中山大學(xué)藥劑學(xué)第五章注射劑和滴眼液課件

第五章注射劑和滴眼液

第一節(jié)注射劑概述

注射劑的生產(chǎn)技術(shù)、生產(chǎn)管理、生產(chǎn)質(zhì)量控制系統(tǒng)（QualityAssurance，QA）和藥品質(zhì)量控制系統(tǒng)（QualityControl，QC）是制劑生產(chǎn)的典型代表，其生產(chǎn)車間是實(shí)施GMP的主要制劑車間。

1一、定義和分類注射劑（injection）系指經(jīng)皮膚或黏膜注入體內(nèi)的藥物無(wú)菌制劑。包括滅菌的溶液、乳濁液和混懸液，以及供臨床前配成溶液或混懸液的無(wú)菌粉末和濃縮液；也包括供靜脈滴注的輸液劑?？煞譃樗念悾?、溶液型含水溶液及非水溶液兩類；2、混懸型僅供肌注，往往能延長(zhǎng)藥效；3、乳濁液型水不溶性液體藥物；4、注射用無(wú)菌粉末即粉針。臨用前用適當(dāng)?shù)娜軇┤芙饣蚴够鞈业闹苿?二、注射劑的特點(diǎn)1、有效性好療效確切可靠，起效迅速，無(wú)首過(guò)效應(yīng)，生物利用度100%。適于不宜口服的藥物和不能口服藥物的病人；具有局部定位及靶相給藥作用；能延長(zhǎng)藥效。2、穩(wěn)定性差劑型的特殊性決定其穩(wěn)定性差，同時(shí)須經(jīng)高溫滅菌，也對(duì)穩(wěn)定性不利。3、安全性及機(jī)體適應(yīng)性差直接進(jìn)入體內(nèi)，避開(kāi)了正常生理屏障的保護(hù)，細(xì)小的問(wèn)題都有可能引發(fā)安全問(wèn)題；還存在使用不便，注射引起疼痛等問(wèn)題。4、生產(chǎn)工藝嚴(yán)格它代表藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制的最高水平，是一個(gè)高技術(shù)高成本的劑型。3四、注射劑的給藥途徑1.靜脈注射（i.v）：分推注和滴注，藥效最快；2.脊椎腔注射：由于神經(jīng)組織比較敏感，可因滲透壓的紊亂引起頭痛和嘔吐，故應(yīng)嚴(yán)格控制，滲透壓與脊椎液相等，用量在10ml以下；3.肌肉注射（i.j）：一次劑量一般在5ml以下；4.皮下注射：注射于真皮與肌肉之間，通常1-2ml/次；5.皮內(nèi)注射：注射于表皮與真皮之間，注射量在0.2ml/次以下，常用于過(guò)敏性試驗(yàn)或疾病診斷，如青霉素皮試。5第二節(jié)注射劑溶劑及附加劑一、注射用水注射用水為蒸餾水或去離子水經(jīng)重蒸餾所得的水，或?yàn)槌Ｋ?jīng)二次蒸餾所得的水，稱重蒸餾水。規(guī)定其PH值應(yīng)為5.0-7.0，氨不超過(guò)0.00002%。其質(zhì)量控制重點(diǎn)為熱原。6㈠熱原熱原為微生物（細(xì)菌）代謝產(chǎn)物，是一種大分子物質(zhì)，進(jìn)入人體后，可引起發(fā)冷、寒顫、發(fā)燒、疼痛、出汗、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，有時(shí)體溫可升至40℃，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、虛脫，甚至有生命危險(xiǎn)。熱原主要成分是脂多糖，存在于細(xì)胞壁和細(xì)胞膜之間，微生物學(xué)將這種物質(zhì)稱為細(xì)菌的內(nèi)毒素。致熱能力最強(qiáng)的是革蘭氏陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原，霉菌、病毒也能產(chǎn)生熱原。72、熱原的污染途徑①?gòu)娜軇?、原料、容器、用具、管道和裝置等帶入；②從制備過(guò)程帶入；③從輸液器具帶入。3、熱原的除去方法

