免疫抑制劑在狼瘡腎中的治療概況課件

免疫抑制劑在狼瘡性腎炎

中的治療概況

免疫抑制劑治療狼瘡性腎炎的歷史沿革各種免疫抑制劑在狼瘡腎的應(yīng)用免疫抑制劑治療狼瘡性腎炎的歷史沿革20世紀(jì)50年代開始應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素治療LN,但其緩解率低,患者發(fā)生感染的機(jī)會(huì)明顯增加,病死率高。20世紀(jì)60年代在應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)上,加服或小劑量注射細(xì)胞毒藥物使難治性LN治療的緩解率有所提高,但這部分患者的總體病死率仍偏高。20世紀(jì)70年代應(yīng)用甲基潑尼松龍沖擊治療,提高了重癥LN的緩解率,但水鈉潴留、繼發(fā)感染等副作用較明顯。免疫抑制劑治療狼瘡性腎炎的歷史沿革各種免疫抑制劑在狼瘡腎的應(yīng)用1，糖皮質(zhì)激素1855年，英國(guó)醫(yī)生Addison發(fā)現(xiàn)的,到現(xiàn)在已經(jīng)有百余年的歷史了。1949年，美國(guó)的Hench醫(yī)師首次將糖皮質(zhì)激素用于了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療，自此之后，糖皮質(zhì)激素開始廣泛的用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性血管炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等風(fēng)濕病的治療，取得了顯著的療效。糖皮質(zhì)激素機(jī)體各種有核細(xì)胞內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體發(fā)揮效應(yīng)細(xì)胞免疫樹突狀細(xì)胞的分化與成熟多種促進(jìn)炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子、化學(xué)因子的產(chǎn)生抑制誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞的凋亡并使淋巴細(xì)胞重新分布自身抗體的生成1盡量避免長(zhǎng)期或大劑量用藥2長(zhǎng)期用藥,則改為晨服次給藥停藥時(shí)應(yīng)逐漸減量,不宜驟停,以免病情復(fù)發(fā)12環(huán)磷酰胺(CTX)CTX屬于烷化劑中的氮芥類,能與多種細(xì)胞成分中的功能基團(tuán)發(fā)生烴基反應(yīng),干擾DNA的合成。CTX屬于細(xì)胞周期非特異性藥物,即對(duì)增殖周期中各期細(xì)胞均有殺傷作用,主要阻斷G0期細(xì)胞。環(huán)磷酰胺(CTX)

環(huán)磷酰胺(CTX)的作用機(jī)理和特點(diǎn)通過(guò)殺傷T、B淋巴細(xì)胞,阻止其繁殖抑制免疫反應(yīng)細(xì)胞免疫體液免疫機(jī)理特點(diǎn)作用強(qiáng)而持久3硫唑嘌呤(Aza)Aza是一種抗代謝藥物,在體內(nèi)分解為6-硫基嘌呤而發(fā)揮作用,屬于細(xì)胞周期特異性藥物,作用于S期細(xì)胞。硫唑嘌呤(Aza)的作用機(jī)制通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制嘌呤合成酶嘌呤核苷酸的代謝機(jī)理特點(diǎn)對(duì)T淋巴細(xì)胞的抑制作用明顯強(qiáng)于B淋巴細(xì)胞硫唑嘌呤(Aza)干擾DNA和RNA的合成影響細(xì)胞增殖速度減低較小劑量即可抑制細(xì)胞免疫,但免疫抑制作用不如CTX強(qiáng)和持久硫唑嘌呤(Aza)的副作用硫唑嘌呤(Aza)的副作用生殖腺抑制出血性膀胱炎惡心嘔吐等消化道癥狀其他毒副作用骨髓抑制嚴(yán)重感染最常見的副作用發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增高肝功能損害血白細(xì)胞維持在4.5×109L-1以上解決辦法霉酚酸酯的作用機(jī)理MMF水霉酚酸(MPA)次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制T和B淋巴細(xì)胞內(nèi)的鳥嘌呤核苷酸選擇性地耗竭抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)抗體生成霉酚酸酯（MMF）的應(yīng)用MMF彌漫增殖型LN(WHO分型Ⅳ型)以血管病變?yōu)橹鞯腖N病理類型表現(xiàn)一定程度的新月體形成,伴或不伴節(jié)段性毛細(xì)血管內(nèi)增生性病變及毛細(xì)血管袢壞死、核碎裂等療效最確切

