血液系統(tǒng)藥物liuyh2011普本培訓(xùn)講學(xué)

血液系統(tǒng)藥物liuyh2011普本教學(xué)基本要求掌握：抗凝血藥肝素的藥理作用、作用機制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。低分子量肝素、鏈激酶、尿激酶、組織型纖溶酶原激活劑和阿司匹林的藥理作用與臨床應(yīng)用。教學(xué)基本要求熟悉：香豆素類、阿尼普酶、氨甲苯酸、利多格雷、雙嘧達莫、噻氯匹定、水蛭素、維生素K、鐵劑、葉酸、維生素B12、紅細胞生成素、非格司亭、沙格司亭及右旋糖酐的藥理作用與臨床應(yīng)用。了解：阿加曲班及凝血酶的作用與應(yīng)用。貧血的原因及治療藥物。血液凝血因子：抗凝物質(zhì)纖維蛋白溶解系統(tǒng)Ⅰ—ⅩⅢ抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）肝素和蛋白質(zhì)C系統(tǒng)纖維蛋白溶解酶原纖維蛋白溶解酶纖維蛋白溶解酶原激活物纖維蛋白溶解酶原抑制物血液生理Ca2+PLBloodVesselInjuryIXIXaXIXIaXXaXIIXIIaTissueInjuryTissueFactorCa2+VIIaVIIⅡⅡaFibrinogenFibrinmonomerFibrinpolymerXIII內(nèi)源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)第一步：凝血酶原激活物的形成第二步：凝血酶的形成纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白凝血過程及藥物作用靶點XIIIaCa2+PLⅧaCa2+PF3

Ⅴa第一節(jié)抗凝血藥Anticoagulants肝素，低分子肝素，香豆素類，枸櫞酸鈉干擾機體生理性凝血過程→阻止血液凝固的藥物→防止血栓的形成和阻止血栓的進一步發(fā)展。★肝素（heparin）5-30kDa[體內(nèi)過程]靜脈給藥，活性t1/2與劑量有關(guān)

[藥理作用]1．抗凝作用體內(nèi)、體外均有效機制：加速抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)對多種凝血因子（II、IX、X、XI、XII等含絲氨酸殘基的凝血因子)的滅活。肝素2．其它調(diào)血脂作用；抗炎作用；抑制血管平滑肌增生；抑制血小板聚集。AT-III精氨酸反應(yīng)中心賴氨酸絲氨酸活性中心IIaIXaXaXIaXIIa肝素的作用機理1示意圖肝素ATⅢ凝血酶肝素-ATⅢ肝素-ATⅢ-凝血酶肝素ATⅢ-凝血酶單核-巨噬細胞系統(tǒng)清除肝素肝素的作用機理2【肝素】臨床應(yīng)用：1．血栓栓塞性疾?。荷铎o脈血栓、肺栓塞等2．彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）。3．防治心肌梗死、腦梗死、心血管手術(shù)及外周靜脈術(shù)后血栓形成。4．體外抗凝。不良反應(yīng)：1．出血：可用魚精蛋白對抗。2．血小板減少癥。3．其他偶有過敏反應(yīng)，如哮喘、蕁麻疹、結(jié)膜炎和發(fā)熱等。

【肝素】

低分子量肝素(4~6.5kD)(lowmolecularweightheparin,LMWH)

1、抗凝作用及應(yīng)用與肝素相似，選擇性，抗Xa>抗IIa2、較少出現(xiàn)血小板減少3、個體差異小，劑量易掌握4、安全，仍需監(jiān)測因子Xa活性5、維持時間長，皮下注射每日一次

藥物：依諾肝素enoxaparin替地肝素tedelparin

肝素低分子量肝素抗凝機制作用于Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa選擇性作用于Ⅹa抗凝特點抗血栓作用強，但易致出血靜注抗凝維持時間短抗血栓作用強，不易致出血靜注抗凝維持時間長香豆素類coumarin（口服抗凝藥）[機制]:拮抗VitK，抑制VitK在肝內(nèi)由環(huán)氧化物向氫醌型轉(zhuǎn)化，阻止VitK反復(fù)利用。阻止了含谷氨酸殘基的凝血因子II、VII、IX、X在肝內(nèi)羧化而停留于無活性的前體階段。雙香豆素(dicoumarol)華法林(warfarin,卞丙酮香豆素)醋硝香豆素(acenocoumarol,新抗凝)[藥理作用]體內(nèi)抗凝作用,中效,起效慢,維持2-5天PLCa2+血液凝固臨床應(yīng)用漿肝素與香豆素類比較

肝素 香豆素類給藥途徑iv P.O.作用機制增強AT-Ⅲ活性 拮抗維生素K作用滅活激活的凝血因子抑制凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa等Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成作用特點體內(nèi)、外抗凝 體內(nèi)抗凝 強、快、時間短 緩慢、持久中毒解救魚精蛋白 維生素K臨床應(yīng)用血栓栓塞性疾病、DIC、血栓栓塞性疾病體外抗凝 第二節(jié)

