真實(shí)世界臨床研究證據(jù)分級的思考與初步探索-費(fèi)宇彤

tVolNo·方法學(xué)·真實(shí)世界臨床研究證據(jù)分級的1.北京中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心(北京100029)2.北京中醫(yī)藥大學(xué)國際循證中醫(yī)藥研究院(北京100029)3.北京GRADE中心(北京100029)【摘要】真實(shí)世界證據(jù)(RWE)的形成、評價(jià)及等級的劃分，是影響真實(shí)世界研究方法深入發(fā)展和科學(xué)使用的重要因素。本文簡要回顧臨床醫(yī)學(xué)研究設(shè)計(jì)等級與證據(jù)等級，提出真實(shí)世界臨床研究證據(jù)分級的要點(diǎn)，包括強(qiáng)調(diào)內(nèi)部真實(shí)性與外部真實(shí)性的綜合評價(jià)、確定真實(shí)世界證據(jù)的起評點(diǎn)和使用真實(shí)世界證據(jù)質(zhì)量評價(jià)方法三個(gè)方面；基于國際較為認(rèn)可的“證據(jù)推薦評估、開發(fā)與評價(jià)分級標(biāo)準(zhǔn)(GRADE)”，結(jié)合真實(shí)世界證據(jù)的分類及特Thinkingandexplorationforgradingreal-worldevidenceformationevaluationandgradedivisionofrealworldevidenceRWEarebottlenecksrestrictingthein-depthdevelopmentandscientificapplicationofreal-worldstudymethods.Thispaperbrieflyreviewedthedesignresearch,includingemphasizingthecomprehensiveevaluationofinternalauthenticityandexternalauthenticity,determiningthe"startingpoint"ofreal-worldevidence,andusingthereal-worldevidencequalityevaluationmethod.Basedontheinternationallyrecognized"gradingofrecommendationsassessment,development,andevaluation(GRADE)",combinedwiththeclassificationandcharacteristicsofreal-worldevidence,apreliminarygradingschemewasKeywordsReal-world;Levelofevidence;GRADE;Gradingsuggestion近年來，隨著真實(shí)世界數(shù)據(jù)(real-worlddata，RWD)的不斷增多，真實(shí)世界研究(real-worldstudy，RWS)已逐漸成為醫(yī)學(xué)研究的關(guān)注點(diǎn)之一。國內(nèi)外監(jiān)管決策部門和學(xué)術(shù)組織也對真實(shí)世界證據(jù)(real-worldevidence，RWE)的使用提出了多個(gè)指導(dǎo)原則和發(fā)展框架[1-6]。然而，如何對RWE進(jìn)行評價(jià)和對證據(jù)等級評估，成為目前亟待解決的問題[7]。本文根據(jù)目前臨床研究證據(jù)等級發(fā)展現(xiàn)狀，基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號：82074282)通信作者：費(fèi)宇彤，Email：feiyt@#共同第一作者提出真實(shí)世界臨床研究證據(jù)分級的要點(diǎn)，參考“證據(jù)推薦評估、開發(fā)與評價(jià)分級標(biāo)準(zhǔn)(gradingofrecommendationsassessment,development,andevaluation，GRADE)”對RWE分級進(jìn)行思考，形成分級建議方案，為未來研究提供一定參考。究的設(shè)計(jì)等級與證據(jù)等級臨床研究設(shè)計(jì)包括了流行病學(xué)與臨床流行病學(xué)所涵蓋的各種以人為對象的研究類型。臨床研究證據(jù)，是圍繞一個(gè)特定研究問題而形成的研究發(fā)現(xiàn)的總和。這些研究發(fā)現(xiàn)是經(jīng)過臨床研究設(shè)計(jì)、實(shí)施、統(tǒng)計(jì)分析后獲得的。