nèi)病毒緩慢增殖亞急性、進(jìn)行性經(jīng)過(guò)多侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)特點(diǎn)為一種慢性發(fā)展并進(jìn)行性加重的病毒感染。病毒感染后潛伏期較長(zhǎng)，可達(dá)數(shù)月、數(shù)年或數(shù)十年。一旦發(fā)病，呈進(jìn)行性加重，最終死亡。遲發(fā)感染的病毒

病毒所致疾病人免疫缺陷病毒（HIV）獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)

狂犬病病毒狂犬病朊粒（Prion）庫(kù)魯?。↘urudisease）克-雅病瘋牛病羊搔癢病水貂腦病急性病毒感染的遲發(fā)并發(fā)癥

(delayedcomplicationafteracuteviralinfection)例：麻疹病毒

兒童期麻疹

青春期亞急性硬化性全腦炎

(SSPE)急性感染后，病毒潛伏于機(jī)體內(nèi)，待數(shù)年后發(fā)生致死性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。機(jī)制：

機(jī)體免疫功能低下病毒抗原變異/抗原性弱病毒基因整合病毒存在于受保護(hù)的部位病毒侵犯免疫細(xì)胞病毒至中樞耐受DIP病毒抑制細(xì)胞凋亡

持續(xù)性病毒感染

（persistentviralinfection）暴露后未被感染隱性感染（亞臨床感染）典型臨床感染

重型臨床感染病毒感染結(jié)局的icebergconcept艾滋病的“冰山”現(xiàn)象第一節(jié)病毒的致病作用

(viralpathogenesis)

第二節(jié)抗病毒免疫

(anti-virusimmunity)內(nèi)容抗病毒免疫非特異性免疫特異性免疫巨噬細(xì)胞的作用NK細(xì)胞的作用干擾素的作用體液免疫細(xì)胞免疫干擾素（Interferon，IFN）1.定義：

機(jī)體細(xì)胞受到病毒或其他IFN誘生劑刺激所產(chǎn)生的具有多種生物學(xué)活性的糖蛋白。2.IFN的種類(lèi)及特性

IFN-

IFN-

IFN-

產(chǎn)生細(xì)胞人白細(xì)胞人成纖維細(xì)胞T細(xì)胞誘生劑各種病毒各種病毒抗原絲裂原pH2穩(wěn)定性穩(wěn)定穩(wěn)定不穩(wěn)定型別IIII3.IFN的生物學(xué)活性抗病毒作用：IFN-,IFN-為主抗腫瘤作用：IFN-為主免疫調(diào)節(jié)作用：IFN-為主IFN抗病毒作用機(jī)制抗病毒蛋白（AVP）抗病毒作用

dsRNAATPdsRNA

AVP蛋白激酶R（PKR）2’-5’A合成酶

PKR活化eIF-2磷酸化阻止蛋白質(zhì)合成的起始活化RNaseL

降解病毒mRNA

蛋白質(zhì)合成受阻抑制病毒復(fù)制增殖ATP2’-5’A活化RNaseL

ATP2’-5’A降解病毒mRNA

活化RNaseL

ATP2’-5’A蛋白質(zhì)合成受阻降解病毒mRNA

活化RNaseL

ATP2’-5’A抑制病毒復(fù)制增殖蛋白質(zhì)合成受阻降解病毒mRNA

活化RNaseL

ATP2’-5’A阻止蛋白質(zhì)合成的起始抑制病毒復(fù)制增殖蛋白質(zhì)合成受阻降解病毒mRNA

活化RNaseL

ATP2’-5’AeIF-2磷酸化阻止蛋白質(zhì)合成的起始抑制病毒復(fù)制增殖蛋白質(zhì)合成受阻降解病毒mRNA

活化RNaseL

ATP2’-5’APKR活化eIF-2磷酸化阻止蛋白質(zhì)合成的起始抑制病毒復(fù)制增殖蛋白質(zhì)合成受阻降解病毒mRNA

活化RNaseL

ATP2’-5’A蛋白激酶R（PKR）PKR活化eIF-2磷酸化阻止蛋白質(zhì)合成的起始抑制病毒復(fù)制增殖蛋白質(zhì)合成受阻降解病毒mRNA

活化RNaseL

ATP2’-5’AAVP蛋白激酶R（PKR）PKR活化eIF-2磷酸化阻止蛋白質(zhì)合成的起始抑制病毒復(fù)制增殖蛋白質(zhì)合成受阻降解病毒mRNA

活化RNaseL

ATP2’-5’AIFN抗病毒作用特點(diǎn):發(fā)揮作用迅速（快速性）

是抑制病毒，而非殺死病毒具有種屬特異性間接作用非特異性（廣譜性）不同病毒對(duì)IFN的敏感性不同不同細(xì)胞對(duì)IFN的敏感性不同差異性特異性免疫——體液免疫

指針對(duì)病毒某些表面抗原的抗體，能與細(xì)胞外游離的病毒結(jié)合從而消除病毒的感染能力?？山閷?dǎo)中和作用、調(diào)理吞噬作用、活化補(bǔ)體、細(xì)胞毒作用等。

1.病毒中和抗體（virus

neutralizingantibodies）

（1）中和作用:抗體能改變病毒表面結(jié)構(gòu)或與病毒表面抗原結(jié)合，阻止病毒的吸附和穿入；（2）調(diào)理吞噬作用:抗體與病毒形成免疫復(fù)合物有利于巨噬細(xì)胞對(duì)病毒的吞噬和清除；（3)活化補(bǔ)體：有包膜病毒與抗體結(jié)合后,暴露補(bǔ)體結(jié)合位點(diǎn)，激活補(bǔ)體而使病毒裂解；激活補(bǔ)體病毒裂解（4)細(xì)胞毒作用(ADCC)：IgG與抗原結(jié)合，其Fc段與NK、巨噬細(xì)胞FcR結(jié)合,引發(fā)對(duì)靶細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。干擾素與抗病毒抗體的比較特性干擾素抗病毒抗體

種類(lèi)α、β、γ三型IgG、IgA、IgM種屬特異性具有種屬特異性無(wú)嚴(yán)格特異性誘生物病毒及干擾素誘生劑病毒表面抗原出現(xiàn)時(shí)間病毒感染后數(shù)小時(shí)病毒感染3天后作用持續(xù)時(shí)間1~3周一年~數(shù)年抗病毒作用廣譜特異性強(qiáng)抗病毒機(jī)