GMP培訓(xùn)講義課件

GMP培訓(xùn)講義2/6/20231GMP的定義GMP(goodmanufacturingpractice)良好作業(yè)規(guī)范,優(yōu)良生產(chǎn)實踐舊版(1999)新版(2007)嚴(yán)重項(*)5692一般項169167藥品GMP認(rèn)證檢查評定標(biāo)準(zhǔn)2/6/20232GMP的歷史沿革GMP產(chǎn)生的歷史背景1956年德國上市的新藥沙利度胺導(dǎo)致的“反應(yīng)?！彼幒κ录ǖ?963年全世界已出生11000多畸形胎兒）20世紀(jì)60年代初美國著名的“通用電氣公司”質(zhì)量經(jīng)理——費(fèi)根鮑姆首次提出了“全面質(zhì)量管理”

2/6/20233實施GMP的意義1、從深遠(yuǎn)的意義上講，實施GMP是為了最大限度地保障人民用藥安全，維護(hù)廣大人民群眾的切身利益2、從質(zhì)量管理角度來說，實施GMP是藥品質(zhì)量保證的承諾，目的是為了使制藥企業(yè)建立有效運(yùn)作的質(zhì)量體系，一切行為按GMP法規(guī)辦事，最大限度地降低人為差錯，防止藥物污染、混淆等質(zhì)量事故的發(fā)生。3、從市場經(jīng)濟(jì)角度來看，實施GMP認(rèn)證制度是與國際慣例接軌的需要，能為藥品生產(chǎn)企業(yè)參與國際市場競爭提供強(qiáng)有力的保證。4、通過實施GMP認(rèn)證，可逐步淘汰一批不符合技術(shù)、經(jīng)濟(jì)要求的藥品生產(chǎn)企業(yè)，進(jìn)而有效地調(diào)整藥品生產(chǎn)企業(yè)總體結(jié)構(gòu)，等等。

2/6/20235GMP三大目標(biāo)要素

1、將人為的差錯控制在最低的限質(zhì)量管理部門與生產(chǎn)管理部門獨(dú)立分設(shè)，相互監(jiān)督；制定各部門職責(zé)；各生產(chǎn)工序嚴(yán)格復(fù)核；標(biāo)明狀態(tài)標(biāo)志；規(guī)范記錄并保管好記錄；人員配備、培訓(xùn)教育和人員管理。2、防止對藥品的污染和降低質(zhì)量操作間清掃和設(shè)備清洗的標(biāo)準(zhǔn)制定與實施；對人員進(jìn)行嚴(yán)格的衛(wèi)生教育；操作人員定期體檢；限制非生產(chǎn)人員進(jìn)入工作間等。3、保證高質(zhì)量產(chǎn)品的質(zhì)量管理體系2/6/20236GMP文件的內(nèi)容：總則機(jī)構(gòu)和人員廠房與設(shè)施設(shè)備物料衛(wèi)生文件生產(chǎn)管理2/6/20237機(jī)構(gòu)與人員要求

機(jī)構(gòu)要完整（機(jī)構(gòu)設(shè)置圖、質(zhì)量網(wǎng)絡(luò)圖），職責(zé)要明確，職能要到位

。

1、

企業(yè)負(fù)責(zé)人（主管藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理）應(yīng)具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理經(jīng)驗，對本規(guī)范的實施和產(chǎn)品質(zhì)量負(fù)責(zé)。2、

