唑來膦酸抗腫瘤作用

唑來膦酸的抗腫瘤特性1M002231102抗腫瘤適應(yīng)癥在全球尚未被批準，

以下醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)僅供參考播散腫瘤細胞（DTCs）在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中的重要地位唑來膦酸（ZOL）具有抗腫瘤特性，

并能顯著↓DTC陽性率唑來膦酸（ZOL）抗腫瘤特性的臨床研究證據(jù)播散腫瘤細胞（DTCs）在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中的重要地位唑來膦酸（ZOL）具有抗腫瘤特性，

并能顯著↓DTC陽性率唑來膦酸（ZOL）抗腫瘤特性的臨床研究證據(jù)外滲微轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移病理性骨折腫瘤骨轉(zhuǎn)移形成的分子機制ClézardinP.,CurrPharmDes,2010

骨轉(zhuǎn)移——“惡性循環(huán)”礦化的骨基質(zhì)骨中的腫瘤細胞成骨細胞新生骨破骨細胞溶骨因子NF-kappa-B受體活化因子配體（RANKL）甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（PTH-rp）白細胞介素類1,6,8腫瘤壞死因子（TNFs）巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）成骨因子內(nèi)皮素1成纖維細胞生長因子骨形成蛋白胰島素樣生長因子骨源性腫瘤生長因子轉(zhuǎn)化生長因子-β胰島素樣生長因子成纖維細胞生長因子血小板源性生長因子骨形成蛋白來源于RoodmanGD.NEnglJMed.2004;350:1655-1664.骨微觀環(huán)境：

腫瘤細胞生存和生長的一個有利的微環(huán)境骨髓為播散腫瘤細胞（DTCs）的生存、生長，并繼續(xù)向其他部位轉(zhuǎn)移提供了環(huán)境。骨髓是全身DTC負荷的一個指示。ShiozawaY,etal.Leukemia2008;22:941-50.骨內(nèi)膜微環(huán)境血管微環(huán)境造血干細胞（HSCs）歸巢靜止遷移干細胞“避難所”原發(fā)腫瘤-骨髓相互作用原發(fā)腫瘤循環(huán)腫瘤細胞

細胞因子骨髓播散腫瘤細胞（DTCs）骨髓來源細胞骨髓來源細胞因子遠處轉(zhuǎn)移DTCs狀態(tài)是DFS，DDFS和OS的預(yù)后指標Janni,Racketal.Cancer.2005;103(5):884-891;Janni,Rack,PanteletalSABCS2006.Abstr#18.來源于3個中心的726名乳腺癌患者初步診斷后的第32個月，15.4%的患者檢測到DTCs中位隨訪時間為55個月平均值（月）9無病生存期長期無病生存期總體生存期每個P<.001播散腫瘤細胞（DTCs）在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中的重要地位唑來膦酸（ZOL）具有抗腫瘤特性，

并能顯著↓DTC陽性率唑來膦酸（ZOL）抗腫瘤特性的臨床研究證據(jù)含氮的雙膦酸鹽類(N-BPs)作用的分子機制甲羥戊酸牻牛兒基二磷酸法尼基二磷酸(FPP)牻牛兒基牻牛兒基二磷酸(GGPP)FPP合成酶RasSRhoSKavanaghetal.,PNAS,2006;Rondeauetal.,ChemMedChem,2006;Kavanaghetal.,JBC,2006GGPP合成酶NBPs抑制了FPP合成酶,因此阻斷了對于細胞功能和生存所必需的小信號蛋白的異戊烯化X雙膦酸鹽類臨床前期的抗腫瘤特性細胞粘附細胞增殖細胞凋亡血管形成抑制癌細胞粘附到細胞外基質(zhì)蛋白

(vanderPluijmG,etal.JClinInvest,1996;BoissierS,etal,CancerRes,1997;etc)抑制癌細胞增生和誘導(dǎo)細胞調(diào)亡(ShipmanCM,etal.BrJHaematol,1997;etc)抑制癌細胞遷移和侵襲(BoissierS,etal.CancerRes,2000;etc)抑制血管生成(FournierP,etal.CancerRes,2002;WoodJ,etal.JPharmacolExpTher,2002;etc)刺激人類gdT細胞的擴增(KunzmannV,etal.Blood,2000;etc)12唑來膦酸可以抑制多個關(guān)鍵步驟的轉(zhuǎn)移過程13改編自MundyGR.NatRevCancer.2002;2(8):584-593.侵襲血管形成原發(fā)性腫瘤