一個(gè)臨床研究的發(fā)現(xiàn)是否能夠成為某一特定研究問題的證據(jù)，取決于該臨床研究和各項(xiàng)參數(shù)是否與特定研究問題密切相關(guān)，是否能對研究問題的解答提供證據(jù)支持。臨床研究證據(jù)分級經(jīng)歷了較為漫長發(fā)展，不同組織機(jī)構(gòu)制定了多種多樣的證據(jù)分級體系[8]。當(dāng)前最為公認(rèn)的是2000年由加拿大McMaster大學(xué)的GRADE工作組提出的GRADE證據(jù)等級體系[9]，其已被包括WHO和Cochrane協(xié)作網(wǎng)在內(nèi)的19個(gè)國家110多個(gè)國際組織、協(xié)會采用。該體系以研究設(shè)計(jì)本身的等級為起評點(diǎn)，同時(shí)綜合考慮實(shí)施質(zhì)量和外推性來定級。而在此之前，已發(fā)表的主要“證據(jù)等級”實(shí)際上更適合被稱作為“設(shè)計(jì)等級”。這主要因?yàn)檫@些等級系統(tǒng)主要考慮各研究設(shè)計(jì)類型對偏倚風(fēng)險(xiǎn)的控制能力，而沒有考慮研究的實(shí)施質(zhì)量及作為證據(jù)應(yīng)用時(shí)的直接性問題。例如，1979年最早由加拿大定期健康體檢工作組(CanadianTaskForceonthePeriodicHealthExamination，CTFPHE)形成的醫(yī)學(xué)證據(jù)分級體系[10]，1998年英國牛津大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心(Oxford-CenterforEvidenceBasedMedicine，OCEBM)提出的分級[11](又被稱為“牛津標(biāo)準(zhǔn)”)，2001年美國紐約州立大學(xué)醫(yī)學(xué)中心提出的“新九級標(biāo)準(zhǔn)”[12]，2014年美國衛(wèi)生保健政策研究所 (AgencyforHealthcareResearchandQuality，AHRQ)更新的分級體系[13]，澳大利亞JoannaBriggs循證衛(wèi)生保健中心制定的一系列等級系統(tǒng)[14]，及國內(nèi)學(xué)者提出的中醫(yī)藥RWS中觀察性研究的分級建目前，上述各證據(jù)等級和研究設(shè)計(jì)等級體系均基于各種經(jīng)典的臨床流行病學(xué)研究設(shè)計(jì)，未將RWS設(shè)計(jì)類型及其證據(jù)納入考量。經(jīng)典臨床流行病學(xué)設(shè)計(jì)與RWS設(shè)計(jì)有一定的異同點(diǎn)，簡單而言，RWS基于RWD，因此需要在經(jīng)典臨床流行病學(xué)設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上經(jīng)過限定和改良，如RWS不使用安慰劑、很少采用盲法、使用數(shù)據(jù)多為現(xiàn)實(shí)診療或日常條件下收集的數(shù)據(jù)等[6]。RWS包括干預(yù)性研究和觀察性研究[6]。值得說明的是RWS與隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomizedcontrolledtrial，RCT)并不沖突，實(shí)用性RCT、技能型RCT和新型真實(shí)世界RCT均屬于RWS。觀察性研究也是RWS的常見研究類型，包括經(jīng)典臨床流行病學(xué)體系內(nèi)的隊(duì)列研究(包括前瞻性、回顧性、雙向性隊(duì)列研究)、病例-對照研究、橫斷面研究、病例系列和病例報(bào)告等。根據(jù)納入RWD的特點(diǎn)，擴(kuò)展形成新型的真實(shí)世界隊(duì)列研究[16]、橫斷面學(xué)、質(zhì)性研究等基于RWD形成的證據(jù)也應(yīng)屬于RWE，并且基于上述原始研究形成的二次研究證據(jù)綜合也屬于RWE。2RWS臨床研究證據(jù)分級要點(diǎn)2.1強(qiáng)調(diào)內(nèi)部真實(shí)性與外部真實(shí)性的綜合評價(jià)內(nèi)部真實(shí)性是指研究結(jié)果與研究對象真實(shí)情況的符合程度，它回答一個(gè)研究本身是否真實(shí)或有效。包含參與者(participant，P)、干預(yù)措施 (intervention，I)、對照措施(comparator，C)、結(jié)局指標(biāo)(outcome，O)在內(nèi)的研究要素的標(biāo)準(zhǔn)化和可控化程度越高，其內(nèi)部真實(shí)性越好。