部門負(fù)責(zé)人（藥品生產(chǎn)管理部門和質(zhì)量管理部門）應(yīng)具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，有能力對藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理中的實際問題作出正確的判斷和處理。藥品生產(chǎn)管理部門和質(zhì)量管理部門的負(fù)責(zé)人不得互相兼任。2/6/202393、人員（從事藥品生產(chǎn)操作及質(zhì)量檢驗）應(yīng)經(jīng)專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)，具有基礎(chǔ)理論知識和實際操作技能。4、培訓(xùn)對從事藥品生產(chǎn)的各級人員應(yīng)按本規(guī)范要求進(jìn)行培訓(xùn)和考核。培訓(xùn)四有：有計劃、有內(nèi)容、有對象、有考核------記錄（檔案）、匯總表2/6/202310機(jī)構(gòu)與人員新增星號級條款（2:8)共新增星號級條款6項(中藥制劑1項)1、主管生產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)負(fù)責(zé)人應(yīng)具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，并具有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理經(jīng)驗，應(yīng)對本規(guī)范的實施和產(chǎn)品質(zhì)量負(fù)責(zé)。（升星號）--明確藥品生產(chǎn)、質(zhì)量負(fù)責(zé)人的資質(zhì)及其責(zé)任：對GMP實施和產(chǎn)品質(zhì)量負(fù)責(zé)--對國內(nèi)部分中小企業(yè)企業(yè)負(fù)責(zé)人無專業(yè)人員的現(xiàn)狀有針對性--是“企業(yè)是產(chǎn)品質(zhì)量第一責(zé)任人”的具體體現(xiàn)2、生物制品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人應(yīng)具有相應(yīng)的專業(yè)知識（細(xì)菌學(xué)、病毒學(xué)、生物學(xué)、分子生物學(xué)、生物化學(xué)、免疫學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等），并有豐富的實踐經(jīng)驗以確保在其生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行其職責(zé)。（升星號）3、生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理的部門負(fù)責(zé)人應(yīng)具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，并具有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，有能力對藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理中的實際問題做出正確的判斷和處理。（升星號）對能力有了具體要求。要求部門負(fù)責(zé)人有判斷、解決實際生產(chǎn)中出現(xiàn)的異常情況的能力2/6/202311廠房與設(shè)施

1、廠區(qū)環(huán)境整潔的環(huán)境“六無”：無積水、無雜草、無垃圾、無蚊蠅滋生地、無物品的隨意堆放、無大面積露土?！八膮^(qū)兩流”分開：生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)分開；人流、物流分開。2、車間按生產(chǎn)工藝流程布置,三協(xié)調(diào)（人流、物料；工藝流程；潔凈級別）(a)車間應(yīng)有防止昆蟲和其他動物進(jìn)入的設(shè)施。(b)潔凈區(qū)的內(nèi)表面應(yīng)平整光滑、無裂縫、接口嚴(yán)密、無顆粒物脫落，并能耐受清洗和消毒，墻壁和地面的交接處宜成弧形或采取其他措施，以減少灰塵積聚和便于清潔。2/6/202313(c)車間內(nèi)不擁擠，主要設(shè)備、物料擺放有序，減少差錯與交叉污染。(d)潔凈區(qū)工作室的照度為300勒克斯，廠房應(yīng)有應(yīng)急照明設(shè)施。(e)潔凈區(qū)的空氣根據(jù)生產(chǎn)工藝要求劃分潔凈級別。潔凈區(qū)內(nèi)的空氣微生物數(shù)和塵粒數(shù)應(yīng)定期監(jiān)測，記錄存檔。(f)空氣潔凈級別不同的相鄰房間之間的靜壓差應(yīng)大于5帕，潔凈區(qū)與室外大氣的靜壓差應(yīng)大于10帕，并有指示壓差的裝置2/6/202314(g)潔凈區(qū)的溫度應(yīng)控制在18-26℃，相對濕度控制在45-65%。(h)潔凈區(qū)內(nèi)安裝的水池、地漏不對藥品產(chǎn)生污染。地漏要有水封，能消毒、可清洗、無死角；水池內(nèi)無雜物，下水道有液封。(i)使用惰性氣體應(yīng)有厭氧菌的數(shù)據(jù)。(j)不同潔凈區(qū)應(yīng)設(shè)置必要的緩沖、更衣設(shè)施及相應(yīng)的消毒措施。(k)有菌操作區(qū)與無菌操作區(qū)應(yīng)有各自獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)。(l)潔具要專區(qū)專用，有標(biāo)識。2/6/202315廠房與設(shè)施新增星號級條款（29:33)共新增星號級條款3項(中藥制劑1項)1、中藥材的庫房應(yīng)分別設(shè)置原料庫與凈料庫，毒性藥材、貴細(xì)藥材應(yīng)分別設(shè)置專庫或?qū)９瘛?此星號從舊版‘物料“4410項移至新版”廠房與設(shè)施“1209項并有內(nèi)容增加)