轉(zhuǎn)移粘附和外滲停滯于遠端的毛細血管微轉(zhuǎn)移抑制血管生成減少對骨的粘附

協(xié)同抗癌藥物

誘導(dǎo)腫瘤細胞調(diào)亡刺激免疫監(jiān)視減少基質(zhì)侵襲直接的抗腫瘤效應(yīng)間接的抗腫瘤效應(yīng)PrimarytumorBoneLiverBrainZOLZOL1.MundyGR.NatRevCancer.2002;2(8):584-593;2.FidlerIJ.NatRevCancer.2003;3(6):453-458.唑來膦酸在腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移過程中的作用14早期乳腺癌唑來膦酸輔助治療時DTC降低縮寫:BL,基線;Chx,化療;DTC,播散腫瘤細胞;ZOL,唑來膦酸.

1.RackB,etal.AnticancerRes2010;30(5):1807-1813;2.AftR,etal.LancetOncol.2010;11(5):421-428.;3.SolomayerEF,etal.PresentedatSABCS2008;Abstract2048;4.LinAY,etal.JClinOncol.2008;26(suppl):20s.Abstract559.Racketal1(N=172)每4周使用ZOL(n=31)vs不使用ZOL6個月(n=141)6個月051015202530P=.099Aftetal2(N=120)每3周使用ZOLvs

不使用ZOL1年(w/Chx)3個月010203040506070P=.054Linetal4(N=45)

每4周使用ZOLvs

使用BL2年1年P(guān)=.0018DTCs水平下降的患者,%01020304050607080P=.012年Solomayeretal3(N=96)

每4周使用ZOL(n=44)vs不使用ZOL2年

(+AdjRx;n=52)12個月P=.009010203040506070

15PatientsWithPersistingDTCs,%PatientsWithPersistingDTCs,%PatientsWithPersistingDTCs,%4cyclesET4cyclesETZOL(4mgIV)q3wk2cyclesETClinicalStageII/IIIbreastcancer(N=120)2cyclesETZOLq3wkx1yrSURGERYSequentialchemotherapy+/-endocrine+/-trastuzumabAbbreviations:ET,epirubicin/taxotere.

AssessmentofDTCsinbonemarrow新輔助/輔助DTC評估研究設(shè)計RANDOMIZE16基線狀態(tài)骨髓DTC+患者：

治療3個月后DTC狀態(tài)PatientsWithDTC+

BoneMarrow,%NoZOL28/5825/53

ZOL26/6017/56P=.054Abbreviations:DTC,disseminatedtumorcell;ZOL,zoledronicacid.AftR,etal.LancetOncol.2010;11(5):421-428.17基線狀態(tài)骨髓DTC–患者：

治療3個月后DTC狀態(tài)PatientsWhoRemainedDTC–,%NoZOL30/3015/25

ZOL34/3427/31P=.03018Abbreviations:DTC,disseminatedtumorcell;ZOL,zoledronicacid.AftR,etal.LancetOncol.2010;11(5):421-428.病理學(xué)完全緩解率(pCR)PatientsWithpCR,%19Abbreviations:DTC,disseminatedtumorcell;ZOL,zoledronicacid.AftR,etal.LancetOncol.2010;11(5):421-428.目錄：播散腫瘤細胞（DTCs）在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中的重要地位唑來膦酸（ZOL）具有抗腫瘤特性，

并能顯著↓DTC陽性率唑來膦酸（ZOL）抗腫瘤特性的臨床研究證據(jù)無骨轉(zhuǎn)移間歇期(在18個月時的分析)晚期實體瘤：ZOL延長了無骨轉(zhuǎn)移生存期

*研究者主導(dǎo)型臨床實驗(IIT)BMFS=無骨轉(zhuǎn)移生存期.1-乳腺,肺部,頸部,前列腺,結(jié)直腸,腎臟,黑素瘤,或者膀胱癌.

MystakidouKetal.MedOncol.2005;22:195-201.累計的比例時間（月）1.00.2001020304050P<0.0005中位BMFS,

月ZOL(n=20) 12無治療(n=20) 6

主要終點：無骨轉(zhuǎn)移生存期（BMFS）N=40膀胱癌：ZOL提高了骨轉(zhuǎn)移患者的生存期**研究者主導(dǎo)型臨床實驗(IIT)SRE=骨骼相關(guān)事件;OS=總體生存率.