前瞻隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí),誘導(dǎo)期應(yīng)用MMF(2～3g/d)聯(lián)合激素治療彌漫增生型狼瘡性腎炎與CTX聯(lián)合激素的療效相仿甚至優(yōu)越,副反應(yīng)相對(duì)較少。但長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)MMF組復(fù)發(fā)率較高。MMF與CTX比較相同點(diǎn)：無(wú)論在誘導(dǎo)治療階段還是維持治療階段,MMF與CTX比較療效相當(dāng)。優(yōu)點(diǎn)：MMF肝功能損害、骨髓抑制、性腺抑制等不良反應(yīng)較少。5子囊霉素衍生物(大環(huán)內(nèi)酰胺類)子囊霉素衍生物是從子囊菌的發(fā)酵培養(yǎng)基中獲得的。由于菌株不同,故可分別分離出環(huán)孢素A(CsA)和他克莫司(FK506)等。研究表明兩者均可減少尿蛋白,但對(duì)于改善整體病情活動(dòng)度以及糾正低補(bǔ)體血癥的效果,目前尚不肯定。5.1環(huán)孢素A(CsA)的作用機(jī)理環(huán)孢素A(CsA)Th1細(xì)胞進(jìn)入CsA受體復(fù)合物神經(jīng)鈣調(diào)磷酸酶抑制T細(xì)胞核中核活化因子(NFAT),抑制使產(chǎn)生細(xì)胞因子的基因不能轉(zhuǎn)錄和翻譯IL-2、γ干擾素(IFN-γ)等細(xì)胞因子不能合成5.2他克莫司(FK506)的作用機(jī)理

他克莫司(FK506)Th1細(xì)胞

FK506結(jié)合蛋白(FKBP)復(fù)合體抑制神經(jīng)鈣調(diào)磷酸酶T細(xì)胞核中核活化因子(NFAT),抑制抑制IL-2、IL-3、IL-4、IFN-γ等細(xì)胞因子和IL-2受體及轉(zhuǎn)鐵蛋白的表達(dá)他克莫司(FK506)的副作用及注意事項(xiàng)不良反應(yīng)類似CsA,但相對(duì)較輕,少數(shù)患者可發(fā)生糖代謝異常引起血糖升高。在一項(xiàng)FK506與CTX治療LN的隨機(jī)對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)FK506減少蛋白尿作用早于CTX,用藥第四周尿蛋白即顯著下降,血白蛋白隨之明顯上升,而兩組的腎功能、血糖、血脂及免疫指標(biāo)無(wú)明顯差異,觀察1年期間未見FK506組出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。但在應(yīng)用過(guò)程中仍應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度,根據(jù)濃度調(diào)整藥物劑量。LEF可顯著降低患者的疾病活動(dòng)度(SLEDAI評(píng)分的改善),尤其是對(duì)以關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的SLE療效確切。LEF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素作為活動(dòng)性增殖型LN的誘導(dǎo)治療效果與CTX相當(dāng),患者的耐受性也較好。最近國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)針對(duì)增殖性狼瘡性腎炎患者的前瞻性多中心對(duì)照(CTX對(duì)LEF))研究顯示,兩組近期療效和副反應(yīng)相仿,提示LEF可以用于活動(dòng)性增殖型狼瘡性腎炎的誘導(dǎo)緩解治療,但其在維持緩解的療效及長(zhǎng)期腎臟保護(hù)作用有待進(jìn)一步研究.應(yīng)用LEF治療彌漫增生性狼瘡性腎炎其誘導(dǎo)緩解期劑量初始為50～100mg/d連續(xù)3d,之后改為20～30mg/d,至少6個(gè)月。系膜增生型(Ⅱ型)狼瘡性腎炎中蛋白尿明顯的患者,可給予中等量糖皮質(zhì)激素如潑尼松龍30～40mg/d。激素減量可根據(jù)臨床和血清學(xué)活動(dòng)情況決定。重度局灶(Ⅲ型)或彌漫增生性(Ⅳ型)狼瘡性腎炎的治療誘導(dǎo)緩解階段持續(xù)4～6個(gè)月,應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用激素和細(xì)胞毒類藥物或免疫抑制劑治療的方案,潑尼松起始劑量為0.8～1mg/(kg·d),4～6周若病情開始緩解需盡快減量,4～6個(gè)月后減量到7.5～10mg/d。維持階段潑尼松維持在5～10mg/d,免疫抑制劑可選用靜脈CTX0.6～1.0g,每3個(gè)月1次,維持1～1.5年,之后可換用硫唑嘌呤(AZA)1～2mg/(kg·d)或嗎替麥考酚酯(MMF)1.0～1.5g/d。膜型狼瘡性腎炎(Ⅴ型)的治療

增生型和膜型狼瘡性腎炎時(shí)(Ⅳ+Ⅴ)中度到強(qiáng)化免疫抑制治療,通常用激素聯(lián)合細(xì)胞毒類藥物治療，近期的一項(xiàng)開放前瞻性研究顯示,20例對(duì)激素、硫唑嘌呤或CTX無(wú)效的Ⅴ型狼瘡性腎炎患者,使用MMF(1.5～3.0g/d)后完全緩解率為55%.

細(xì)胞學(xué)療法去除B細(xì)胞的治療抑制T細(xì)胞活化和T2B細(xì)胞相互作用造血干細(xì)胞移植(HSCT)