①高溫法：250℃加熱30分鐘，可以破壞熱原；②酸堿法：用重鉻酸鉀硫酸清潔液或稀氫氧化鈉，可將熱原破壞；③吸附法——注射劑生產(chǎn)中最常用的方法，采用活性炭吸附；④反滲透法：通過(guò)三醋酸纖維膜；⑤其他如超過(guò)濾法、離子交換法、凝膠濾過(guò)法等。94、熱原的檢查方法①家兔法：將注射劑注入家兔體內(nèi)，測(cè)定其體溫變化；此法準(zhǔn)確可靠，但實(shí)驗(yàn)條件嚴(yán)格，操作煩瑣；②鱟試劑法：利用鱟試劑與細(xì)菌內(nèi)毒素反應(yīng)產(chǎn)生膠凝現(xiàn)象來(lái)檢查是否含有熱原。

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鱟的長(zhǎng)相既像蝦又像蟹，人稱之為“馬蹄蟹”,是一類與三葉蟲(chóng)(現(xiàn)在只有化石)一樣古老的動(dòng)物。鱟的祖先出現(xiàn)在地質(zhì)歷史時(shí)期古生代的泥盆紀(jì),當(dāng)時(shí)恐龍尚未崛起，原始魚(yú)類剛剛問(wèn)世，隨著時(shí)間的推移，與它同時(shí)代的動(dòng)物或者進(jìn)化、或者滅絕，而惟獨(dú)只有鱟從4億多年前問(wèn)世至今仍保留其原始而古老的相貌，所以鱟有“活化石”之稱。

每當(dāng)春夏季鱟的繁殖季節(jié)，雌雄一旦結(jié)為夫妻，便形影不離，雌鱟常馱著丈夫蹣跚而行。此時(shí)捉到一只鱟，提起來(lái)便是一對(duì)，故鱟享“海底鴛鴦”之美稱。鱟的血液中含有銅離子，它的血液是藍(lán)色的。這種藍(lán)色血液的提取物——“鱟試劑”，可以準(zhǔn)確、快速地檢測(cè)人體內(nèi)部組織是否因細(xì)菌感染而致??；在制藥和食品工業(yè)中，可用它對(duì)毒素污染進(jìn)行監(jiān)測(cè)。此外，鱟的肉、卵均可食用。

112、注射用水制備

自來(lái)水→預(yù)處理→弱酸床→反滲透→脫氣→混床→紫外線殺菌→超濾→微孔濾膜→注射用水注射用水可采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下的方式貯存?？蓽缇⑸鋭┦褂玫淖⑸溆盟?0℃以上保溫下的貯存時(shí)間不宜超過(guò)12小時(shí)。裝置有：離子交換柱、電滲析器、反滲透裝置、多效蒸餾水機(jī)等。133、綜合制備注射用水工藝：

自來(lái)水→砂濾器→活性炭過(guò)濾器→細(xì)過(guò)濾器→電滲析裝置→陽(yáng)離子樹(shù)脂床→脫氣塔→陰離子樹(shù)脂床→混合樹(shù)脂床→多效蒸餾水機(jī)或氣壓式蒸餾水機(jī)→熱貯水器（80℃）→注射用水

14二、注射用油和其它注射用溶劑1、常用的油溶劑為麻油、茶油等；酸值、碘值、皂化值是評(píng)定注射用油的重要指標(biāo)。酸值說(shuō)明油中游離脂肪酸的多少，酸值高，質(zhì)量差，也可以看出酸敗程度。碘值說(shuō)明油中不飽和鍵的多少，碘值高，則不飽和鍵多，油易氧化，不宜注射用。皂化值表示油中游離脂肪酸和結(jié)合成酯的脂肪酸的總量，可以看出油的種類和純度。15三、注射劑的附加劑目的：增加藥物的穩(wěn)定性；增加藥物的溶解度；減輕疼痛，增加機(jī)體適用性；抑制微生物的生長(zhǎng)。1、增加藥物化學(xué)穩(wěn)定性的附加劑藥物發(fā)生化學(xué)變化最常見(jiàn)的是水解和氧化，所以，針對(duì)其水解或氧化的特征加入適當(dāng)?shù)母郊觿?、增加藥物物理穩(wěn)定性的附加劑針對(duì)混懸型或乳濁型注射劑；3、增加主藥溶解度的附加劑成鹽如鹽酸普魯卡因，或者加增溶助溶劑；4、抑制微生物生長(zhǎng)的附加劑靜脈或脊椎用的注射劑不得加抑菌劑，劑量超過(guò)5ml的注射劑應(yīng)慎加；5、增加機(jī)體適用性的附加劑PH調(diào)節(jié)劑、等張調(diào)節(jié)劑、局部止痛劑。