ZaghloulMSetal.IntJClinOncol.2010;e-Pub:DOI10.1007/s10147-010-0074-5ProportionofPatients,%唑來膦酸安慰劑P=0.0041年總體生存率時間（周）100163240720020406080主要終點：骨骼相關(guān)事件（SRE）次要終點：第一次出現(xiàn)骨骼相關(guān)事件的中位時間，疼痛評分，OSN=4048824566423非小細胞肺癌：

ZOL提高了晚期肺癌的總生存期和疾病進展時間**研究者主導(dǎo)型臨床實驗(IIT)NSCLC=非小細胞肺癌;TTP=疾病進展時間;OS=總體生存率;BLR=骨病灶反應(yīng);BPI=骨痛量表.

ZarogoulidisKetal.IntJCancer.2009;125:1705–1709總體生存率疾病進展時間50%P<0.001265days150天50%578days384天P<0.0011.00.20累計生存率05001000150020002500生存期（天）A組(n=87)B組(n=57)1.00.20累計生存率0200400600800疾病進展時間（天）A組(n=87)B組(n=57)主要終點：TTP，OS次要終點：BLR，BPI得分，骨指標

N=144ABCSG-12：

絕經(jīng)前HR+乳腺癌婦女中進行內(nèi)分泌治療+ZOL縮寫:ABCSG-12,奧地利乳腺和結(jié)直腸癌研究組試驗12;ANA,阿那曲唑;BC,乳腺癌;ER,雌二醇受體;PgR,孕酮受體;q6mo,每6個月;R,隨機;TAM,他莫昔芬;ZOL,唑來膦酸DatafromGnantM,etal.NEJM.2009;360(7):679-691.TAM20mg/天ANA1mg/天

治療持續(xù)時間：3年(平均隨訪時間：48個月)

研究終點：主要終點：第5年無病生存(DFS)次要終點：無復(fù)發(fā)生存，總體生存(OS)，骨密度(BMD)，安全性全部4組接受了戈舍瑞林3.6mg/28天TAM+ZOL每6個月4mgANA+ZOL每6個月4mg隨機長期監(jiān)測5年再發(fā)和5年生存期(DFS,OS)3年

BMD5年

BMDN=1,803絕經(jīng)前的患者乳腺癌I/II期(分層分析,n=404)分層研究:ER+

和/或者PgR+

年齡分期

分級淋巴結(jié)狀態(tài)24ABCSG-12(48個月隨訪)：

ZOL提高DFS36%縮寫:ABCSG-12,奧地利乳腺和結(jié)直腸癌研究組試驗12;DFS,無病生存率;HR,風險比;ZOL,唑來膦酸LinegraphreprintedfromGnantM,etal.NEJM.2009;360(7):679-691.BarchartreprintedfromColemanRE.EurJCancer.2009;45(11):1909-1915.1009080706050403020100012243648607284隨機后的時間（月）無病生存率,%ZOLvs無ZOL(n=904)無ZOL(n=899)ZOLDFS事件,n01020304050607080901029690411010202不伴先前再發(fā)的死亡繼發(fā)性惡性腫瘤對側(cè)乳腺癌遠處復(fù)發(fā)局部復(fù)發(fā)ZOL 無-ZOL HR=0.64P=.01平均隨訪時間=48個月無-ZOL(83個事件)vsZOL(54個事件)絕對差=2925DFS事件ZOL是否還有延續(xù)效應(yīng)?TAM20mg/天ANA1mg/天

治療持續(xù)時間：3年全部4組接受了戈舍瑞林3.6mg/28天TAM+ZOL每6個月4mgANA+ZOL每6個月4mg隨機DFS和OS的隨訪治療終止治療后的結(jié)局(2年)

ABCSG-12的益處縮寫:ABCSG-12,奧地利乳腺癌和結(jié)直腸癌研究組試驗12;ANA,阿那曲唑;DFS,無病生存率;OS,總體生存率;q6mo,每6個月;R,隨機;TAM,他莫昔芬;ZOL,唑來膦酸.56716229ABCSG-12(62個月)：

治療結(jié)束后，ZOL的抗腫瘤延續(xù)效應(yīng)仍提高DFS達32%隨機化后的時間（月）無病生存率,%ZOLvs無ZOL(n=903)無ZOL(n=900)ZOLDFS事件,nZOL 無ZOL HR=0.68P=.008縮寫:ABCSG-12,奧地利乳腺癌和結(jié)直腸癌研究組試驗12;DFS,無病生存率;HR,風險比;Tx,治療;ZOL,唑來膦酸ReprintedfromGnantM,etal.ASCO2010,abstract533.

