外源化學(xué)物毒性作用的影響因素課件

第五章

影響毒性作用的因素

毒性作用是毒物與生物(人或動物)機(jī)體相互作用的結(jié)果。毒性作用出現(xiàn)的性質(zhì)和強(qiáng)度主要受四個方面的影響：

化學(xué)物因素毒物與機(jī)體所處的環(huán)境條件機(jī)體因素化學(xué)物的聯(lián)合作用第一節(jié)化學(xué)物因素化學(xué)結(jié)構(gòu)理化特性不純物含量化學(xué)物的穩(wěn)定性毒物的生物學(xué)活性毒物進(jìn)入機(jī)體的途徑

取代基的影響異構(gòu)體和立體構(gòu)型同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響分子飽和度與營養(yǎng)物和內(nèi)源性物質(zhì)的相似性一、化學(xué)結(jié)構(gòu)HHHHHHCH3麻醉作用抑制造血機(jī)能例1麻醉作用1、取代基的影響HHHHHHNH2麻醉作用抑制造血機(jī)能例2具有形成高鐵血紅蛋白作用1、取代基的影響2、異構(gòu)體和立體構(gòu)型：異構(gòu)體的生物活性有差異，典型的例子是六六六，有七鐘同分異構(gòu)體。常用的有α、β、γ和δ等：γ和δ－六六六急性毒性強(qiáng)，β－六六六慢性毒性大，α、γ－六六六對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有很強(qiáng)的興奮作用；β、δ－六六六則對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用。帶兩個基團(tuán)的苯環(huán)化合物的毒性是：對位>鄰位>間位，分子對稱的>不對稱的。3、同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響：

烷、醇、酮等碳?xì)浠衔铮荚佑喽拘杂?甲醇與甲醛除外)。但碳原子數(shù)超過一定限度時(一般為7～9個碳原子)，毒性反而下降(如戊烷毒性作用＜己烷＜庚烷，但辛烷毒性迅速減低)。4、分子飽和度碳原子數(shù)相同時，不飽和鍵增加其毒性增加，如乙烷的毒性<乙烯的毒性<乙炔的毒性。

二、理化性質(zhì)溶解度分散度

揮發(fā)性比重

電離度和荷電性1、溶解度①毒物在水中的溶解度直接影響毒性的大小，水中溶解度越大，毒性愈大。如As2S3溶解度較As2O3小3萬倍，其毒性亦小。

②影響毒性作用部位：如刺激性氣體中在水中易溶解的氟化氫(HF)、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮(NO2)則可深入至肺泡，引起肺水腫。③脂溶性物質(zhì)易在脂肪蓄積，易侵犯神經(jīng)系統(tǒng)。2、分散度粉塵、煙、霧等狀態(tài)物質(zhì)，其毒性與分散度有關(guān)。顆粒越小分散度越大，比表面積越大，生物活性也越強(qiáng)。分散度還與顆粒在呼吸道的阻留有關(guān)。大于10μm顆粒在上呼吸道被阻，5μm以下的顆?？蛇_(dá)呼吸道深部，小于0.5μm的顆粒易經(jīng)呼吸道再排出，小于0.1μm的顆粒因彌散作用易沉積于肺泡壁。毒物顆粒的大小可影響其進(jìn)入呼吸道的深度和溶解度，從而可影響毒性。相對毒性:將物質(zhì)的揮發(fā)度估計在內(nèi)的毒性稱為相對毒性。相對毒性指數(shù)對有機(jī)溶劑來說，更能反映化合物經(jīng)呼吸道吸收的危害程度。4、比重：5、電離度和荷電性：三、不純物和化學(xué)物的穩(wěn)定性在生產(chǎn)環(huán)境中生產(chǎn)或使用的化學(xué)物質(zhì)常含有一定數(shù)量的不純物，其中有些不純物的毒性比原來化合物的毒性高，對此若不加注意，可影響對一些化合物毒性的正確評定。四、毒物進(jìn)入機(jī)體的途徑實(shí)驗動物接觸外來化合物的途徑不同，其首先到達(dá)的器官將有差別，中毒效應(yīng)也不盡相同。在相同化合物劑量下，接觸途徑不同，其吸收速度、吸收率也不盡相同。一般認(rèn)為，接觸化合物吸收速度和毒性大小的順序是：靜脈注射>腹腔注射肌肉注射經(jīng)口>經(jīng)皮。第二節(jié)機(jī)體因素

物種間遺傳學(xué)差異個體遺傳學(xué)差異機(jī)體的其它因素代謝的差異：

包括量和質(zhì)的差異，是影響化學(xué)物毒性的主要因素。量的差異意味著占優(yōu)勢的代謝途徑不同，可導(dǎo)致毒性反應(yīng)的不同。如小鼠每克肝臟的細(xì)胞色素氧化酶活性為141活性單位，大鼠為84，兔為22。苯胺在豬、狗體內(nèi)轉(zhuǎn)化為毒性較強(qiáng)的鄰氨基苯酚，而在兔體內(nèi)則生成毒性較低的對氨基苯酚；β－萘胺在人體內(nèi)經(jīng)N－羥化可誘發(fā)膀胱癌，而豚鼠肝臟內(nèi)不能將其N-羥化，因而不誘發(fā)腫瘤。代謝酶還存在質(zhì)的差異。如貓，缺乏催化酚葡萄糖醛酸結(jié)合的同功酶，因而貓對苯酚的毒性反應(yīng)比其他能通過葡萄糖醛酸結(jié)合解毒的動物敏感。