內(nèi)部真實(shí)性可通過依照臨床試驗(yàn)基本原則達(dá)到對偏倚的有力控制來保證。RWS是由經(jīng)典研究設(shè)計(jì)改良和限定形成的[6]，因此經(jīng)典研究設(shè)計(jì)可能潛在的偏倚同樣適用于RWE，于此同時(shí)，RWE還需要格外注意時(shí)間效應(yīng)偏倚、競爭風(fēng)險(xiǎn)、因果倒置、校正中介作用等特殊的偏倚類型[6]。外部真實(shí)性是指研究結(jié)果與推論對象真實(shí)情況的符合程度，又稱為外推性。它回答一個(gè)研究能否推廣應(yīng)用到除本研究的研究對象以外人群的問題，此時(shí)PICO越接近真實(shí)世界越好。RWE在外部真實(shí)性方面往往優(yōu)于理想世界的經(jīng)典研究設(shè)計(jì)?！白C據(jù)分級”的范疇和內(nèi)涵要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于“設(shè)計(jì)分級”，真正的“證據(jù)”不僅要考慮內(nèi)部真實(shí)性，還要考慮外部真實(shí)性等更多證據(jù)生成和證據(jù)應(yīng)用等實(shí)際層面的問題。例如，干預(yù)性措施比較的金標(biāo)準(zhǔn)—RCT的初始分級應(yīng)屬于證據(jù)金字塔[11-12]靠近頂端的位置，但如果該RCT設(shè)計(jì)欠佳、實(shí)施過程漏洞百出，那么其所形成的證據(jù)的真實(shí)性、可靠性、可應(yīng)用性達(dá)不到理想狀態(tài)下的證據(jù)級別，其真實(shí)的證據(jù)等級需要降低。因此“證據(jù)分級”是在全面衡量內(nèi)部真實(shí)性和外部真實(shí)性之后綜合考慮評定的。RWE是基于RWD形成的證據(jù)，RWD來源于日常收集的數(shù)據(jù)，因此，RWE在外部真實(shí)性方面要遠(yuǎn)高于經(jīng)典研究設(shè)計(jì)，而在內(nèi)部真實(shí)性方面則存在更多顧慮，這就更加強(qiáng)調(diào)RWE分級時(shí)內(nèi)部真實(shí)性與外部真實(shí)性綜合評價(jià)的重要性。2.2確定RWE的起評點(diǎn)在GRADE證據(jù)分級系統(tǒng)中，不同的研究類型有其各自的起評點(diǎn)，這個(gè)起評點(diǎn)也是由證據(jù)綜合的內(nèi)部真實(shí)性來決定。例如，基于RCT形成的證據(jù)在GRADE分級系統(tǒng)中證據(jù)級別起評點(diǎn)默認(rèn)為高級別；觀察性研究形成的證據(jù)在GRADE分級系統(tǒng)中究證據(jù)合起評點(diǎn)*(設(shè)計(jì)等級)性↓#究證據(jù)合起評點(diǎn)*(設(shè)計(jì)等級)性↓#直接性↓▲偏倚↓▲起評點(diǎn)*(設(shè)計(jì)等級)偏倚風(fēng)險(xiǎn)↓*性↓#大效應(yīng)量t*劑量效應(yīng)t*存在負(fù)向混雜t*圖1基于GRADE證據(jù)等級評定思想而構(gòu)建的RWE升級降級影響因素起評點(diǎn)默認(rèn)為低級別[19]。證據(jù)綜合，是圍繞同一具體研究問題而獲得的所有相關(guān)研究結(jié)果的定量合成，主要表達(dá)為系統(tǒng)評價(jià)的結(jié)果。當(dāng)某一命題下只有一個(gè)研究，或有多個(gè)無法合并的研究，亦可直接納入單篇研究的結(jié)果作為證據(jù)。確定RWE起評點(diǎn)的原則也應(yīng)如此。在證據(jù)評級選擇起評點(diǎn)的時(shí)候，一方面，可依據(jù)上文所述的現(xiàn)有GRADE證據(jù)評級的起評點(diǎn)確定方法[19]；另一方面，也需要?jiǎng)?chuàng)新，將新型的RWS納入到起評點(diǎn)劃分體系中。詳見圖1。證據(jù)等級評價(jià)方法GRADE證據(jù)等級評價(jià)在起評點(diǎn)的基礎(chǔ)上根據(jù)若干個(gè)升降因素[20-25]進(jìn)行調(diào)整，最后形成綜合的證據(jù)等級評價(jià)結(jié)果。例如，RCT在分級系統(tǒng)中最初證據(jù)級別默認(rèn)為高級別，根據(jù)證據(jù)中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)、不一致性、間接性、不精確性和發(fā)表偏倚的情況而逐漸降級；觀察性研究在分級系統(tǒng)中最初的證據(jù)級別默認(rèn)為低級別，根據(jù)證據(jù)的大效應(yīng)量及劑量-效應(yīng)關(guān)系及負(fù)向混雜因素情況而逐漸升級。