10090807060504030201001224364860728496108012010080604020044611015

無-ZOL(110個事件)vsZOL(76個事件)絕對差=34DFS事件27不伴先前再發(fā)的死亡繼發(fā)性惡性腫瘤對側(cè)乳腺癌遠處復(fù)發(fā)局部復(fù)發(fā)ABCSG-12(62個月)：

無論何種內(nèi)分泌治療，ZOL均可以提高DFS縮寫:ABCSG-12,奧地利乳腺癌和結(jié)直腸癌研究組試驗12;ANA,阿那曲唑;DFS,無病生存率;HR,風險比;TAM,他莫昔芬;ZOL,唑來膦酸.ReprintedfromGnantM,etal.ASCO2010,abstract533.100908070605040302010012243648607284961080隨機化后的時間（月）100908070605040302010012243648607284961080隨機化后的時間（月）ANATAMZOL 無ZOL HR=0.68P=.06ZOL 無ZOL HR=0.67P=.07無病生存率,%無病生存率,%研究終點主要終點：12個月時的骨礦物質(zhì)密度(BMD)次要終點：36個月和60個月時的BMD，疾病復(fù)發(fā)，骨指標，骨折Z-FAST/ZO-FAST/E-ZO-FAST：

ZOMETA?-Femara?輔助協(xié)同試驗縮寫:ER,雌二醇受體;PgR,,孕酮受體;R,隨機;SD,標準差;Z-FAST,擇泰-弗隆輔助的協(xié)同試驗..Identifier:NCT00050011.來曲唑+每6個月4mg唑來膦酸來曲唑N=2,194乳腺癌I–IIIa期絕經(jīng)后或腫瘤治療導(dǎo)致的閉經(jīng)ER+

和/或者PgR+

T得分≥–2SD延遲的唑來膦酸下面如果有1項出現(xiàn)：BMDT得分<–2SD臨床骨折36個月時無癥狀骨折治療持續(xù)時間：5年隨機ZO-FAST(60個月)相比延遲ZOL治療

初始ZOL治療降低DFS發(fā)生風險達34%a

對于同一名患者可能報告有多個部位.遠處轉(zhuǎn)移包括有:骨,腦,肝,肺,皮膚,淋巴結(jié)以及其他部位.縮寫:DFS,無病生存率;HR,風險比;ZO-FAST,擇泰-弗隆輔助的協(xié)同試驗;ZOL,唑來膦酸.ReprintedfromdeBoerR,etal.SABCS2010,posterP5-11-01.疾病復(fù)發(fā)a絕對差=19DFS1009080706050403020100無病生存率%0612182430研究時間（月）364248546066HR=0.66;對數(shù)秩

P值=.0375前期使用ZOL4mg(42個事件)延遲使用ZOL4mg(62個事件)532533518511500491488475475463376368前期使用ZOL延遲使用ZOL風險數(shù)量5334AZURE：乳腺癌輔助試驗研究終點：主要終點：無病生存(DFS)其他：無浸潤性疾病生存(IDFS)，骨轉(zhuǎn)移/遠處轉(zhuǎn)移的時間，SREs，總體生存率標準治療:化療±內(nèi)分泌治療;.縮寫:BC,乳腺癌;ER,雌二醇受體;IDFS,invasive無病生存率;IV,靜脈內(nèi);mets,轉(zhuǎn)移;R,隨機;SREs,骨骼相關(guān)事件;ZOL,唑來膦酸.ColemanRE,etal.BrJCancer.2010;102(7):1099-1105.標準治療標準治療+ZOL靜脈內(nèi)4mg6劑(每3-4周)8劑(每3個月)5劑(每6個月)N=3,360乳腺癌分期II/III分層：N+/N–T期ER狀態(tài)

輔助的系統(tǒng)性治療

絕經(jīng)前-/絕經(jīng)后隨訪無進一步ZOL治療：

另外的5年再發(fā)和生存期治療持續(xù)時間：5年R79.271.2020406080CTCT+ZOL乳房切除率,%AZURE的探索性分析：

新輔助治療加用ZOL調(diào)整的平均RITS,mmP=.006獲得pCR的患者,%CTCTCT+ZOLCT+ZOL相對下降44%~2倍051015202505101520253027.415.5多變量分析,

N=205.