17第三節(jié)注射劑車間的設(shè)計(jì)要求及生產(chǎn)管理一、車間設(shè)計(jì)要求1、滅菌制劑的車間按其生產(chǎn)工序可分為：一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)、無(wú)菌區(qū)。一般生產(chǎn)區(qū)：可安裝空調(diào)和空氣過(guò)濾設(shè)備，以除去空氣中大部分肉眼可見(jiàn)的污染物;

控制區(qū)：安裝凈化空調(diào)，控制溫度18-26℃，相對(duì)濕度45%-65%;潔凈區(qū)：采用系統(tǒng)空調(diào)和高效過(guò)濾設(shè)備或局部層流潔凈設(shè)備，控制溫度20-24℃，相對(duì)濕度45%-65%，菌落合格率≥80%；設(shè)計(jì)時(shí)潔凈區(qū)應(yīng)相對(duì)集中，潔凈級(jí)別高的應(yīng)位于中心，便于空氣系統(tǒng)管道的安排，保證潔凈區(qū)空氣的相對(duì)穩(wěn)定。182、空氣潔凈度：是指潔凈環(huán)境中空氣含塵（微粒）多少的程度?？諝鉂崈艏?jí)別：是以單位體積空氣中含粒徑≥0.5μm的微粒的最大允許粒數(shù)來(lái)確定。潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度級(jí)別：100級(jí)潔凈室和10000級(jí)潔凈室。

19②潔凈室的氣流組織：氣流組織：為達(dá)到特定目的而在室內(nèi)造成的一種空氣流動(dòng)狀態(tài)與分布。室內(nèi)含塵濃度與換氣次數(shù)有密切關(guān)系，目前采用的主要?dú)饬鹘M織有亂流和層流（單向流、平行流）兩種方式。亂流方式：主要利用稀釋作用，使室內(nèi)塵源產(chǎn)生的灰塵均勻擴(kuò)散而被“沖淡”。醫(yī)藥生產(chǎn)上大多數(shù)潔凈室都采用這種方式。層流方式：指流線平行、流向單一、具有一定的和均勻的斷面速度的氣流組織方式。它象“活塞運(yùn)動(dòng)”那樣把室內(nèi)隨時(shí)產(chǎn)生的灰塵壓至下風(fēng)側(cè)，再把灰塵排至室外。它又可以分為：垂直層流和水平層流。21③潔凈室的壓力控制：為了維持潔凈室的潔凈度免受鄰室的污染或者污染鄰室，必須防止當(dāng)門(mén)開(kāi)啟后空氣從低潔凈區(qū)流向高潔凈區(qū)。a.潔凈室必須維持一定的正壓。不同等級(jí)的潔凈室之間的靜壓差，不應(yīng)小于5Pa。潔凈室與室外大氣的靜壓差應(yīng)大于10Pa。b.潔凈室壓差是由送風(fēng)量、排風(fēng)量和漏風(fēng)量決定的。因此排風(fēng)量和回風(fēng)量的多少對(duì)維持室內(nèi)正（負(fù)）壓有極大的影響。c.青霉素類等高致敏性藥品的分裝室相對(duì)同一空氣潔凈度級(jí)別的鄰室應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓。22④潔凈室的設(shè)施：內(nèi)表面：應(yīng)光潔、平整、耐腐蝕、耐水、易清洗、防霉。內(nèi)表面交界處：應(yīng)有≥50mm的弧度，以減少灰塵積聚和便于清潔。門(mén)窗：門(mén)窗于內(nèi)墻面宜平整，不易積塵，清掃方便。照明：能夠提供足夠的照明，安裝時(shí)避免出現(xiàn)不易清潔的部位。送、回風(fēng)道：與墻壁、天棚的連接部分應(yīng)密封。地漏：不得對(duì)藥品產(chǎn)生污染。防塵、捕塵：保證潔凈室的清潔，維持其潔凈度。物流傳遞窗：避免與人流的交叉，保證物料的清潔。風(fēng)淋室：對(duì)人進(jìn)行清潔，避免人對(duì)藥品生產(chǎn)的污染。23第四節(jié)注射劑的制備一、水針劑