2、產(chǎn)塵量大的潔凈室（區(qū)）經(jīng)捕塵處理不能避免交叉污染時，其空氣凈化系統(tǒng)不得利用回風(fēng)。（新增星號）3、根據(jù)藥品生產(chǎn)工藝要求，潔凈室（區(qū)）內(nèi)設(shè)置的稱量室或備料室，空氣潔凈度等級應(yīng)與生產(chǎn)要求一致，應(yīng)有捕塵和防止交叉污染的措施。（升星號）2/6/202317新增一般項廠房必要時應(yīng)有防塵及捕塵設(shè)施。強(qiáng)調(diào)根據(jù)生產(chǎn)的實際情況設(shè)置防塵及捕塵設(shè)施。1503非最終滅菌的無菌制劑應(yīng)在百級區(qū)域下進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測微生物數(shù)。--明確了動態(tài)監(jiān)測的適用范圍--與無菌生產(chǎn)同步，采取沉降菌或浮游菌監(jiān)測，用以評價環(huán)境質(zhì)量--出現(xiàn)細(xì)菌數(shù)超標(biāo)，應(yīng)進(jìn)行超標(biāo)調(diào)查--與歐盟GMP接軌，為新版GMP的實施做準(zhǔn)備如倉儲區(qū)設(shè)物料取樣室，取樣環(huán)境的空氣潔凈級別應(yīng)與生產(chǎn)要求一致。如不在取樣室取樣，取樣時應(yīng)有防止污染和交叉污染的措施。--考慮了不同物料取樣的要求--根據(jù)具體情況制訂文件規(guī)范取樣--無菌原料可在無菌分裝室或無菌檢查室取樣--普通物料可用取樣車取樣--根據(jù)取樣車操作規(guī)程，正確取樣2/6/202318設(shè)備1

、潔凈區(qū)內(nèi)禁用竹器、木器、藤器。2、與藥品直接接觸的設(shè)備表面應(yīng)光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附藥品。與設(shè)備連接的主要固定管道應(yīng)標(biāo)明管內(nèi)物料名稱、流向。3、注射用水須密閉保存，注射用水儲罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的儲存可采用80℃以上保溫（有溫度計）、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下保溫循環(huán)。生物制品生產(chǎn)用注射用水應(yīng)在制備后6小時內(nèi)使用；制備后4小時內(nèi)滅菌72小時內(nèi)使用。2/6/202319設(shè)備新增星號級條款（3:6)共新增星號級條款4項（新版將舊版3402、3404兩項合為一項）1、無菌藥品生產(chǎn)用滅菌柜應(yīng)具有自動監(jiān)測、記錄裝置，其能力應(yīng)與生產(chǎn)批量相適應(yīng)。（升星號，并有增加）

2、無菌藥品生產(chǎn)中過濾器材不得吸附藥液組份和釋放異物，禁止使用含有石棉的過濾器材。（升星號）

3、純化水的制備、儲存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染。（升星號）4、生物制品生產(chǎn)過程中污染病原體的物品和設(shè)備應(yīng)與未用過的滅菌物品和設(shè)備分開,并有明顯狀態(tài)標(biāo)志。（新增星號）

2/6/202321新增一般項不合格的設(shè)備如有可能應(yīng)搬出生產(chǎn)區(qū)，未搬出前應(yīng)有明顯狀態(tài)標(biāo)志。2/6/202322物料1、藥品生產(chǎn)所用物料、儲存、發(fā)放、使用等應(yīng)制定管理制度。2、原料、輔料符合要求，按品種、規(guī)格、批號分別存放。3、原料、輔料按批取樣檢驗，要有抽樣證、合格證等。4、對物料供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量體系的審計。5、

待驗、合格、不合格物料專區(qū)存放，有明顯的標(biāo)志。6、標(biāo)簽和使用說明書按品種、規(guī)格專庫存放，零頭要加強(qiáng)管理，領(lǐng)用、發(fā)放、銷毀的記錄在批生產(chǎn)記錄中反應(yīng)。