縮寫:CT,化療;pCR,病理完全反應(yīng);RITS,殘余浸潤性腫瘤直徑;ZOL,唑來膦酸.DatafromColeman,RE,etal.BrJCancer.2010;102(7):1099-1105.6.911.7

8%殘余浸潤性腫瘤直徑乳房切除率病理反應(yīng)AZURE總體患者人數(shù)：DFS和OS風險數(shù)量:

1,6811,5911,4651,3541,24358083

1,6781,5831,4451,3441,25256171DFSZOL:CONT:123456720406080

時間(年)ZOL:N=1,681CTRL:N=1,678調(diào)整的HR=0.9895%CI=0.85,1.13;P=.7910000123456720406080100時間(年)風險數(shù)量:ZOL:CTRL:1,6811,6331,5601,4681,3806561001,6781,6321,5511,4731,3646238600調(diào)整的HR=0.8595%CI=0.72,1.01;P=.07死亡數(shù)為243和276OSZOL:N=1,681CTRL:N=1,678

縮寫:CI,置信區(qū)間;CTRL,對照;DFS,無病生存率;HR,風險比;OS,總體生存率;ZOL,唑來膦酸.

ColemanRE,etal.SABCS2010,abstractS4-5.

無事件患者,%生存的患者,%AZURE絕經(jīng)后a

亞組研究：

提高OS的同時減少了DFS事件的發(fā)生n=551n=550DFS事件DFS事件,na

絕經(jīng)或者

>60years.縮寫:CI,置信區(qū)間;CTRL,對照;DFS,無病生存率;HR,風險比;OS,總體生存率;ZOL,唑來膦酸.

ReprintedfromColemanRE,etal.SABCS2010,abstractS4-5.

總體生存率

29%

1234520406080時間,年ZOL(n=550)550532509475448202551536502466424191CTRL(n=551)調(diào)整的HR=0.7195%CI=0.54,0.94;P=.017死亡數(shù)為86vs120ZOLCTRL00100生存患者,%風險數(shù)量147(26.1%)116(21.1%)總事件無再發(fā)死亡其它遠處骨+/-其它遠處局部AZURE通過絕經(jīng)狀態(tài)對DFS的治療效應(yīng)典型優(yōu)勢比絕經(jīng)組的描述Pre+<5yearspost+unknownstatus>5yearspostmenopausal

21(異質(zhì)性)=5.34;P=.02優(yōu)勢下降(±SD)

1.82.0

0.8N=1,041247個事件N=2,318505個事件高水平雌二醇環(huán)境低水平雌二醇環(huán)境HR=0.76(95%CI=0.60,0.98)HR=1.13(95%CI=0.95,1.35)縮寫:CI,置信區(qū)間;DFS,無病生存率;HR,風險比;SD,標準差.AdaptedfromColemanRE,etal.SABCS2010,abstractS4-5.AZURE&ABCSG-12：DFS比較絕經(jīng)組的描述ABCSG-12

由內(nèi)分泌療法引起的絕經(jīng)DFS風險比優(yōu)勢下降(±SD)N=1,803183個事件

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

1.4

1.6

1.8

2.0*在雌二醇受體狀態(tài),淋巴結(jié)狀態(tài)和T期不平衡方面所做的調(diào)整.縮寫:ABCSG-12,奧地利乳腺癌和結(jié)直腸癌研究組試驗12;DFS,無病生存率;ER,雌二醇受體;SD標準差.改編自ColemanRE,etal.SABCS2010,abstractS4-5.

>絕經(jīng)超過5年a

N=1,041247個事件乳腺癌臨床研究

ZOL改善預(yù)后的臨床證據(jù)AZURE：提高29%OSABCSG-12：提高32%DFSZO-FAST：提高34%

DFS多個試驗證明ZOL對于雌激素去勢的乳腺癌婦女具有抗腫瘤特性多瘤種臨床研究證明

ZOL在腫瘤治療的各階段均具有抗腫瘤特性

化療輔助治療新輔助療法AZURE新輔助療法(n=205)9

↓RITS下降了44%(P=.006)

↑病理的CR率Aft持續(xù)DTC+的BC患者

(N=120)10的比例(P=.054)Back2011：第６個月仍DTC+的BC患者(N=172)11比例

(P=.099)AZURE6

(絕經(jīng)前或絕經(jīng)后;

n=2,258)5

組間DFS較為相似

ZOL治療時OS的趨勢(P=.07)Z-FAST/ZO-FAST(N=1,667)7

43%↑DFS(P=.0183)ABCSG-128(N=1,803)

↑DFS36%(P=.01)AZURE6

(絕經(jīng)超過5年或者>60歲;n=1,041)

↑DFS24%(P=NR)

↑OS29%(P=.017)

轉(zhuǎn)移膀胱癌

(N=40)1

↑OS(P=.004)RCC(n=46)2

↑骨性病灶出現(xiàn)的時間

(P=.014)肺癌

(N=144)3

↑OS(P<.001)多發(fā)性骨髓瘤(N=1,960)4

↑OS(P=.012)

↑DFS(P=.018)多發(fā)性骨髓瘤(N=94)5