最終證據(jù)級別用“高、中、低、極低”來判定[19]。RWE可考慮采用相同的評價(jià)思路，但RWE因其自身存在復(fù)雜性，在評價(jià)時(shí)要考慮更多的影響因素。GRADE證據(jù)等級評價(jià)中第一項(xiàng)內(nèi)容偏倚風(fēng)險(xiǎn)針對的是經(jīng)典臨床流行病學(xué)臨床研究設(shè)計(jì)的內(nèi)部真實(shí)性，因此依照各經(jīng)典研究設(shè)計(jì)各自的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工具進(jìn)行評價(jià)[20]，而對于新型RWS的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)方法僅能參考經(jīng)典研究設(shè)計(jì)，國際上并未形成非常成熟且公認(rèn)的評價(jià)工具。根據(jù)《中醫(yī)藥真實(shí)世界研究技術(shù)規(guī)范：證據(jù)質(zhì)量評價(jià)與報(bào)告》[6]中提及的評價(jià)方法，可將真實(shí)世界臨床研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)分為兩種類型：一是經(jīng)典研究設(shè)計(jì)的評價(jià)；二是針對經(jīng)典研究設(shè)計(jì)類型改良后形成的真實(shí)世界臨床研究設(shè)計(jì)的評價(jià)兩種類型。關(guān)于不一致性、不精確性、間接性及發(fā)表偏倚的評價(jià)方法請參考GRADE工作組指導(dǎo)性文件[20-25]。3以GRADE為基礎(chǔ)的RWS分級建議和應(yīng)用3.1分級建議在GRADE分級方法的基礎(chǔ)上，結(jié)合RWS分類和特點(diǎn)，本文提出RWE的分級建議，詳見表1。與GRADE體系保持一致，RWE證據(jù)等級可分為在RWS的體系內(nèi)，綜合實(shí)用性RCT結(jié)果形成的證據(jù)起評點(diǎn)為高級別；而綜合觀察性研究、單臂試驗(yàn)及其他非隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果而形成的證據(jù)起評點(diǎn)為低級別。當(dāng)多種設(shè)計(jì)證據(jù)混合應(yīng)用時(shí)，應(yīng)以其中低級別證據(jù)為起評點(diǎn)。關(guān)于升級/降級因素，此處建議依據(jù)《中醫(yī)藥真實(shí)世界研究技術(shù)規(guī)范：證據(jù)質(zhì)量評價(jià)與報(bào)告》[6]中的RWS偏倚評價(jià)原則及工具使用建議進(jìn)行評價(jià)。值得說明的是，以GRADE為基礎(chǔ)的RWS分級建議，不僅可用于RWS證據(jù)綜合，還可用于RWS單個(gè)證據(jù)的評價(jià)，但其中關(guān)于綜合證據(jù)評估的“不一致性”、“發(fā)表偏倚”的評價(jià)則不適用于單個(gè)證據(jù)的評價(jià)。此外，如果跳出RWE范疇，將安慰劑對照的解釋性RCT納入證據(jù)來源的話，其證據(jù)起評點(diǎn)應(yīng)為高質(zhì)量證據(jù)。3.2應(yīng)用舉例以2018年Stroke發(fā)表的《阿哌沙班在房顫卒表1以GRADE為基礎(chǔ)的真實(shí)世界證據(jù)分級建議計(jì)等級最初證據(jù)級別(起評點(diǎn))升級/降級因素*對照試驗(yàn)高偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具?1嚴(yán)重?2非常嚴(yán)重不一致性(單個(gè)證據(jù)不評價(jià)此項(xiàng))?1嚴(yán)重?2非常嚴(yán)重?1嚴(yán)重?2非常嚴(yán)重性?1可能?2非?？赡馨l(fā)表偏倚(單個(gè)證據(jù)不評價(jià)此項(xiàng))?1大?2非常大觀察性研究/真實(shí)世界單臂試驗(yàn)/低(多種設(shè)計(jì)證據(jù)混合應(yīng)用時(shí)，大試驗(yàn)起評點(diǎn))素*：具體評判方法及使用方法與現(xiàn)在GRADE體系保持一致。中預(yù)防中的真實(shí)世界應(yīng)用：系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析》[26]為例，說明如何應(yīng)用以GRADE為基礎(chǔ)的RWE分級建議。