2/6/202323新增一般項應(yīng)有能準(zhǔn)確反映物料數(shù)量變化及去向的相關(guān)記錄。物料到貨臺帳應(yīng)記錄;物料分類賬應(yīng)記錄;貨位卡應(yīng)記錄;領(lǐng)料單應(yīng)記錄;批生產(chǎn)記錄應(yīng)記錄;物料檢驗報告單應(yīng)有記錄直接接觸藥品的包裝材料應(yīng)經(jīng)過批準(zhǔn)。直接接觸藥品的包裝材料應(yīng)具有“藥包材注冊證”;藥品內(nèi)包裝方式應(yīng)經(jīng)過審批印有與標(biāo)簽內(nèi)容相同的藥品包裝物，應(yīng)按標(biāo)簽管理。主要指小盒和鋁箔物料應(yīng)從符合規(guī)定的供應(yīng)商購進(jìn)并相對固定，變更供應(yīng)商需要申報的應(yīng)按規(guī)定申報，供應(yīng)商應(yīng)經(jīng)評估確定。對供應(yīng)商評估情況、供應(yīng)商資質(zhì)證明文件、質(zhì)量管理體系情況、購買合同等資料應(yīng)齊全，并歸檔。供應(yīng)商審計、變更程序、文件管理原輔料供應(yīng)商變更應(yīng)按規(guī)定申報。注冊部門出具備案證明或注冊補(bǔ)充批件質(zhì)管部門制訂供應(yīng)商變更程序，變更時履行相應(yīng)手續(xù)

購進(jìn)的物料應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行驗收、抽樣檢驗等程序，并按規(guī)定入庫。倉庫保管人員初驗，核對數(shù)量、品名、批號、供應(yīng)商（來源合理），進(jìn)行外觀檢查;符合規(guī)定后填寫請驗單，交質(zhì)檢部門抽驗;質(zhì)檢部門抽樣檢驗，出具檢驗報告單;合格的物料入庫2/6/202325衛(wèi)生1、有防止污染的衛(wèi)生措施，制定各項衛(wèi)生管理制度。2、

車間、設(shè)備、容器按要求制定清潔規(guī)程，內(nèi)容包括：清潔方法、程序、間隔時間、使用的清潔劑或消毒劑，清潔工具的清潔方法和存放地點。3、潔凈區(qū)要定期消毒，消毒劑品種定期更換，防止產(chǎn)生耐藥菌株。4

、工作服的質(zhì)地光滑，不產(chǎn)生靜電等。不同空氣潔凈度級別工作服應(yīng)分別清洗、整理，制定清洗周期。2/6/202326新增一般項無菌操作區(qū)人員數(shù)量應(yīng)與生產(chǎn)空間相適應(yīng)，其確定依據(jù)應(yīng)符合要求。--根據(jù)無菌操作區(qū)的空間大小，確定無菌操作區(qū)的人員數(shù)量--對進(jìn)入無菌操作區(qū)的檢查、維修、取樣等外來人員數(shù)量要進(jìn)行控制應(yīng)制定消毒劑的配制規(guī)程并有配制記錄應(yīng)有消毒劑種類、配制濃度、有效期、配制方法及使用要求的配制規(guī)程和配制記錄生產(chǎn)生物制品的潔凈區(qū)和需要消毒的區(qū)域，應(yīng)使用一種以上的消毒方式，應(yīng)定期輪換使用，并進(jìn)行檢測，以防止產(chǎn)生耐藥菌株。消毒方式定期輪換，消毒劑品種定期更換應(yīng)建立員工主動報告身體不適應(yīng)生產(chǎn)情況的制度。從制度上作出要求2/6/202329驗證定義：證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動分類：

1.前驗證;2.回顧性驗證;3.同步驗證;4.再驗證.2/6/202330驗證內(nèi)容藥品生產(chǎn)過程空氣凈化系統(tǒng)工藝用水系統(tǒng)生產(chǎn)工藝及其變更設(shè)備清洗主要原輔材料變更無菌藥品生產(chǎn)過程的驗證內(nèi)容還應(yīng)增加

