制藥GMP概論知識分享

GMP檢查(jiǎnchá)常見問題剖析廠房與設施(shèshī)、設備、物料與產品第一頁，共56頁。2/6/202322015年本市GMP認證(rènzhèng)缺陷分布圖第二頁，共56頁。廠房與設施常見(chánɡjiàn)缺陷分析涉及(shèjí)2010版GMP第四章，該章共有33條。3第三頁，共56頁。4案例(ànlì)廠房個別布局不盡合理，A級灌裝區(qū)域缺少輔助房間，未嚴格明確進出同一滅菌柜的工器具、物料等經過滅菌后傳入該區(qū)的防止交叉污染的措施。第三十八條廠房的選址、設計、布局、建造、改造和維護必須符合藥品生產要求，應當能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護。第四頁，共56頁。5案例(ànlì)廠區(qū)衛(wèi)生狀況差，到處有生產殘留物積聚。有清潔不充分導致的異物。蟲害嚴重。（高風險產品）第四十三條廠房、設施的設計和安裝應當能夠有效防止昆蟲或其它動物進入。應當采取必要的措施，避免所使用的滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等對設備、物料、產品造成污染。第五頁，共56頁。6案例(ànlì)1-4號線安瓿理瓶間面積偏小，對不同規(guī)格、批號的安瓿未能有效的隔離。第四十七條生產區(qū)和貯存區(qū)應當有足夠的空間，確保有序地存放設備、物料、中間產品、待包裝產品和成品，避免不同產品或物料的混淆、交叉污染，避免生產或質量控制操作發(fā)生遺漏或差錯。第六頁，共56頁。7案例(ànlì)企業(yè)規(guī)定，菌液離心凍干工序為微生物污染的高風險區(qū)，參照C級管理的D級區(qū)，但是企業(yè)規(guī)定的該區(qū)域微生物檢測頻次和限度與其他D級區(qū)相同。例1空調凈化系統(tǒng)驗證過程中僅對潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)、相鄰不同潔凈級別房間之間的壓差（≥10Pa）做出了規(guī)定并進行了確認，未對相同級別不同功能區(qū)域的壓差梯度做出規(guī)定并進行確認。例2第四十八條應當根據藥品品種、生產操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調凈化系統(tǒng)，使生產區(qū)有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產環(huán)境符合要求。潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應當不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應當保持適當的壓差梯度。GMP第七頁，共56頁。8案例(ànlì)D級區(qū)細胞培養(yǎng)收獲（一）間的天棚與墻壁的個別連接處有縫隙。器具滅菌間中，用電線路在墻壁的線路出口處未密封。第四十九條潔凈區(qū)的內表面（墻壁、地面、天棚）應當平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，避免積塵，便于有效清潔，必要時應當進行消毒。第八頁，共56頁。9案例(ànlì)稱量間內，采用頂吸的捕塵裝置，不能做到對捕塵管道的有效清潔，不能避免稱量過程中帶來污染和交叉污染。第五十三條產塵操作間（如干燥物料或產品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應當保持相對負壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于清潔。第九頁，共56頁。10潔凈廠房的布局一般應符合哪些要求產品生產工藝和空氣潔凈度等級必要的工序和工作室，生產操作區(qū)不得作為人流、物流通道避免混淆、減少污染及防止交叉污染防止設備檢修(jiǎnxiū)時的污染多產品共用的可行性內表面便于有效清潔及消毒中間控制操作不得給藥品帶來質量風險討論(tǎolùn)與分析第十頁，共56頁。