該研究目的是總結(jié)和比較阿哌沙班與其他口服抗凝藥物預(yù)防房顫卒中的效果。最終納入16個(gè)真實(shí)世界觀察性研究，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工具為AHRQ。首先根據(jù)研究設(shè)計(jì)判定研究的起評點(diǎn)，該研究屬于真實(shí)世界的觀察性研究的證據(jù)綜合，因此起評點(diǎn)為“低等級”。以阿哌沙班與華法林相比，在血栓栓塞事件這一指標(biāo)(9個(gè)研究)的評價(jià)過程如下：①偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)：作者采用AHRQ評價(jià)工具對納入的9個(gè)研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)，其中6個(gè)為低風(fēng)險(xiǎn)，2個(gè)為中風(fēng)險(xiǎn)(所占權(quán)重分別為16.5%、16.6%)，1個(gè)為高風(fēng)險(xiǎn)，經(jīng)判斷高風(fēng)險(xiǎn)研究在Meta分析中所占權(quán)重較小(0.7%)，但中風(fēng)險(xiǎn)的研究所占權(quán)重較大，可能會對結(jié)果產(chǎn)生一定影響，故綜合判定后考慮降1級。亞組分析結(jié)果評價(jià)：常規(guī)劑量亞組(6個(gè)研究)為3個(gè)低風(fēng)險(xiǎn)、1個(gè)中風(fēng)險(xiǎn)和1個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)，故降1級；減少劑量亞組(3個(gè))為②不一致性：從森林圖可見，總體異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=87%且P<0.01，亞組間的獲益方向相反，因此考慮該結(jié)果存在顯著不一致性，總體結(jié)果降2級。亞組分析結(jié)果評價(jià)：常規(guī)劑量亞組，I2=62%且P=0.02，存在不一致性，降1級；減少劑量亞組：I=20且P=0.49，尚不認(rèn)為存在不一致性，不降級。③間接性：納入研究均為真實(shí)世界觀察性研究，納入人群年齡在70.9~83.9歲之間；該研究未明確目標(biāo)人群的特征，推測應(yīng)適用于一般人群，基于此可能存在人群的間接性，故降1級。亞組分析評價(jià)：常規(guī)劑量亞組和減少劑量亞組均存在上述④不精確性：總體與亞組分析的事件數(shù)均滿足最優(yōu)信息樣本量(optimalinformationsize，OIS)。在此基礎(chǔ)上，總體比較合并效應(yīng)值OR=0.92[95%CI(0.72，1.17)]，雖然95%CI跨過無效線，但其左側(cè)為0.72，對結(jié)果僅有較弱影響；而右側(cè)為1.17，對結(jié)果幾乎無影響，故不予降級。亞組評價(jià)，常規(guī)劑量亞組合并效應(yīng)值OR=0.77[95%CI 亞組效應(yīng)值OR=1.27[95%CI (1.12，1.43)]，因其95%CI均未跨過無效線，故不予降級[22,27]。⑤發(fā)表偏倚檢驗(yàn)：該研究制作了倒漏斗圖，并認(rèn)為主要研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)明顯的發(fā)表偏倚，不予降級。但從倒漏斗圖可見，兩亞組均存在不同程度的發(fā)表偏倚，故均降1級。⑥大效應(yīng)量：阿哌沙班與華法林相比，在任何血栓栓塞事件總體上沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢，由于其效應(yīng)值接近1，未能升級。亞組結(jié)果顯示，常規(guī)劑量、減少劑量亞組效應(yīng)值未在2~5或0.5~0.2之間，未體現(xiàn)大效應(yīng)量，故均不升級。⑦劑量-效應(yīng)關(guān)系：在常規(guī)劑量亞組中，阿哌沙班在任何血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)均顯著降低；但減少劑量亞組顯示，阿哌沙班在任何血栓栓塞事件中相對風(fēng)險(xiǎn)顯著增加；結(jié)果似乎表明阿哌沙班劑量增加，血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)降低，常規(guī)劑量療效與華法林相當(dāng)。