一、物種間遺傳學(xué)差異：二、個體間遺傳學(xué)差異：代謝酶的多態(tài)性：Ⅰ相酶

1．氧化代謝酶(細(xì)胞色素P-450)2．酯酶

3.環(huán)氧水化酶(epoxide

hydrolase，EH)

Ⅱ相酶

1．谷胱苷肽轉(zhuǎn)移酶(GST)

2．其它Ⅱ相酶：硫轉(zhuǎn)移酶(ST)、甲基轉(zhuǎn)移酶(MT)、乙?；D(zhuǎn)移酶(NAT)

三、宿主其它因素對于毒作用敏感性影響(一)健康狀況(二)年齡

(三)性別(四)生活方式

(五)營養(yǎng)條件

年齡毒作用代謝后毒性減弱代謝后毒性增強(qiáng)酶活性幼年成年老年（六）動物籠養(yǎng)形式動物籠的形式、每籠裝的動物數(shù)、墊籠的草和其它因素也能影響某些化學(xué)物質(zhì)的毒性。

第三節(jié)環(huán)境因素

氣象條件

季節(jié)或晝夜節(jié)律

一、氣象條件（一）溫度：

58種化合物在不同環(huán)境溫度(8℃、26℃和36℃)下對于大鼠LD50的影響:55種化合物在36℃高溫環(huán)境下毒性最大，26℃環(huán)境下毒性最??；引起代謝增高的毒物如五氯酚，2,4-二硝基酚在8℃毒性最低;引起體溫下降的毒物如氯丙嗪在8℃時毒性最高。

（二）氣濕：

高氣濕可造成冬季易散熱，夏季不易散熱，增加機(jī)體體溫調(diào)節(jié)的負(fù)荷。高氣濕伴高溫可因汗液蒸發(fā)減少，使皮膚角質(zhì)層的水合作用增加，進(jìn)一步增加經(jīng)皮吸收的化學(xué)物的吸收速度，并因化學(xué)物易粘附于皮膚表面而延長接觸時間。（三）氣壓：一、氣象條件二、季節(jié)或晝夜節(jié)律表不同種屬的晝夜、季節(jié)節(jié)律種屬試劑給藥時間毒作用表現(xiàn)小鼠苯巴比妥2:00Pm睡眠時間最長2:00Am睡眠時間最短人水楊酸8:00Am排出速度慢，體內(nèi)停留時間長8:00Pm排出速度快，體內(nèi)停留時間短大鼠苯巴比妥鈉春季睡眠時間最長秋季睡眠時間最短第四節(jié)化學(xué)物的聯(lián)合作用

（jointaction

）兩種以上化學(xué)物同時或先后作用于機(jī)體時產(chǎn)生的交互毒性作用。有五種類型：相加作用(additiveeffect)獨(dú)立作用(independenteffect)協(xié)同作用(synergisticeffect)加強(qiáng)作用（potentiation）拮抗作用(antagonisticeffect)①相加作用(additiveeffect)

指多種化學(xué)物同時存在時的毒效應(yīng)為各化學(xué)物分別作用時毒效應(yīng)的總和。例：甲拌磷與乙酰甲胺磷谷硫磷與苯硫磷谷硫磷與敵百蟲化學(xué)物A效應(yīng)B化學(xué)物B效應(yīng)A靶器官

②獨(dú)立作用(independenteffect)

由于不同性質(zhì)的毒物有不同的作用部位、不同的靶子，而這些部位與靶子之間在功能關(guān)系上不密切，因而出現(xiàn)各自不同的毒效應(yīng)?；瘜W(xué)物A效應(yīng)B化學(xué)物B效應(yīng)A靶B靶A③協(xié)同作用(synergisticeffect)

多種化學(xué)物同時存在時的毒效應(yīng)超過各單個化學(xué)物分別作用時毒物效應(yīng)的總和?；瘜W(xué)物A效應(yīng)B化學(xué)物B效應(yīng)A靶器官化學(xué)物C效應(yīng)C④加強(qiáng)作用（potentiationeffect）

指一種化學(xué)物對某器官或系統(tǒng)并無毒性，但與另一種化學(xué)物同時或先后暴露時使其毒性效應(yīng)增強(qiáng)，稱為加強(qiáng)作用?；瘜W(xué)物A化學(xué)物B效應(yīng)B靶器官效應(yīng)C⑤拮抗作用(antagonisticeffect)

多種化學(xué)物同時存在時的毒效應(yīng)低于各化合物分別作用時毒效應(yīng)的總和?；瘜W(xué)物A效應(yīng)B化學(xué)物B效應(yīng)A靶器官效應(yīng)C聯(lián)合作用的機(jī)制

由于目前的認(rèn)識水平和研究方法的限制，目前對于聯(lián)合作用機(jī)