水針劑是指水溶性注射劑。最具代表性的一種注射劑。水針劑生產(chǎn)是用注射用水作為溶媒溶解藥物灌封在安瓿瓶?jī)?nèi)的生產(chǎn)過(guò)程，故又稱小針劑。按國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，安瓿分為1ml、2ml、5ml、10ml及20ml等5種規(guī)格；由于安瓿規(guī)格不同，生產(chǎn)的專用設(shè)備也不全相同。水針劑的生產(chǎn)過(guò)程有滅菌工藝和無(wú)菌工藝兩種。目前我國(guó)的水針劑生產(chǎn)大多采用滅菌生產(chǎn)工藝，其特點(diǎn)是將已灌封的半成品經(jīng)過(guò)高壓蒸汽或水浴式滅菌從而達(dá)到成品。水針劑使用的玻璃小容器稱為安瓿，我國(guó)目前水針劑生產(chǎn)所使用的容器都是安瓿。251、安瓿

制作安瓿一般采用中性玻璃。含鋯的中性玻璃具有較高的化學(xué)及熱穩(wěn)定性，其耐酸、耐堿性能均較好，不受藥液腐蝕，內(nèi)表面耐水性較高。多數(shù)安瓿用無(wú)色玻璃制成，有利于檢查藥液澄明度。對(duì)需遮光藥品的水針劑，采用棕色玻璃制造安瓿。為避免折斷安瓿瓶頸時(shí)造成玻璃屑、微粒、進(jìn)入安瓿污染藥液，新國(guó)標(biāo)GB2637-1995規(guī)定水針劑使用的安瓿一律為曲頸易折安瓿（色環(huán)易折安瓿、點(diǎn)刻痕易折安瓿）。

264、灌封:

將過(guò)濾潔凈的藥液，定量地灌注進(jìn)經(jīng)過(guò)清洗、干燥及滅菌處理的安瓿內(nèi)，并加以封口的過(guò)程。對(duì)于易氧化的藥品，還要在灌裝藥液的同時(shí)，充填惰性氣體以取代安瓿內(nèi)藥液上部的空氣。藥液的灌裝和封口一般在同一臺(tái)設(shè)備上完成。目前，國(guó)內(nèi)藥廠所采用的安瓿灌封設(shè)備主要是拉絲封口機(jī)有1-2ml、5-10ml、20ml三種機(jī)型。這三種灌封機(jī)是為滿足不同規(guī)格安瓿而設(shè)計(jì)制造的，因此并不能通用；但它們的結(jié)構(gòu)并無(wú)太大的差異。其中，在灌裝的同時(shí)提供的空氣潔凈級(jí)別為局部100級(jí)垂直層流。如：安瓿洗灌封聯(lián)動(dòng)機(jī)

