動脈粥樣硬化臨床用藥

動脈粥樣硬化的臨床用藥動脈粥樣硬化AS是一種與脂質(zhì)代謝障礙有關(guān)的，以大中動脈內(nèi)膜脂質(zhì)沉著、粥樣斑塊形成、纖維組織增生、管壁硬化為特征的全身性疾病。年齡：多見于老年人，40-49歲AS的檢出率為50%上,并隨年齡而增加。動脈粥樣硬化的危害動脈粥樣硬化性心血管疾病被稱為發(fā)達國家的“頭號殺手”，在發(fā)展中國家發(fā)病率也越來越高。世界衛(wèi)生組織（WHO）預(yù)測，到2020年心血管疾病將成為全世界第一死因。動脈粥樣硬化（atherosclerosis,AS）是心腦血管疾病的主要病理基礎(chǔ)。動脈粥樣硬化病變主要累及大中型動脈，引起不同程度血管管腔堵塞，使受阻動脈遠(yuǎn)端缺血而導(dǎo)致局部組織壞死。在動脈分流病變中損害最嚴(yán)重的是冠狀動脈，如果冠狀動脈狹窄達到50%以上，臨床上可出現(xiàn)因心肌缺血或壞死而引起的心絞痛，急性心肌梗死和心律失常等嚴(yán)重疾病。AS的危險因子高脂血癥高血壓吸煙糖尿病AS的發(fā)病機制脂質(zhì)浸潤學(xué)說受體缺失學(xué)說可用于AS治療的藥物主要有擴血管藥、調(diào)節(jié)血脂藥、抗血小板藥等。以下主要對調(diào)節(jié)血脂藥加以介紹。膽固醇酯（CE）甘油三酯（TG）膽固醇（CH）磷脂（PL）載脂蛋白（apo)

血脂脂類游離膽固醇（FC）膽固醇酯（CE）甘油三酯（TG）游離脂肪酸（FFA)磷脂（PL）載脂蛋白（apo）脂蛋白apoA:AⅠ、AⅡ、AⅢapoB:B100、B48apoC:CⅠ、CⅡ、CⅢapoDapoE血漿脂蛋白的化學(xué)組成及結(jié)構(gòu)特點總膽固醇（TC）超速離心及電泳分離將血漿脂蛋白分為：1、乳糜微粒（CM)2、極低密度脂蛋白（VLDL)3、中間密度脂蛋白（IDL)4、低密度脂蛋白（LDL)5、高密度脂蛋白（HDL)密度低高其中，中間密度脂蛋白（IDL)，它是VLDL在血漿中的代謝產(chǎn)物，其組成及密度介于VLDL及LDL之間。血漿脂蛋白分類CM：TG最多，蛋白質(zhì)少，含apoB48,apoCⅡ,apoAVLDL:TG較多，含apoB100,apoCⅠ、Ⅱ、Ⅲ及ELDL:CE最多，只含apoB100HDL:蛋白質(zhì)最多，含apoAⅠ及Ⅱ外源途徑內(nèi)源途徑VLDL(TG)LDLCE食物脂肪小腸膽汁酸＋ChCM(TG)CM殘體(Ch)肝LPLFFA脂肪組織和肌肉LPLFFA脂肪組織和肌肉IDLHDLChLCAT血漿肝外組織外源性和內(nèi)源性脂質(zhì)的轉(zhuǎn)運和代謝模式圖LPL：脂蛋白酯酶LCAT：卵磷酯膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶CM：其代謝的主要功能是將外源性TG轉(zhuǎn)運至脂肪、心和肌肉等肝外組織而利用，同時將食物中外源性