滅菌設(shè)備藥液濾過及灌封（分裝）系統(tǒng)2/6/202331驗證新增星號級條款（3:5)共新增星號級條款2項1、生產(chǎn)一定周期后，應(yīng)進(jìn)行再驗證。（升星號）再驗證包括：變更性再驗證和強(qiáng)制/周期性再驗證變更性再驗證主要有：生產(chǎn)場地的變更的驗證;生產(chǎn)工藝的變更的驗證;輔料變更的驗證;內(nèi)包裝材料的變更的驗證;關(guān)鍵設(shè)備的變更的驗證;主要原輔料供應(yīng)商變更的驗證強(qiáng)制/周期性再驗證主要有：無菌操作的培養(yǎng)基模擬分裝驗證;滅菌設(shè)備（干熱、濕熱）;關(guān)鍵設(shè)備（如無菌生產(chǎn)用的凍干設(shè)備）;空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證;水系統(tǒng)（注射用水、純化水、純蒸汽等）驗證;計量器具的強(qiáng)制檢定2、驗證工作完成后應(yīng)寫出驗證報告，由驗證工作負(fù)責(zé)人審核、批準(zhǔn)。（升星號）2/6/202332文件（生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理制度及記錄）1

、廠房、設(shè)施及設(shè)備的使用、維護(hù)、保養(yǎng)、檢修。2

、物料驗收、生產(chǎn)操作、檢驗、發(fā)放、成品銷售和用戶投訴。3

、不合格品的管理、物料退庫。4

、環(huán)境、廠房、設(shè)備、人員衛(wèi)生。5

、專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)。2/6/202333

生產(chǎn)管理文件：生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。批生產(chǎn)記錄（產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)批號、生產(chǎn)日期、操作者、復(fù)核者的簽名，有關(guān)操作與設(shè)備、相關(guān)生產(chǎn)階段產(chǎn)品數(shù)量、物料平衡的計算、生產(chǎn)過程的控制記錄等）。質(zhì)量管理文件：藥品的申請和審批文件;物料、中間產(chǎn)品和成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)極其檢驗操作規(guī)程;產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察;批檢驗記錄;建立文件的起草、修訂、審查、批準(zhǔn)、撤消、印制及保管的管理制度2/6/202334文件新增星號級條款（0:4)共新增星號級條款4項1、生產(chǎn)工藝規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)包括：品名、劑型、處方和確定的批量，生產(chǎn)工藝的操作要求，物料、中間產(chǎn)品、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)參數(shù)及貯存注意事項，物料平衡的計算方法，成品容器、包裝材料的要求等。（升星號）2、藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)有物料、中間產(chǎn)品和成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗操作規(guī)程。（升星號）3、藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)有產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察計劃、原始數(shù)據(jù)和分析匯總報告。（升星號,細(xì)化）4、每批產(chǎn)品應(yīng)有批檢驗記錄。（升星號,細(xì)化）確保檢驗數(shù)據(jù)的真實性批檢驗記錄包括：中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的檢驗記錄和相應(yīng)的檢驗報告批檢驗記錄可與批生產(chǎn)記錄保存在一起，也可單獨(dú)保存可追溯該批藥品所有相關(guān)的質(zhì)量檢驗情況2/6/202335新增一般項藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)有設(shè)施和設(shè)備的使用、維護(hù)、保養(yǎng)、檢修等制度和記錄。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)有物料采購、驗收、生產(chǎn)操作、檢驗、發(fā)放、成品銷售和用戶投訴等制度和記錄。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)有不合格品管理、物料退庫和報廢、緊急情況處理制度和記錄標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的格式應(yīng)包括：題目、編號、制定人及制定日期、審核人及審核日期、批準(zhǔn)人及批準(zhǔn)日期、頒發(fā)部門、生效日期、分發(fā)部門、標(biāo)題及正文。重點是操作步驟、操作過程的要求，應(yīng)具有可操作性和指導(dǎo)性批生產(chǎn)記錄內(nèi)容應(yīng)包括：產(chǎn)品名稱、規(guī)格、生產(chǎn)批號、生產(chǎn)日期、操作者、復(fù)核者的簽名，有關(guān)操作與設(shè)備，相關(guān)生產(chǎn)階段的產(chǎn)品數(shù)量，物料平衡的計算，生產(chǎn)過程的控制記錄及特殊問題記錄。完整的批生產(chǎn)記錄包括：批生產(chǎn)指令;生產(chǎn)前確認(rèn)內(nèi)容;物料稱重、復(fù)核記錄;清場記錄;清場合格證;質(zhì)量檢驗報告;質(zhì)量監(jiān)控記錄;批生產(chǎn)記錄審核單;設(shè)備打印的原始記錄;產(chǎn)品批包裝記錄可以單設(shè)、也可以納入批生產(chǎn)記錄藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)有藥品的申請和審批文件藥品質(zhì)量檔案內(nèi)容有：--產(chǎn)品簡介：品名、規(guī)格、批準(zhǔn)文號、投產(chǎn)日期、簡要工藝流程、工藝處方--藥品申請和審批文件：藥品的注冊批件（新藥證書），批件應(yīng)附藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，中藥制劑含有制法（簡單的工藝）；藥品的注冊補(bǔ)充批件：轉(zhuǎn)讓（生產(chǎn)廠家變更）、各種變更、備案2/6/202336生產(chǎn)管理1、生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程不得任意更改。2、物料平衡在工藝規(guī)程中體現(xiàn)、批記錄中反映。3、