11案例(ànlì)儲存成品、原輔料等的倉庫溫度控制要求為2～30攝氏度，與《中華人民共和國藥典》（2010年版）對常溫的控制要求（10～30攝氏度）不一致。例1固體倉庫、液體倉庫無有效避光設施。低溫冷庫僅設一個溫度探頭，且溫度探頭位置設置不合理。例2第五十八條倉儲區(qū)的設計和建造應當確保良好的倉儲條件，并有通風和照明設施。倉儲區(qū)應當能夠滿足物料或產品的貯存條件（如溫濕度、避光）和安全貯存的要求，并進行檢查和監(jiān)控。GMP第十一頁，共56頁。12倉儲區(qū)一般應符合哪些要求(yāoqiú)滿足產品及物料的存放求需空間具有通風、照明、溫濕度控制設施特殊要求(yāoqiú)的物料及危險品有符合條件的專庫取樣室的空氣潔凈度級別與生產要求(yāoqiú)一致收貨區(qū)及領料區(qū)貯存物料不得直接接觸地面防蟲、防鼠、防鳥類進入設施防火、防水淹、防盜設施討論(tǎolùn)與分析第十二頁，共56頁。13案例(ànlì)化驗室沒有專用的收發(fā)樣品區(qū)，在西區(qū)質量控制實驗室的天平室例第六十四條實驗室的設計應當確保其適用于預定的用途，并能夠避免混淆和交叉污染，應當有足夠的區(qū)域用于樣品處置、留樣和穩(wěn)定性考察樣品的存放以及記錄的保存GMP第十三頁，共56頁。14案例(ànlì)企業(yè)用于檢驗的紅外分光光度計、紫外分光光度計；自動滴定儀等儀器共處一室。例1稱量間中還同時存放了一臺供日常檢驗用的紅外檢測儀，紅外檢測儀中干燥用硅膠已變成粉紅色。例2第六十五條必要時，應當設置專門的儀器室，使靈敏度高的儀器免受靜電、震動、潮濕或其他外界因素的干擾。GMP第十四頁，共56頁。15實驗室一般應符合哪些要求布局合理，具有干燥、防潮、防震、防靜電及調溫等有效措施微生物檢測室應有準備間、緩沖室、超凈工作臺等留樣觀察室宜保持與產品貯存(zhùcún)條件相適應的溫濕度實驗動物房應按國家有關規(guī)定的要求進行設計、建造各類實驗室不得與藥品生產相互干擾生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室應彼此分開

討論(tǎolùn)與分析第十五頁，共56頁。設備(shèbèi)常見缺陷分析涉及(shèjí)2010版GMP第五章，該章共有31條。16第十六頁，共56頁。17案例(ànlì)在稱量室、粉碎室等產塵量大的區(qū)域內，所配備的除塵設施，不能有效降低交叉污染的風險。例1設備安裝位置靠近排風口，對氣流流型造成了影響，同時增加了污染的風險。例2第七十一條設備的設計、選型、安裝、改造和維護必須符合預定用途，應當盡可能降低產生污染、交叉污染、混淆和差錯的風險，便于操作、清潔、維護，以及必要時進行的消毒或滅菌。GMP第十七頁，共56頁。181、應有(yīnɡyǒu)熟悉產品工藝人員和設備使用人員起草一份綜合各方意見的用戶需求文件。依據用戶需求文件進行設備調研、選型，提出技術要求，其中對關鍵技術指標做詳細、明確的描述，并用于設備設計、制造、安裝、調試、驗收的合同技術文件。2、在相關設備設計、選型和安裝要求的基礎上，根據基本原則重新進行組織，系統(tǒng)闡述設備管理的目的。3、設備的選型和設計應當滿足生產規(guī)模及生產工藝的要求；用于制劑生產的配料、混合、滅菌的主要生產設備和用于精制、干燥、包裝的設備，其容量應當與生產的批量向適應。討論(tǎolùn)與分析第十八頁，共56頁。19案例(ànlì)原料藥灌裝車間空調凈化系統(tǒng)《設備運行記錄表》（編號：***）內容簡單，僅有設備名稱、開機時間、停機時間、運行是否正常的記錄，無具體運行情況記錄。例1《HVAC系統(tǒng)操作、維護保養(yǎng)標準操作規(guī)程》（文件編號：***）未明確規(guī)定空氣凈化系統(tǒng)正常運行時應設定的送風管道內的風速值和警戒限、糾偏限值。例2第七十二條應當建立設備使用、清潔、維護和維修的操作規(guī)程，并保存相應的操作記錄。GMP第十九頁，共56頁。201、設備的維護維修應當分級管理，并對其采用各自相適應的維修策略，級別評估應考慮質量影響因素、生產影響因素、設備利用因素、安全環(huán)境因素；設備可靠性因素、設備故障發(fā)生頻率、維修成本等因素。