膽固醇（Ch）轉(zhuǎn)運至肝臟。VLDL：是體內(nèi)轉(zhuǎn)運內(nèi)源性TG的主要方式(肝內(nèi)TG轉(zhuǎn)運至肝外)。LDL：其代謝的功能是將肝臟合成的內(nèi)源性Ch運到肝外組織，保證組織細(xì)胞對Ch的需求。HDL：主要功能是將肝外細(xì)胞釋放的Ch轉(zhuǎn)運到肝臟。HDL可以防止Ch在血中聚積，防止動脈粥樣硬化；而LDL有致動脈粥樣硬化作用。因此動脈粥樣硬化的發(fā)病取決于LDL/HDL的比值，這比值也稱冠心病指數(shù)。血漿脂蛋白的代謝血脂代謝外源性：食物中的膽固醇+甘油三脂——CM內(nèi)源性：肝臟分泌VLDL——IDL——LDL病理：LDL——Ox-LDL，LDL沉積于動脈內(nèi)膜下——粥樣硬化斑塊HDL——將膽固醇從肝外運至肝臟，形成膽汁酸排出體外，抗AS。

促進動脈硬化因素TC、LDL、TG、VLDL↑HDL↓LDL/HDLLP(a)

調(diào)血脂藥的作用：↓LDL、VLDL、TC、TG↑HDL高脂蛋白血癥的分型分型臨床名稱血清LPTCTG致動粥作用Ⅰ家族性高乳糜微粒血癥CM↑＋＋＋＋－Ⅱa家族性高膽固醇血癥LDL↑＋＋—＋＋＋Ⅱb復(fù)合性高脂蛋白血癥VLDL，LDL↑＋＋＋＋＋＋＋Ⅲ家族性高脂血癥IDL↑＋＋＋＋＋＋Ⅳ家族性高甘油三酯血癥VLDL↑—＋＋＋Ⅴ混合性高甘油三酯血癥CM，VLDL↑＋＋＋±治療原則飲食控制：限制熱量攝取低膽固醇、低動物脂肪，相對高的植物油調(diào)節(jié)血脂藥調(diào)血脂藥1、主要降低TC和LDL的藥物：

①HMG-CoA還原酶抑制劑：辛伐他汀

②膽酸結(jié)合樹脂：考來烯胺2、主要降低TG及VLDL的藥物：

①貝特類：吉非貝齊②煙酸：煙酸、阿西莫司3、抗氧化藥：普羅布考4、多烯脂肪酸類5、保護動脈內(nèi)皮藥

（他汀類，statin）

藥物：洛伐他?。╨ovastatin）

辛伐他?。╯imvastatin）

普伐他?。╬ravastatin）

氟伐他汀（fluvastatin）

機制：競爭性抑制HMGCoA還原酶活性一、HMG-CoA還原酶抑制藥乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMG-CoA甲羥戊酸鯊烯HMG-CoA還原酶膽固醇【他汀類】他汀類【藥理作用】1、調(diào)血脂作用:降低LDL、TC作用強

機制：①抑制HMG-CoA還原酶，減少Ch合成②負(fù)反饋增加LDL受體，降低血漿LDL肝臟乙酰輔酶AHMG-CoA還原酶LDL受體Ch血液LDL↓最終增加受體途徑的代謝而降低LDL他汀類2、非調(diào)血脂作用：抗動脈粥樣硬化作用改善血管內(nèi)皮功能抑制血管平滑肌增殖遷移減少泡沫細(xì)胞形成，縮小動脈粥樣硬化斑塊降低C反應(yīng)蛋白，減輕動脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)抑制單核巨噬細(xì)胞功能抑制血小板聚集和提高纖溶活性?！九R床應(yīng)用】

主要用于TC和LDL升高的Ⅱa、Ⅱb型高脂蛋白血癥。【不良反應(yīng)】1、胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)2、轉(zhuǎn)氨酶升高

3、偶有橫紋肌溶解癥，西立伐他汀和辛伐他汀的發(fā)病率高。拜斯亭事件2001年8月8日，德國拜爾公司宣布停止銷售拜斯亭（西立伐他汀鈉），原因是美國有31例，其他國家有21例因服用該藥導(dǎo)致橫紋肌溶解癥而死亡。橫紋肌溶解癥是指肌細(xì)胞受損傷分解，將內(nèi)容物釋放入血漿，而導(dǎo)致腎臟損害（腎衰）的一種疾病，臨床表現(xiàn)為肌肉痙攣性疼痛、壓痛、關(guān)節(jié)疼痛和疲勞肌無力等。病人尿色異常（黑色、紅色），全身不適、發(fā)熱、惡心、嘔吐等。膽汁酸結(jié)合樹脂——考來烯胺、考來替泊【藥理作用】降低TC和LDL?！九R床應(yīng)用】適用于TC和LDL升高的Ⅱa型高脂蛋白血癥。【不良反應(yīng)】胃腸道反應(yīng)。降低食物內(nèi)脂肪吸收。膽汁酸結(jié)合樹脂作用機制肝臟乙酰輔酶AHMG-CoA還原酶LDL受體Ch