批生產(chǎn)記錄由操作人、復(fù)核人簽名，如遇更改，在更改處簽名，并使原數(shù)據(jù)仍可辨認(rèn)。批生產(chǎn)記錄保存至有效期后一年。4、

批生產(chǎn)記錄要有批生產(chǎn)報告，要進(jìn)行批生產(chǎn)情況分析（清場、關(guān)鍵工藝點、物料平衡）。5、

車間要有設(shè)備的狀態(tài)標(biāo)志，區(qū)域的狀態(tài)標(biāo)志，容器（庫房、現(xiàn)場）的標(biāo)識（中間品、半成品等），衛(wèi)生狀態(tài)標(biāo)識（已清潔，未清潔，已消毒，未消毒）。2/6/2023376

、工藝用水有標(biāo)準(zhǔn)，有驗證報告，有檢驗記錄。7、

有批包裝記錄，清場記錄（工序、品名、生產(chǎn)批號、清場日期、檢查項目及結(jié)果、清場負(fù)責(zé)人及復(fù)查人簽名）。清場記錄納入批生產(chǎn)記錄。2/6/202338生產(chǎn)管理新增星號級條款（6:13)共新增星號級條款7項1、藥品應(yīng)嚴(yán)格按照注冊批準(zhǔn)的工藝生產(chǎn)。（新增星號）

2、原料藥應(yīng)按注冊批準(zhǔn)的工藝生產(chǎn)。批生產(chǎn)記錄應(yīng)反映生產(chǎn)的全過程。連續(xù)生產(chǎn)的批生產(chǎn)記錄，可為該批產(chǎn)品各工序生產(chǎn)操作和質(zhì)量監(jiān)控的記錄。（升星號）3、無菌藥品的藥液從配制到滅菌或除菌過濾的時間間隔應(yīng)有規(guī)定。（升星號）4、無菌藥品生產(chǎn)用物料、容器、設(shè)備或其他物品需進(jìn)入無菌作業(yè)區(qū)時應(yīng)經(jīng)過消毒或滅菌處理

（新增星號）

5、非無菌藥品液體制劑配制、過濾、灌封、滅菌等過程應(yīng)在規(guī)定時間內(nèi)完成。（升星號）2/6/2023396、藥品生產(chǎn)過程中，不合格的中間產(chǎn)品，應(yīng)明確標(biāo)示并不得流入下道工序；因特殊原因需處理使用時，應(yīng)按規(guī)定的書面程序處理并有記錄。（新增星號）7、應(yīng)建立原料藥生產(chǎn)發(fā)酵用菌種保管、使用、貯存、復(fù)壯、篩選等管理制度，并有記錄。（升星號）2/6/202340新增一般項無菌藥品生產(chǎn)中，應(yīng)采取措施避免物料、容器和設(shè)備最終清洗后的二次污染。--對清洗后的儲存時間應(yīng)有明確規(guī)定--清洗后的儲存條件要符合要求2/6/202341新增一般項原料藥留樣包裝應(yīng)與產(chǎn)品包裝相同或使用模擬包裝，應(yīng)保存在與產(chǎn)品標(biāo)簽說明相符的條件下，并按留樣管理規(guī)定進(jìn)行觀察。既包括產(chǎn)品是原料藥的留樣還包括生產(chǎn)制劑使用的原料藥留樣2/6/202342質(zhì)量管理1、制定和修訂物料、中間品、成品的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和檢驗操作規(guī)程，制定取樣和留樣制度。2、