2、按照所制定的設備操作、清潔、維護和維修的SMP(標準管理規(guī)程)、SOP（標準操作規(guī)程）嚴格執(zhí)行，同時也要建立相應的SOR（標準操作記錄(jìlù)），使清潔、維護、維修的實際執(zhí)行情況得以充分的反映，使相關記錄(jìlù)正真起到確認和可追溯的作用。討論(tǎolùn)與分析第二十頁，共56頁。21案例(ànlì)未建立空調凈化系統(tǒng)的預防性維護計劃和操作規(guī)程。例1企業(yè)所制定的設備預防維修操作規(guī)程不完善，缺少維護周期。例2第八十條應當制定設備的預防性維護計劃和操作規(guī)程，設備的維護和維修應當有相應的記錄。GMP第二十一頁，共56頁。221、預防性維護是指為了延長設備的使用壽命和避免減少設備故障而進行的計劃內維護。預防性維護的目的在于將設備的故障率和實際折舊率降至最低，而將整個設備使用周期(zhōuqī)中設備的可用性和可靠性增至最高。具體的預防性維護工作是根據設備維護手冊和設備預防性維護時間表來實現(xiàn)的。2、維護和維修計劃性和非計劃性討論(tǎolùn)與分析第二十二頁，共56頁。23案例(ànlì)液體車間配液罐新安裝一個攪拌器，對該配液系統(tǒng)進行了性能確認，該攪拌器的工藝參數范圍為500rpm～600rpm，確認報告顯示僅對該攪拌器進行了600rpm的轉速確認，未完全涵蓋500rpm～600rpm的參數范圍。第八十三條生產設備應當在確認的參數范圍內使用。第二十三頁，共56頁。24明確生產設備使用的基本(jīběn)原則，結合設備相關參數的要求，保持生產設備持續(xù)處于明確的狀態(tài)討論(tǎolùn)與分析第二十四頁，共56頁。25案例(ànlì)某企業(yè)一車間LYK-160D-（I）型搖擺式顆粒機清潔不徹底(chèdǐ)，卡槽有殘留物料、料斗內壁表面有少量鐵銹斑點及淺黃色物料。（第84條）第八十四條應當按照詳細規(guī)定的操作規(guī)程清潔生產設備(shèbèi)。生產設備(shèbèi)清潔的操作規(guī)程應當規(guī)定具體而完整的清潔方法、清潔用設備(shèbèi)或工具、清潔劑的名稱和配制方法、去除前一批次標識的方法、保護已清潔設備(shèbèi)在使用前免受污染的方法、已清潔設備(shèbèi)最長的保存時限、使用前檢查設備(shèbèi)清潔狀況的方法，使操作者能以可重現(xiàn)的、有效的方式對各類設備(shèbèi)進行清潔。第二十五頁，共56頁。26案例(ànlì)溶劑周轉桶管理文件內容不完整，缺少具體清潔方法、儲存方法和周轉期限等內容，無清潔和周轉過程記錄。第八十四條應當按照詳細規(guī)定的操作規(guī)程清潔生產設備。生產設備清潔的操作規(guī)程應當規(guī)定具體而完整的清潔方法、清潔用設備或工具、清潔劑的名稱和配制方法、去除前一批次標識的方法、保護已清潔設備在使用前免受污染的方法、已清潔設備最長的保存時限、使用前檢查設備清潔狀況的方法，使操作者能以可重現(xiàn)的、有效的方式對各類設備進行清潔。第二十六頁，共56頁。27細化設備清潔操作規(guī)程的要求，如需拆裝設備，還應當規(guī)定設備拆裝的順序和方法；如需對設備消毒(xiāodú)或滅菌，還應當規(guī)定消毒(xiāodú)或滅菌的具體方法、消毒(xiāodú)劑的名稱和配制方法。必要時，還應當規(guī)定設備生產結束至清潔前允許的最長間隔時限。討論(tǎolùn)與分析第二十七頁，共56頁。28案例(ànlì)已清潔過濾器未在干燥條件下存放。例1制劑C級配制區(qū)(T120)不銹鋼架上放置2根已清潔的灌裝用塑膠管未干燥。例2第八十五條已清潔的生產設備應當在清潔、干燥的條件下存放。GMP第二十八頁，共56頁。29明確設備清洗(qīngxǐ)后存放的環(huán)境條件，目的在于防止設備清洗(qīngxǐ)后被再次污染。