295、異物檢查：經(jīng)真空檢漏、外壁洗擦干凈的安瓿通過(guò)一定照度的光線照射，用人工或光電設(shè)備可進(jìn)一步判別是否存在破裂、漏氣、裝量過(guò)滿或不足等問(wèn)題?？掌?、焦頭、泡頭或有色點(diǎn)、混濁、結(jié)晶、沉淀以及其他異物等不合格的安瓿，需加以剔除。異物檢查的方式有：人工目測(cè)和儀器檢查。人工目測(cè)：人工目測(cè)檢查主要依靠待測(cè)安瓿被振搖后藥液中微粒的運(yùn)動(dòng)從而達(dá)到檢測(cè)目的。光電檢查儀：其作用原理一般均是采用將待測(cè)安瓿高速旋轉(zhuǎn)隨后突然停止的方法，通過(guò)光電系統(tǒng)將動(dòng)態(tài)的異物和靜止的干擾物加以區(qū)別，從而達(dá)到檢出異物的目的。306、滅菌為確保針劑的內(nèi)在質(zhì)量，對(duì)灌封后的安瓿必須進(jìn)行高溫處理滅菌和檢漏以殺死可能混入藥液或附在安瓿內(nèi)壁的細(xì)菌，確保藥品治病救人的功能。灌封后安瓿內(nèi)不可能達(dá)到完全無(wú)菌，因此滅菌是針劑生產(chǎn)必不可少的環(huán)節(jié)。針劑滅菌宜采用雙扉式滅菌箱，或采取其他能防止滅菌前后半成品混淆的措施。灌封后的注射劑必須在12小時(shí)內(nèi)進(jìn)行滅菌。

318、安瓿印字包裝

安瓿印字包裝是水針制劑生產(chǎn)的最后工序，整個(gè)過(guò)程包括安瓿印字、裝盒、加說(shuō)明書(shū)、貼標(biāo)簽及捆扎多道工作內(nèi)容。目前我國(guó)水針制劑生產(chǎn)廠多采用機(jī)器和人工配合操作的半機(jī)械化安瓿印包生產(chǎn)線進(jìn)行生產(chǎn)操作。經(jīng)過(guò)燈檢、熱原、PH值等檢查合格的安瓿還需于瓶身上正規(guī)印寫(xiě)上普通人能夠讀懂的藥品名稱、含量、批號(hào)、有效期以及商標(biāo)等標(biāo)記。并將印字后的安瓿裝入貼有明確標(biāo)簽的紙盒里。印包生產(chǎn)線由開(kāi)盒機(jī)、印字機(jī)、裝盒關(guān)蓋機(jī)、貼簽機(jī)等四個(gè)單機(jī)聯(lián)合組成。

329、質(zhì)量檢查包括外觀、裝量、澄明度、無(wú)菌檢查和熱原檢查以及降壓物檢查等。

33實(shí)例1：2%鹽酸普魯卡因注射液【處方】鹽酸普魯卡因20.0g氯化鈉4.0g0.1N鹽酸適量注射用水加至1000ml【制法】取注射用水約800ml，加入氯化鈉，攪拌溶解，再加鹽酸普魯卡因使之溶解，加入0.1N鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH，再加水至足量，攪勻，過(guò)濾分裝，流通蒸汽100℃30-45分鐘滅菌。說(shuō)明：0.1N鹽酸用來(lái)調(diào)節(jié)PH，其PH應(yīng)控制在3.5-5.0；氯化鈉用于調(diào)節(jié)等滲。34實(shí)例2：維生素C注射液【處方】維生素C104g碳酸氫鈉49g亞硫酸氫鈉2g依地酸二鈉0.05g注射用水加到1000ml【制法】在配置容器中，加配劑量80%的注射用水，通二氧化碳飽和，加維生素C溶解后，分次緩緩加入碳酸氫鈉，攪拌使完全溶解，加入預(yù)先配置好的依地酸二鈉和亞硫酸氫鈉溶液，攪拌均勻，調(diào)節(jié)PH6.0-6.2，添加二氧化碳飽和的和注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗與膜濾器濾過(guò)，溶液中通二氧化碳，并在二氧化碳或氮?dú)饬飨鹿喾?，最后?00℃流通蒸汽15分鐘滅菌。

