醫(yī)學(xué)-蒽環(huán)類藥物的心臟毒性課件

蒽環(huán)類藥物的心臟毒性2012-10-9蒽環(huán)類藥物（Anthracycline）是廣泛使用并且療效確切的重要化療藥物之一，能夠顯著地提高乳腺癌患者的生存率，并且降低其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，但蒽環(huán)類藥物的劑量依賴性心臟毒性限制了其臨床應(yīng)用。蒽環(huán)類藥物柔紅霉素（DNR）去甲氧柔紅霉素（IDA）鹽酸阿霉素（ADM)表阿霉素（EPI）阿克拉霉素（ACM）米托蒽醌（MIT）吡喃阿霉素（THP）脂質(zhì)體阿霉素脂質(zhì)體柔紅霉素脂質(zhì)體去甲氧柔紅霉素發(fā)生機(jī)制代謝產(chǎn)物機(jī)制蒽環(huán)類藥物側(cè)鏈C-13接受兩個(gè)電子還原可產(chǎn)生C13醇代謝產(chǎn)物，導(dǎo)致心肌收縮功能的降低。有研究者認(rèn)為，心肌內(nèi)生成的C13醇代謝產(chǎn)物可能是促進(jìn)早期心臟毒性進(jìn)展為終末期心肌病、心力衰竭的主要原因。發(fā)生機(jī)制對(duì)Neuregulin（神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白）/ErbB途徑的影響HER-2的抑制在蒽環(huán)類藥物心臟毒性的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了一定的作用。神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1（Neuregulin-1）是表皮生長因子受體ErbB的激動(dòng)劑，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)NRG通過活化Neuregulin/ErbB途徑可抑制蒽環(huán)類引起的心肌的凋亡和壞死。蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性是由多種機(jī)制共同引起，其他可能的制還有：◆鈣超載及能量代謝障礙；◆抑制核酸、蛋白質(zhì)的形成；◆呼吸鏈蛋白的改變；◆線粒體細(xì)胞色素C釋放增加。但上述所有機(jī)制與心臟毒性發(fā)生、發(fā)展的確切關(guān)系目前尚不明確。使用蒽環(huán)治療5年后心肌變化（尸檢）典型病例左圖：心肌纖維化，壞死；右圖：心肌細(xì)胞空泡化心臟毒性的臨床表現(xiàn)蒽環(huán)類藥物心臟毒性急性慢性遲發(fā)性在給藥后的幾小時(shí)或幾天內(nèi)發(fā)生，常表現(xiàn)為心內(nèi)傳導(dǎo)紊亂和心律失常，極少數(shù)表現(xiàn)心包炎和急性左心衰在化療結(jié)束后的1年內(nèi)發(fā)生，臨床上較常見，表現(xiàn)為伴隨左心室功能障礙的心肌炎，最終可導(dǎo)致心衰在化療結(jié)束1年以后，主要包括隱匿性心室功能障礙、充血性心力衰竭及嚴(yán)重的心律失常。

慢性以及遲發(fā)性心臟毒性與蒽環(huán)類藥物的累積劑量呈正相關(guān)性，但不同的蒽環(huán)類藥物其致心臟毒性的發(fā)生率不同。心臟毒性的發(fā)生及其危險(xiǎn)因素累及劑量多年的研究結(jié)果已表明，蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性與藥物的累積劑量呈正相關(guān)性。但近來有研究顯示低劑量或第1次應(yīng)用蒽環(huán)類藥物就可能引起心臟毒性，并呈進(jìn)行性加重，且不可逆。心臟毒性的發(fā)生及其危險(xiǎn)因素放療放療通過損傷照射區(qū)域血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起心肌缺血，也會(huì)導(dǎo)致心肌損傷，尤其是針對(duì)左側(cè)胸壁的放療，因放療區(qū)域靠近心臟致心臟毒性更加明顯。在放療的同時(shí)，采用以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的輔助化療，心肌損傷明顯增加，即使蒽環(huán)類藥物劑量減低，蒽環(huán)類藥物引起的心功能不全也會(huì)顯著增加。心臟毒性的發(fā)生及其危險(xiǎn)因素赫賽汀的應(yīng)用近年來，對(duì)于HER-2陽性的乳腺癌患者，含赫賽汀方案已為推薦治療方案。但曲妥珠單抗也會(huì)導(dǎo)致明顯的心臟毒性，與蒽環(huán)類藥物聯(lián)用，會(huì)顯著增加蒽環(huán)類藥物的心臟毒性。心臟毒性的發(fā)生及其危險(xiǎn)因素除上述因素外，年齡與性別、既往心臟病史，尤其是有冠狀動(dòng)脈性心臟疾病病史的患者、合用其他有心臟毒性的抗腫瘤藥物、糖尿病患者等因素也會(huì)增加蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性發(fā)生率增加。診斷目前臨床上主要通過臨床癥狀并結(jié)合心電圖、超聲心動(dòng)圖等檢查進(jìn)行診斷。心內(nèi)膜心肌活檢（EMB）是公認(rèn)的評(píng)估蒽環(huán)類心臟毒性最敏感、最特異的方法。但考慮EMB為有創(chuàng)性檢查，臨床應(yīng)用受到限制。心臟毒性的預(yù)防限制蒽環(huán)類藥物累積劑量多柔比星的累積劑量應(yīng)限制在550mg/m2以內(nèi)，放射或合并用藥時(shí)應(yīng)＜350~400mg/m2。表柔比星的累積劑量應(yīng)限制在900mg/m2以內(nèi)，若之前使用過多柔比星，則應(yīng)＜800mg/m2延長給藥時(shí)間可通過每周低劑量以及延長持續(xù)滴注時(shí)間（24~96h）來減少心臟毒性。多柔比星緩慢靜脈輸注（>6h）或更長時(shí)間可減少臨床心力衰竭和亞臨床心肌損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。每周治療方案的心臟毒性小于常規(guī)的3周治療方案（0.8%VS2.9%）開發(fā)脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥物脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥物通過將藥物包裹在脂質(zhì)體內(nèi)，保護(hù)藥物在血漿中不被降解和失活；同時(shí)利用腫瘤組織血管壁內(nèi)皮不連續(xù)及淋巴管破損等結(jié)構(gòu)缺陷，使蒽環(huán)類藥物選擇性的穿透脈管系統(tǒng)而進(jìn)入腫瘤組織，從而降低藥物在正常內(nèi)皮組織的濃度，在提高抗腫瘤指數(shù)和擴(kuò)大抗腫瘤譜的同時(shí)明顯降低對(duì)心臟的毒性。心