纖維蛋白溶解藥與纖維蛋白溶解抑制藥一、纖維蛋白溶解藥(fibrinolytics,thrombolytics)[作用]溶栓作用。使纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白溶酶，從而降解纖維蛋白和纖維蛋白原，溶解新形成的血栓。[應(yīng)用]急性血栓栓塞性疾病。[不良反應(yīng)]出血，低纖維蛋白原血癥[禁忌證]活動性出血，心肺復(fù)蘇，顱內(nèi)創(chuàng)傷，腫瘤,高血壓，CNS術(shù)后早期，出血傾向纖溶酶原纖溶酶纖維蛋白降解產(chǎn)物纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白降解產(chǎn)物＋＋＋＋＋＋＋＋凝血酶鏈激酶尿激酶阿尼普酶－氨甲苯酸氨甲環(huán)酸t(yī)-PAKa激活物＋血栓、凝血溶栓溶栓[常用溶栓藥]（第1代溶栓藥）1.鏈激酶（Streptokinase,SK）

SK與纖溶酶原形成復(fù)合物后激活纖溶酶原,須早期用藥。t1/2為40’2.尿激酶（urokinase,UK）直接激活纖溶酶原t1/2為20’

氨甲苯酸（PAMBA）氨甲環(huán)酸（AMCHA）[作用]止血。對抗纖溶酶原激活因子,阻止纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，而抑制纖維蛋白的溶解。[用途]纖溶亢進所致出血如：DIC后期，肺、肝、脾、前列腺等手術(shù)[不良反應(yīng)]用量過大致血栓形成二、纖維蛋白溶解抑制藥第三節(jié)引血小板在血栓形成中的作用

膜磷脂

花生四烯酸PGG2,PGH2TXA2cAMPCa2+PGI2cAMPCa2+血小板聚集（需纖維蛋白原,Ca2+,GPIIb/Ⅲa參與）磷脂酶PLA2環(huán)加氧酶（COX）PGI2合成酶

TXA2合成酶生理致聚劑：ADP,5-HTHis,膠原,凝血酶血小板代謝示意圖抑制激活血小板血管內(nèi)皮抑制血小板代謝的藥物抑制ADP介導(dǎo)的血小板活化的藥物凝血酶抑制藥：血小板膜糖蛋白受體(GPIIb/Ⅲa)阻斷藥抗血小板藥分類及藥物一、抑制血小板代謝的藥物1.環(huán)氧酶抑制劑：阿司匹林aspirin2.TXA2合成酶抑制劑和TXA2受體阻斷藥：利多格雷ridogrel3.磷酸二酯酶抑制劑：雙嘧達莫（dipyridamole,潘生?。┛寡“逅幘郏ㄒ唬┉h(huán)氧酶抑制藥利多格雷（ridogrel）【作用】抑制TXA2合成酶，減少TXA2生成并阻斷TXA2受體?！九c阿司匹林比較】對血小板血栓和冠狀動脈血栓作用強，對降低急性心肌梗死再栓塞、反復(fù)心絞痛及缺血性中風(fēng)發(fā)生率較強，但對急性心肌梗死的血管梗死率、復(fù)灌率及增強鏈激酶的纖溶作用等與阿司匹林相當(dāng)?！静涣挤磻?yīng)】少，僅有輕度胃腸道反應(yīng)，易耐受。（二）TXA2合酶抑制藥和TXA2受體阻斷藥（三）磷酸二酯酶抑制藥雙嘧達莫（dipyridamole）機制抑制磷酸二酯酶活性，增加細胞內(nèi)cAMP含量增強PGI2活性。激活腺苷活性，進而激活腺苷酸環(huán)化酶活性，使cAMP增多輕度抑制血小板的環(huán)氧酶，使TXA2合成減少促進血管內(nèi)皮細胞PGI2的生成等發(fā)揮抗血小板作用。雙嘧達莫不良反應(yīng)：胃腸道刺激，由于血管擴張引起的血壓下降、頭痛、眩暈、潮紅、暈厥等。二、阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化的藥物

噻氯匹定（ticlopidine）①抑制ADP誘導(dǎo)的-顆粒分泌，從而抑制血管壁損傷的黏附反應(yīng)。②抑制纖維蛋白原與受體結(jié)合噻氯匹定抑制ADP誘導(dǎo)的血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體復(fù)合物與纖維蛋白原結(jié)合位點的暴露，因而抑制血小板聚集。③拮抗ATP對腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用，發(fā)揮抗血小板作用。臨床應(yīng)用：預(yù)防腦中風(fēng)、心肌梗死及外周動脈血栓性疾病的復(fù)發(fā)，療效＞阿司匹林。三、凝血酶抑制藥：凝血酶是最強的血小板激活劑。根據(jù)藥物對凝血酶的作用位點可分為：①雙功能凝血酶抑制藥，如水蛭素可與凝血酶的催化位點和陰離子外位點結(jié)合。②陰離子外位點凝血酶抑制藥，僅能通過催化位點或陰離子外位點與凝血酶結(jié)合，發(fā)揮抗凝血酶作用。