這種情況下需要考慮的是，當(dāng)阿哌沙班劣于華法林時(shí)，是否優(yōu)于不治療或單純安慰劑治療，如果優(yōu)于不治療則可能存在劑量-效應(yīng)關(guān)系，但如果劣于不治療，則否定該劑量-效應(yīng)關(guān)系。但在現(xiàn)實(shí)情況下無法獲得不治療數(shù)據(jù)，所以保守評價(jià)沒有劑量-效應(yīng)關(guān)系。⑧混雜因素：盡管作者討論中說明要考慮混雜因素的影響，但并未對混雜因素的內(nèi)容及對結(jié)果的影響進(jìn)行分析，尚未發(fā)現(xiàn)負(fù)向混雜因素，因此不予升級。最終總體評價(jià)應(yīng)為“極低”等級，常規(guī)劑量亞組為“極低”；減少劑量亞組為“極低”。4討論本文闡釋了臨床研究的設(shè)計(jì)等級與證據(jù)等級的區(qū)別和聯(lián)系，設(shè)計(jì)等級是基于研究設(shè)計(jì)內(nèi)部真實(shí)性的高低來評價(jià)，而研究的總體證據(jù)等級在此基礎(chǔ)上還要考慮外部真實(shí)性等實(shí)際層面的問題。RWE的起評點(diǎn)由內(nèi)部真實(shí)性來決定，但最終的RWE等級還需要根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行升級和降級的評定。在使用本體系的時(shí)候，有幾種情況需要特殊關(guān)注。首先，當(dāng)將本體系用于評價(jià)由單個(gè)研究構(gòu)成的證據(jù)時(shí)，GRADE體系中的異質(zhì)性評價(jià)維度不適用，發(fā)表偏倚評價(jià)維度也無法準(zhǔn)確判斷。其次，我們建議如果同時(shí)納入多種研究類型(如eRCT、pRCT和隊(duì)列研究)的系統(tǒng)評價(jià)應(yīng)該根據(jù)研究設(shè)計(jì)類型的不同而設(shè)立亞組，或者直接進(jìn)行各自獨(dú)立的Meta分析。GRADE體系是要求針對每一個(gè)結(jié)局指標(biāo)和整個(gè)Meta分析都要獨(dú)立進(jìn)行評價(jià)。因此，GRADE體系應(yīng)用于這種情況時(shí)并沒有障礙。再次，對于一個(gè)Meta分析中含有不同設(shè)計(jì)類型證據(jù)的兩個(gè)或多個(gè)亞組的情況，進(jìn)行整體GRADE評級的時(shí)候，對于各項(xiàng)評價(jià)維度，均應(yīng)整體看待。理論上異質(zhì)性、精確性、發(fā)表偏倚、大效應(yīng)是否存在、劑量-效應(yīng)關(guān)系這5個(gè)方面可根據(jù)整個(gè)Meta分析的數(shù)據(jù)特征表現(xiàn)直接利用現(xiàn)有規(guī)則評價(jià)；偏倚風(fēng)險(xiǎn)、直接性、是否存在負(fù)向混雜這3個(gè)方面則需要評價(jià)具備各種特征的研究證據(jù)在整體中的占比逐一而論。例如整體證據(jù)中，權(quán)重占比10%的證據(jù)屬于低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，而占比90%的證據(jù)屬于高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，則整體偏倚風(fēng)險(xiǎn)為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。通常而言，觀察性研究的各種偏倚風(fēng)險(xiǎn)和混雜因素更高一些。此外，由于RWS樣本量比較大，在不精確性評價(jià)時(shí)往往很容易滿足OIS值。在滿足OIS值的同時(shí)，需要著重考慮其結(jié)果的95%CI區(qū)間是否產(chǎn)生有臨床意義的變化(即越過最小臨床意義界值，minimalclinicalimportantdifference，MCID)以決定精確性是否存在問題。GRADE體系本身就適用于隊(duì)列研究、病例-對照研究等經(jīng)典的觀察性研究形成的證據(jù)，而經(jīng)典的觀察性研究本身就是RWS的設(shè)計(jì)方案中的主要類別之一。因此，GRADE本身具備一定的對RWS適用的基礎(chǔ)，其現(xiàn)有的OIS值的相關(guān)方法學(xué)要求適用于經(jīng)典的觀察性研究。對于新型的RWS，比如基于日常數(shù)據(jù)的隊(duì)列研究等，由于其數(shù)據(jù)的復(fù)雜性大于經(jīng)典隊(duì)列研究，在計(jì)算OIS的時(shí)候有可能需要考慮新的因素，但臨床決策閾值的情況也同樣具有決定性作用。