注：VC顯強(qiáng)酸性，注射時(shí)刺激大，加碳酸氫鈉或碳酸鈉能中和部分VC，以減少疼痛，同時(shí)，還起調(diào)節(jié)PH的作用，以增加穩(wěn)定性。VC易氧化，應(yīng)嚴(yán)格控制。亞硫酸氫鈉對(duì)改善本品色澤作用顯著

35實(shí)例3：二巰丙醇注射液（金屬化合物的解毒劑）【處方】二巰丙醇100g苯甲酸芐酯192g注射用油加到1000ml【制法】取注射用油于不銹鋼配液桶中，加熱至150滅菌一小時(shí)，放冷備用。另取苯甲酸芐酯加二巰丙醇攪拌溶解后，加入上述放冷的油中攪拌均勻，使溫度降至低于60℃時(shí)用垂熔玻璃濾器濾過(guò)，通氮?dú)夤喾猓?00℃30分鐘流通蒸汽滅菌。

注：二巰丙醇在水中溶解，但極不穩(wěn)定，易分解失效，只能制成油溶液，而二巰丙醇在油中不溶，故用苯甲酸芐酯為潛溶劑，且能增加主藥的穩(wěn)定性。36二、粉針劑

以固體形態(tài)封裝，使用前加入注射用水或其他溶媒，將藥物溶解而使用的一類滅菌制劑。主要是一些在水溶液中易降解失效的抗菌素、生物制品等。371、粉針制備方法一般有兩種：1）無(wú)菌分裝將藥物精制成無(wú)菌粉末，在無(wú)菌條件下直接分裝在滅菌容器中密封而成，個(gè)別品種可先分裝再滅菌。2）冷凍干燥將藥物制成無(wú)菌水溶液，在無(wú)菌條件下經(jīng)濾過(guò)、灌裝、冷凍干燥、再充惰性氣體，封口而成。粉針劑一般不耐熱，不耐濕。對(duì)生產(chǎn)環(huán)境有其特殊的要求。分裝的容器大致分為：西林瓶（5ml、7ml管子瓶或模子瓶）、直管瓶、安瓿瓶三種。以西林瓶使用較多。

382、冷凍干燥設(shè)備冷凍干燥設(shè)備是以高真空、低溫方式進(jìn)行物料干燥的設(shè)備。其過(guò)程是將物料在低溫下凍結(jié)，并在凍結(jié)狀態(tài)升下抽真空，使溶劑在冰態(tài)直接進(jìn)行升華干燥。具有物料保持凍結(jié)狀態(tài)被干燥，不產(chǎn)生形狀收縮；適用于不耐熱物料；使用時(shí)復(fù)溶性優(yōu)良等優(yōu)點(diǎn)。制品的冷凍干燥過(guò)程包括預(yù)凍和干燥兩個(gè)階段，其中干燥又可以分為第一階段干燥和第二階段干燥。預(yù)凍：在常壓下使制品凍結(jié)，使之進(jìn)入適于升華干燥狀態(tài)。干燥階段：制品預(yù)凍后，啟動(dòng)真空泵，冰的升華隨即開(kāi)始。39冷凍干燥的過(guò)程可表述如下：

恒壓降溫（預(yù)凍溫度在產(chǎn)品共熔點(diǎn)以下10-20℃）→恒溫減壓（冰升華）抽氣→恒壓升溫（溫度在0℃至室溫）→再抽氣（再干燥過(guò)程）凍干前灌裝：凍干粉針用水溶液調(diào)制并定量灌注，比粉體準(zhǔn)確，藥液的配制和灌封均在無(wú)菌條件下進(jìn)行。