水蛭（Leech）及其唾液腺中提取，多種活性成分中活性最顯著并且研究得最多的一種成分，由65—66個aa組成，小分子蛋白質(zhì)(多肽)。水蛭素對凝血酶有極強的抑制作用，是迄今為止所發(fā)現(xiàn)最強的凝血酶天然特異抑制劑。應(yīng)用：DIC,急性冠脈綜合征,預(yù)防PTCA術(shù)后冠脈再塞水蛭素(hirudin)水蛭素作用特點強效、特異的凝血酶抑制劑作用較肝素強久，用于預(yù)防術(shù)后血栓形成出血不良反應(yīng)少不引起過敏和血小板減少阿昔單抗(abciximab)GPIIb/Ⅲa的單抗非肽類lamifiban,xemilofiban可口服試用于急性心肌梗死、溶栓治療等[抗血小板藥應(yīng)用]1、防治血栓栓塞性疾病,防止再栓塞。2、預(yù)防術(shù)后血栓形成、血管成形術(shù)再狹窄、血液透析及體外循環(huán)。四、血小板膜糖蛋白受體(GPIIb/Ⅲa)阻斷藥阿司匹林小結(jié)大劑量小劑量

第四節(jié)促凝血藥（止血藥）維生素K（vitaminK）K1、K2脂溶性，K3、K4水溶性

[藥理作用]作為羧化酶的輔酶，參與因子II、VII、IX、X的肝內(nèi)合成。PLCa2+血液凝固[臨床應(yīng)用]1．維生素K缺乏引起的出血2．VitK對抗藥引起的出血3．預(yù)防長期使用廣譜抗菌素引起的出血[不良反應(yīng)]維生素K1注射快，產(chǎn)生潮紅、呼吸困難、胸痛、虛脫2.維生素K3新生兒、早產(chǎn)兒可發(fā)生溶血、高鐵血紅蛋白癥。第五節(jié)

抗貧血藥&造血細胞生長因子再障貧血是指循環(huán)血液中紅細胞數(shù)量或血紅蛋白含量低于正常。臨床常見的貧血：缺鐵性貧血：鐵劑巨幼紅細胞性貧血：葉酸和B12再生障礙性貧血：骨髓造血功能降低所致，難于治療巨幼貧缺鐵貧一、抗貧血藥乳酸亞鐵卟啉鐵鐵劑硫酸亞鐵、枸櫞酸鐵銨，右旋糖酐鐵[作用]

構(gòu)成血紅蛋白、肌紅蛋白、某些酶的主要成分之一。成人需1mg/天鐵缺乏的原因：吸收障礙、損失過量、需要增加臨床應(yīng)用治療失血過多或需鐵增加所致的缺鐵性貧血慢性失血、營養(yǎng)不良、妊娠不良反應(yīng)

葉酸類葉酸（Folicacid）維生素B復(fù)合體之一，是MitchellHK從菠菜葉中提取純化的，而命名為葉酸（1941）。[藥理作用]

體內(nèi)轉(zhuǎn)化為四氫葉酸后,與多種一碳單位結(jié)合成四氫葉酸類輔酶，傳遞一碳單位。1.嘌呤核苷酸合成；2.從dUMP合成dTMP；3.氨基酸互變。葉酸缺乏巨幼貧[臨床應(yīng)用]維生素B12（VitB12）[體內(nèi)過程]

需1g/天?？诜c“內(nèi)因子”結(jié)合在回腸吸收。注射吸收迅速[藥理作用]1.參與同型半胱氨酸甲基化，同時促進H4循環(huán)利用2.促使甲基丙二酰CoA變?yōu)殓牾oA進入TAC。缺乏VitB12甲基丙二酰CoA積聚異常脂肪酸合成神經(jīng)髓鞘脂質(zhì)合成異常

[臨床應(yīng)用]1、惡性貧血注射給藥2、輔助治療巨幼貧和某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病維生素B12二、造血生長因子紅細胞生成素（erythropoietin,EPO）

增加紅細胞和血紅蛋白粒細胞集落刺激因子（G—CSF）

增加中性粒細胞數(shù)并增強其功能臨床藥物：非格司亭粒細胞/巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)

增加粒細胞、單核細胞、巨噬細胞等臨床藥物：沙格司亭促紅細胞生成素(erythropoietin,EPO)由腎臟近曲小管管周間質(zhì)細胞產(chǎn)生，由166個氨基酸組成的糖蛋白激素，分子量約34kDa?！咀饔谩縀PO與紅系干細胞的表面EPO受體結(jié)合，刺激紅系干細胞生成，促成紅胞成熟，使網(wǎng)織細胞從骨髓中釋出，增加紅細胞和血紅蛋白。促紅細胞生成素【臨床應(yīng)用】目前應(yīng)用重組人紅細胞生成素（rhEPO）

主要用于腎性貧血、腎衰血液透析的貧血、惡性腫瘤、化療及艾滋病藥物治療等引起的貧血