討論(tǎolùn)與分析第二十九頁，共56頁。30案例(ànlì)用于穩(wěn)定性考察的培養(yǎng)箱使用記錄(jìlù)無存放藥品名稱等內容。發(fā)酵區(qū)發(fā)酵間(S110)的發(fā)酵罐進排氣過濾器的使用效期為30次，但未建立使用和維護保養(yǎng)內容完整(wánzhěng)的使用日志。脈動真空滅菌柜使用日志未記錄滅菌物品數量、車間名稱等，化驗室細菌培養(yǎng)箱使用記錄未記錄培養(yǎng)皿放入的具體時間。第八十六條用于藥品生產或檢驗的設備和儀器，應當有使用日志，記錄內容包括使用、清潔、維護和維修情況以及日期、時間、所生產及檢驗的藥品名稱、規(guī)格和批號等。例1例2例3GMP第三十頁，共56頁。311、用于生產的設備和儀器與用于檢驗的設備和儀器同樣(tóngyàng)重要。2、明確設備使用日志的內容要求，采用日志方式依照時間順序連續(xù)記錄設備使用、清潔、維護和維修等信息，以強化藥品生產或檢驗設備和儀器使用的追溯性。討論(tǎolùn)與分析第三十一頁，共56頁。32案例(ànlì)純化水、注射用水分配系統(tǒng)，純蒸汽管路未標明管內內容物名稱及流向。例1空調凈化機組未標識初效、中效段位置。例2第八十九條主要固定管道應當標明內容物名稱和流向。GMP第三十二頁，共56頁。33理解(lǐjiě)管道標識的目的做好管道標識工作討論(tǎolùn)與分析第三十三頁，共56頁。34關注儀器設備參數(cānshù)工藝參數(cānshù)案例(ànlì)第三十四頁，共56頁。35案例(ànlì)倉儲區(qū)常溫庫中數顯溫濕度計校準的量程沒有覆蓋實際的使用范圍。例1質量控制實驗區(qū)分析天平室內的電子分析天平（編號***）準確度至0.0001g，量程為210g，該天平日常檢查用的標準砝碼重量是200g，遠大于實際使用中的稱量范圍。例2第九十條應當按照操作規(guī)程和校準計劃定期對生產和檢驗用衡器、量具、儀表、記錄和控制設備以及儀器進行校準和檢查，并保存相關記錄。校準的量程范圍應當涵蓋實際生產和檢驗的使用范圍。GMP第三十五頁，共56頁。361、檢定(jiǎndìng)：查明和確認計量器具應符合法定要求的程序，它包括檢查、加標記和出具檢定(jiǎndìng)證書。2、校準：是指“在規(guī)定條件下，為確定測量儀器或測量系統(tǒng)所指示的量值，或實物量具或參考物質所道標的量值，與相應的由標準所復現(xiàn)的量值之間關系的一組操作?！毙式Y果既可給出被測量的示值，又可確定示值的修正值。校準也可確定其他計量特征，如影響量的作用。校準結果可以記錄在校準證書或校準報告中。3、根據計量管理基本的要求，增加校準要求，明確校準的量程范圍應涵蓋實際生產和檢驗的使用范圍。討論(tǎolùn)與分析第三十六頁，共56頁。37案例(ànlì)《紅外分光光度計的使用、校正和維護》規(guī)定的內部校準時間不合理，2011年3月23日由上海市計量院進行校準，2011年5月6日公司內部再次進行校準，且兩次校準大部分為重復項目，間隔時間較短。第九十一條應當確保生產和檢驗使用的關鍵衡器、量具、儀表、記錄和控制設備以及儀器經過校準，所得出的數據準確、可靠。第三十七頁，共56頁。381、檢定：查明和確認計量器具應符合法定要求的程序，它包括檢查、加標記和出具檢定證書。2、校準：是指“在規(guī)定條件下，為確定測量儀器或測量系統(tǒng)所指示的量值，或實物量具或參考物質所道標的量值，與相應的由標準所復現(xiàn)的量值之間關系的一組操作?！毙式Y果(jiēguǒ)既可給出被測量的示值，又可確定示值的修正值。校準也可確定其他計量特征，如影響量的作用。校準結果(jiēguǒ)可以記錄在校準證書或校準報告中。3、根據計量管理基本的要求，增加校準要求，明確校準的量程范圍應涵蓋實際生產和檢驗的使用范圍。討論(tǎolùn)與分析第三十八頁，共56頁。39案例(ànlì)某倉庫電子臺秤(táichèng)（FSC-200）無校準合格證，校驗砝碼為25kg，未覆蓋量程（1-200kg）。（第92條）第九十二條應當使用計量標準器具進行校準，且所用計量標準器具應當符合國家有關規(guī)定。校準記錄應當標明(biāomíng)所用計量標準器具的名稱、編號、校準有效期和計量合格證明編號，確保記錄的可追溯性。第三十九頁，共56頁。