目前，RWS已廣泛應(yīng)用，基于此形成的原始研究證據(jù)及證據(jù)綜合逐漸增多，若無可參照的證據(jù)等級劃分標(biāo)準(zhǔn)，可能會導(dǎo)致RWE的不合理應(yīng)用。雖然RWE的證據(jù)質(zhì)量評價(jià)工具及分級方法尚處于較為初級的研制階段，但以GRADE為基礎(chǔ)的RWS分級建議可能是目前可參考使用的較為妥當(dāng)?shù)姆旨壏椒??？嘉墨I(xiàn)1汪旻暉,趙楊,鄧亞中,等.真實(shí)世界數(shù)據(jù)/真實(shí)世界證據(jù)應(yīng)用的政策法規(guī)及指導(dǎo)原則的比較研究.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2FoodandDrugAdministration.Useofrealworldevidencetosupportregulatorydecisionmarkingformedicaldevices.Available3HeadsofMedicinesAgencies.Observationaldata(realworlddata)-subgroupreport.Availableat:https://www.ema.europa.eu/en/4AssociationoftheBritishPharmaceuticalIndustry.Thevisionforrealworlddata-HarnessingtheopportunitiesintheUK.Availableat:.uk/publications/vision-for-real-world-5國家藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于發(fā)布真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與cnWSCLhtml6中華中醫(yī)藥學(xué)會.中醫(yī)藥真實(shí)世界研究技術(shù)規(guī)范—證據(jù)質(zhì)量評7黃新余,王益威.“最佳證據(jù)"推動人性化醫(yī)療.醫(yī)學(xué)與哲學(xué),8陳薇,方賽男,劉建平,等.國際循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級體系的發(fā)展與9GRADEworkinggroup.WhatisGRADE?Availableat:10Theperiodichealthexamination.CanadiantaskforceontheperiodichealthexaminationCanMedAssocJ193-11PhillipsB.GRADE:levelsofevidenceandgradesofrecommendation.ArchDisChild,2004,89(5):489.12SUNYdownstateEBMTutorial.Guidetoresearchmethods:theevidencepyramid.Availableat:/EBM0.htm.13BerkmanND,LohrKN,AnsariMT,etal.GradingthestrengthofancewhenassessinghealthcareinterventionsanEPC14TheJoannaBriggsInstitute.TheJBIapproach:levelsofevidence.Availableat:/jbi-approach.html#tabbed-15陳薇,陳可冀,劉建平.中醫(yī)藥真實(shí)世界研究證據(jù)的構(gòu)成及分級16Gr?sbeckH,EkroosH,HalonenK,etal.Weaksmokingcessationawarenessinprimaryhealthcarebeforesurgery:areal-world,retrospectivecohortstudy.ScandJPrimHealthCare,2020,38(1):17RicciardoloFLM,LevraS,SprioAE,etal.Asthmainthereal-world:therelevanceofgender.IntArchAllergyImmunol,2020,18HussonO,deRooijBH,KiefferJ,etal.TheEORTCQLQ-C30summaryscoreasprognosticfactorforsurvivalofpatientswithcancerinthe"real-world":resultsfromthepopula