上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及分析課程2012級(jí)相互作用分析2

藥物相互作用分析藥理祁紅應(yīng)用藥物相互作用的動(dòng)力學(xué)分析：復(fù)方新藥的組方篩選和優(yōu)化臨床聯(lián)合用藥方案的設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)中藥方劑配伍規(guī)律的定量研究分類固定聯(lián)用比例：Loewe等效線法周－特氏聯(lián)合指數(shù)法（Chou－Talalaycombinationindexanalysis）多比例多劑量：復(fù)雜性（低劑量協(xié)同、高劑量拮抗；此比例協(xié)同、彼比例拮抗）周－特氏聯(lián)合指數(shù)法中效原理（Medianeffectprinciple）中效方程式：

fa/fu=(D/Dm)m,

fa為藥物效應(yīng),fu=1－fa,

D:藥物劑量,Dm:中效劑量。中效方程式fa/fu=(D/Dm)mlog(fa/fu)=mlogD-mlogDm,y=log(fa/fu),

x=logD；a=-mlogDm,

b=m周－特氏聯(lián)合指數(shù)法繪出兩種藥物單獨(dú)應(yīng)用和聯(lián)合應(yīng)用的劑量效應(yīng)曲線求出兩藥單用及合用中效劑量求出不同效應(yīng)時(shí)所需劑量求聯(lián)合指數(shù)(combinationindex,CI)周－特氏聯(lián)合指數(shù)法

CI=D1/Dx1+D2/Dx2+α·(D1·D2)/(Dx1·Dx2)

D1、D2：合用時(shí)產(chǎn)生X效應(yīng)各自所需劑量；公式中：（Dx）１,２：合用時(shí)產(chǎn)生X效應(yīng)所需劑量

Dx1、Dx2：?jiǎn)斡卯a(chǎn)生X效應(yīng)時(shí)各自劑量；P,Q為劑量比

周－特氏聯(lián)合指數(shù)法α＝0：兩種作用獨(dú)立（相互排斥）藥物；α＝1：兩種作用非獨(dú)立(非排斥性藥物）；（中效作圖:相互平行α為0,反之為1）CI<1，協(xié)同;CI=1，相加;CI>1，拮抗;中效原理在體外抗癌藥物

定量分析中的應(yīng)用抗腫瘤藥物的聯(lián)合應(yīng)用,耐藥性體外藥敏實(shí)驗(yàn)：MTT不同劑量，不同配比，不同次序先后5-氟脲嘧啶及絲裂霉素C對(duì)人胃癌細(xì)胞株

SGC-7901及BGC-823的相互作用體外觀察

中國(guó)病理生理雜志2002,18(3):259-261

兩單藥的五個(gè)濃度;兩藥合用比例為1∶1（兩藥的最高濃度為各自的血峰濃度的10%,以下4個(gè)濃度由最高濃度依次倍比稀釋)試驗(yàn)設(shè)計(jì)：同時(shí)給藥；先給5-FU24h后再給MMC；先給MMC24h后再給5-FU。抑制率＝１－試驗(yàn)組OD/對(duì)照組ODD(E)求出兩藥單用及合用中效劑量r>0.9求D1、D2；Dx1,Dx25-FU+MMC在SGC-7901的Dm:103.36μM

D1(5–FU)＝768.8/(768.8+2.991)×103.36

=102.95μM;D2(MMC)=0.1413μM(103.36–102.95);Dx1,Dx2由log(fa/fu)=mlogD-mlogDm

算出

CI=D1/Dx1+D2/Dx2+α·(D1·D2)/(Dx1·Dx2),5-FU及MMC為作用獨(dú)立藥物,故α=0。高效應(yīng)即大劑量合用：協(xié)同作用(CI<1)低效應(yīng)即小劑量合用：拮抗作用(CI>1)5－氟尿嘧啶合用絲裂霉素對(duì)胃癌細(xì)胞的抑制作用5－氟尿嘧啶、表阿霉素、絲裂霉素單用及合用

對(duì)胰腺癌細(xì)胞Aspc21的抑制作用

5－氟尿嘧啶、表阿霉素、絲裂霉素單用及合用

對(duì)胰腺癌細(xì)胞Bxpc23的抑制作用姜黃素與5-氟尿嘧啶聯(lián)用對(duì)人結(jié)腸癌HT229細(xì)胞增殖的影響中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志2005;19(1):49-52多組份、多比例和多劑量的組方優(yōu)選(復(fù)方新藥、臨床聯(lián)合用藥方案、中藥方劑)權(quán)重配方法單指標(biāo)多指標(biāo)多指標(biāo)綜合分析法優(yōu)先組方(最適組份、聯(lián)用比例和聯(lián)用劑量)●各組份藥在組方中重要程度●藥物相互作用定性分析(協(xié)同,拮抗等)參數(shù)法質(zhì)反應(yīng)量效數(shù)據(jù)量反應(yīng)量效數(shù)據(jù)映射法藥物相互作用動(dòng)態(tài)分析●優(yōu)勢(shì)的治療劑量范圍●安全性評(píng)價(jià)

權(quán)重配方法

(weightedmodificationmethod)目的:多組份,多比例,多劑量組方的篩選,優(yōu)化原理：根據(jù)其劑量和聯(lián)合效應(yīng)的關(guān)系(量效關(guān)系)來(lái)衡量各組份重要程度結(jié)果：

優(yōu)化組方；各組份重要程度（主藥、協(xié)同藥）；相互作用分析

參數(shù)法(parametermethod)

目的:定比、連續(xù)劑量質(zhì)反應(yīng)相互作用定量分析原理：多藥聯(lián)用結(jié)合部位多,但顯效部位單一,可視為藥物受體競(jìng)爭(zhēng)性作用結(jié)果：相互作用動(dòng)態(tài)變化;優(yōu)勢(shì)治療范圍評(píng)價(jià)

映射法(reflectionmethod)

目的:定比、連續(xù)劑量量反應(yīng)相互作用定量分析原理：以聯(lián)用藥量效曲線作為標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果：同參數(shù)法（量反應(yīng)）

綜合指數(shù)法

(compr