40案例(ànlì)生產車間潔凈區(qū)空調凈化系統(tǒng)送風段的亞高效、高效過濾器和回風段的中效過濾器均安裝了壓差監(jiān)測裝置，相應的壓差監(jiān)測值作為過濾器更換的參考依據之一，但這些壓差計均未列入校準范圍。例1QC實驗室僅對用于原輔料和成品檢驗操作的移液槍和移液管按規(guī)定進行了校準，其它試驗用移液槍和移液管未進行校準；相應檢驗記錄中無法顯示是否使用經過校準的移液槍和移液管進行操作。例2第九十四條不得使用未經校準、超過校準有效期、失準的衡器、量具、儀表以及用于記錄和控制的設備、儀器。GMP第四十頁，共56頁。41校準工作(gōngzuò)的目的是確保數據可靠。討論(tǎolùn)與分析第四十一頁，共56頁。42案例(ànlì)未經校驗或已過檢驗效期的衡器、量具、儀表以及用于記錄和控制的設備、儀器仍在現(xiàn)場使用。例1現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)計量器具超檢定范圍使用，如使用天平稱量樣品時，去掉加載藥品后讀數，讀數為負數。例2第九十四條不得使用未經校準、超過校準有效期、失準的衡器、量具、儀表以及用于記錄和控制的設備、儀器。GMP第四十二頁，共56頁。431、按照計量管理基本原則，強調不得使用(shǐyòng)失效失準的設備儀器。2、天平檢驗室不包括負數范圍數值，因此使用(shǐyòng)負數示值計數不符合要求；天平稱量的樣品重量在天平上顯示的示值應在檢驗范圍中。討論(tǎolùn)與分析第四十三頁，共56頁。44案例(ànlì)企業(yè)的操作規(guī)程中，未明確規(guī)定純化水和注射用水的微生物污染大道警戒限度和糾偏(jiūpiān)限度后，如何進行處理的內容。水系統(tǒng)日常監(jiān)測(jiāncè)過程中，發(fā)現(xiàn)微生物超過糾偏限時，企業(yè)未按照相關規(guī)定進行變差分析和采取糾正預防措施。未對水系統(tǒng)運行過程中出現(xiàn)的偏差進行分析處理。第一百零一條應當按照操作規(guī)程對純化水、注射用水管道進行清洗消毒，并有相關記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達到警戒限度、糾偏限度時應當按照操作規(guī)程處理。例1例2例3GMP第四十四頁，共56頁。45工藝用水在藥品生產中有著重要作用，基于“防患于未然”的指導思想，在工藝用水的管理中引入了“警戒限度”、“糾偏限度”的概念，系統(tǒng)地結合了質量回顧和偏差控制的理念。實際操控中要求做到：達到“警戒限度”要有“報警”，達現(xiàn)要有記錄并形成“臺賬”，對臺賬內容要求“偏差分析”，經過分析應當(yīngdāng)采取措施，實施“偏差糾正和偏差控制”。討論(tǎolùn)與分析第四十五頁，共56頁。物料與產品常見缺陷(quēxiàn)分析涉及(shèjí)2010版GMP第六章，該章共有36條。46第四十六頁，共56頁。47案例(ànlì)某成品陰涼庫氟馬西尼注射液（批號131002）7盒零頭裝箱無外在明顯標識；潔凈區(qū)使用的無菌醫(yī)用手套的驗收項目不全，無微生物的檢查。第一百零三條應當建立物料和產品的操作規(guī)程，確保物料和產品的正確接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運，防止污染、交叉污染、混淆和差錯。物料和產品的處理應當按照操作規(guī)程或工藝規(guī)程執(zhí)行，并有記錄。第四十七頁，共56頁。48對成品零頭的管理易忽視對直接(zhíjiē)接觸藥品的非產品所用物料的管理易忽視討論(tǎolùn)與分析第四十八頁，共56頁。49案例(ànlì)多層共擠輸液用膜和聚丙烯料的生產商與供應商不同，《倉庫進廠物料驗收記錄》中僅確認了供應商；多層共擠輸液用膜產品包裝上無物料名稱（有訂單號）。例1內銷與出口的紫杉醇原料物料標簽未有效區(qū)分、難以清晰辨別，未明確標識使用用途。例2第一百零六條原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料和印刷包裝材料的接收應當有操作規(guī)程，所有到貨物料均應當檢查，以確保與訂單一致，并確認供應商已經質量管理部門批準。物料的外包裝