制定檢驗用設(shè)備、儀器、試劑、試液、標(biāo)準(zhǔn)品（或?qū)φ掌罚?、滴定液、培養(yǎng)基、實驗動物等管理制度。3、決定物料和中間產(chǎn)品的使用。4

、審核成品發(fā)放前批生產(chǎn)記錄，決定成品發(fā)放。5

、審核不合格品的處理程序2/6/2023436

、對物料、中間品、成品進(jìn)行取樣、檢驗、留樣，出具報告。7、會同有關(guān)部門對主要供應(yīng)商的質(zhì)量體系進(jìn)行評估。8

、監(jiān)測潔凈區(qū)的塵粒數(shù)和微生物9

、評價產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性。2/6/202344質(zhì)量管理新增星號級條款（5:7)共新增星號級條款3項（舊版7501星號項降為一般項）1、藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理部門應(yīng)負(fù)責(zé)藥品生產(chǎn)全過程的質(zhì)量管理和檢驗，應(yīng)受企業(yè)負(fù)責(zé)人直接領(lǐng)導(dǎo)，并能獨(dú)立履行其職責(zé)。（升星號,增加獨(dú)立履職）2、生物制品生產(chǎn)用的主要原輔料（包括血液制品的原料血漿）應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并由質(zhì)量管理部門檢驗合格簽證發(fā)放。（新增星號）血液制品2008年7月1日起實行檢疫期

3、最終滅菌的無菌藥品成品的無菌檢查應(yīng)按滅菌柜次取樣檢驗。（新增星號）

2/6/202345新增一般項原料藥留樣包裝應(yīng)與產(chǎn)品包裝相同或使用模擬包裝，應(yīng)保存在與產(chǎn)品標(biāo)簽說明相符的條件下，并按留樣管理規(guī)定進(jìn)行觀察。既包括產(chǎn)品是原料藥的留樣還包括生產(chǎn)制劑使用的原料藥留樣企業(yè)應(yīng)根據(jù)工藝要求、物料的特性以及對供應(yīng)商質(zhì)量體系的審核情況，確定原料藥生產(chǎn)用物料的質(zhì)量控制項目。--新增的關(guān)于原料藥物料的質(zhì)量控制要求，--根據(jù)原料藥生產(chǎn)的要求，對購進(jìn)的物料要指定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，確定必要的檢驗項目質(zhì)量管理部門應(yīng)制定和執(zhí)行偏差處理程序，所有偏差應(yīng)有記錄，重大偏差應(yīng)有調(diào)查報告。--偏差處理程序：任何偏離預(yù)定的生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、規(guī)程等的情況均應(yīng)立即報告并進(jìn)行徹底調(diào)查，應(yīng)有清楚的解釋或說明，并采取充分的措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生--偏差及其處理情況應(yīng)向質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和藥品放行責(zé)任人通報2/6/2023467601質(zhì)量管理部門應(yīng)會同有關(guān)部門對主要物料供應(yīng)商質(zhì)量體系進(jìn)行評估，并履行質(zhì)量否決權(quán)。當(dāng)變更供應(yīng)商時，質(zhì)量管理部門應(yīng)履行審查批準(zhǔn)變更程序。--變更物料供應(yīng)商，首先對變更的供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量評估--評估合格后，質(zhì)管部門履行變更程序--如需要，應(yīng)去藥監(jiān)部門按規(guī)定報補(bǔ)充申請或備案2/6/202347產(chǎn)品銷售與收回1每批產(chǎn)品有銷售記錄。（追查售出情況，必要時能追回）。2

銷售記錄保存至有效期后一年。3

有退貨和收回的書面程序2/6/202348產(chǎn)品銷售與收回新增星號級條款（0:1)共新增星號級條款1項每批藥品均應(yīng)有銷售記錄。根據(jù)銷售記錄應(yīng)能追查每批藥品的售出情況，必要時應(yīng)能及時全部