7α羥化酶

膽汁酸腸腔

脂類結(jié)合劑＋膽汁酸血液LDL↓排泄增加膽汁酸結(jié)合樹脂作用機制1、本類藥物與腸道內(nèi)的膽汁酸結(jié)合后，可減少食物中脂類的吸收；并終止了膽汁酸的“肝腸循環(huán)”；2、肝內(nèi)7-α羥化酶活性增加，促進Ch轉(zhuǎn)化為膽汁酸，減少肝內(nèi)Ch；3、肝內(nèi)Ch減少，LDL受體數(shù)目和活性增加，使血漿TC和LDL減少；貝特類【藥理作用】增強LPL活性，加速VLDL和其中的TG的代謝。抑制脂肪酸合成，減少TG和VLDL合成。改變VLDL的成分。LDL受體活性增強。降低血小板的反應(yīng)性和聚集作用。貝特類吉非貝齊為III型高脂蛋白血癥和有發(fā)生胰腺炎可能的中度到重度高TG血癥的首選藥。LDL可升高。苯扎貝特降低TG，升高HDL的同時，對LDL和總膽固醇影響較小。煙酸【藥理作用】1、調(diào)血脂:降低TG和VLDL,升高HDL,降低LP（a）2、改善血流：抑制血小板聚集，擴血管?！咀饔脵C制】①抑制cAMP的形成，降低脂肪酶活性，脂肪組織中的TG不易分解出FFA，肝合成TG原料不足（即內(nèi)源性TG減少），抑制VLDL生成。②抑制TXA2生成，增加PGI2【臨床應(yīng)用】廣譜調(diào)血脂藥，能有效降低LDL、VLDL以及LP（a）?！静涣挤磻?yīng)】胃腸道反應(yīng)、皮膚癥狀等煙酸對脂代謝的模式圖脂肪組織肝臟肝外組織

脂肪酶

HDLTGFFATGLPLFFAVLDLIDLLDL

被煙酸抑制過程被煙酸促進過程抗氧化劑——普羅布考【藥理作用】

1、抗氧化作用

形成普羅布考氧自由基，抑制ox-LDL生成，阻抑泡沫細(xì)胞、VSMCs增殖及遷移，減緩動脈粥樣硬化進程。

2、調(diào)血脂作用

降低LDL和HDL，機制尚不清楚。普羅布考【臨床應(yīng)用及評價】主要降低膽固醇，對TG無明顯影響。主要用于II型特別是IIa型高脂蛋白血癥的治療。降低HDL，故LDL和HDL的比值已經(jīng)很高的患者不應(yīng)使用(不作為一線藥使用)。唯一能降低膽固醇和使黃瘤消退的降血脂藥。某些患者會出現(xiàn)QT間期延長，心肌損害的慎用。多烯脂肪酸類n-3型n-6型種類二十碳五烯酸（EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)亞油酸、γ-亞麻油酸、月見草油來源海洋生物藻類、魚及貝類植物油玉米油、葵花籽油調(diào)血脂作用較強，降低TG及VLDL、升高HDL同前，但較弱其它作用抗血栓、擴血管，改善微循環(huán)、抑制VSMCs增殖及細(xì)胞因子表達抗血小板聚集應(yīng)用高TG型高脂血癥、心梗做成復(fù)方制劑抗動粥不良反應(yīng)出血時間延長，降低免疫調(diào)血脂藥主要作用途徑（示意圖）：肝細(xì)胞乙酰CoAHMG-CoA

HMG-CoA還原