403、冷凍干燥中常出現(xiàn)異?，F(xiàn)象及處理方法a.含水量偏高裝入容器的液層過(guò)厚，超過(guò)10-15mm；干燥過(guò)程中熱量供應(yīng)不足；真空度不夠，冷凝器溫度偏高等，均可造成含水量偏高。找到原因后可采用相應(yīng)方法解決。b.噴瓶預(yù)凍溫度過(guò)高，產(chǎn)品凍結(jié)不實(shí)，升華時(shí)供熱過(guò)快，局部過(guò)熱，部分制品熔化為液體，在高真空條件下，少量液體從已干燥的固體界面下噴出而形成噴瓶。為防止噴瓶，預(yù)凍溫度應(yīng)控制在共熔點(diǎn)以下10-20℃，同時(shí)加熱升華，溫度不超過(guò)共熔點(diǎn)。c.產(chǎn)品外形不飽滿或萎縮成團(tuán)粒有些藥物由于粘度較大，凍干時(shí)外殼結(jié)構(gòu)致密，內(nèi)部水氣無(wú)法升華出來(lái)，放置時(shí)部分藥物逐漸潮解，以至體積收縮所致。解決方法主要從處方配制和凍干工藝入手，如調(diào)整填充劑或采用反復(fù)預(yù)凍升華法等。414、粉針劑玻璃瓶的清洗、滅菌、干燥：根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求，粉針劑玻璃瓶必須根據(jù)玻璃瓶潔凈度經(jīng)過(guò)清洗或超聲波清洗、用純水沖洗，最后一次用孔徑0.45微米濾膜濾過(guò)的注射用水沖洗。同時(shí)要求洗凈的玻璃瓶在4h內(nèi)滅菌和干燥，使玻璃瓶達(dá)到潔凈、無(wú)菌、干燥、無(wú)熱原。粉針劑玻璃瓶的清洗、滅菌和干燥分別在專用的清洗設(shè)備和滅菌干燥設(shè)備中進(jìn)行。42①超聲波洗瓶機(jī)：是目前工業(yè)上應(yīng)用較廣、效果較好的一種清潔方法，具有效率高、質(zhì)量好，特別能清洗盲孔狹縫中的污物，容易實(shí)現(xiàn)清洗過(guò)程自動(dòng)化等優(yōu)點(diǎn)。工藝過(guò)程：（同安瓿、口服液瓶超聲洗瓶設(shè)備）玻璃瓶（瓶口向上）→槽→過(guò)橋→超聲波換能器（清洗瓶壁污垢）→輸瓶螺桿→提升裝置→機(jī)械手夾持→翻轉(zhuǎn)（瓶口向下）→噴針插入瓶?jī)?nèi)→噴針噴水（沖洗內(nèi)壁）→吹入潔凈空氣（吹干殘留水）→翻轉(zhuǎn)（瓶口向上）→出瓶機(jī)構(gòu)→撥瓶盤(pán)→出瓶43②西林瓶烘干設(shè)備：

滅菌干燥設(shè)備的用途主要是對(duì)洗凈后的玻璃瓶進(jìn)行干燥和滅菌，使其達(dá)到干燥、無(wú)菌和無(wú)熱原。滅菌干燥設(shè)備常用兩種：柜式電熱烘箱和隧道式滅菌干燥機(jī)柜式電熱烘箱一般應(yīng)用在小量粉針生產(chǎn)的玻璃瓶滅菌干燥，也可用烘箱和隧道式滅菌干燥機(jī)于鋁蓋或膠塞的滅菌干燥。

隧道式滅菌干燥機(jī)從玻璃瓶的輸入、預(yù)熱、滅菌干燥、冷卻，至輸出都是連續(xù)進(jìn)行的，具有自動(dòng)化程度高，生產(chǎn)能力高的優(yōu)點(diǎn)，根據(jù)加熱方式不同，分為紅外輻射加熱式和凈化熱空氣式兩種。

445、膠塞、鋁蓋的處理:膠塞的處理先用0.3%的HCL煮沸5-15分鐘后，再用過(guò)濾的自來(lái)水連續(xù)沖洗1-2小時(shí)，并不斷用空氣攪拌，再用過(guò)濾蒸餾水沖洗兩次，最后經(jīng)硅化處理后置于120℃電烘箱內(nèi)干燥，滅菌備用。鋁蓋的處理油污先用洗滌劑清洗，再用去離子水沖洗干凈后置于120℃電烘箱內(nèi)1小時(shí)干燥滅菌。若無(wú)油污，只需滅菌。

456、粉針劑的分裝：是將無(wú)菌的粉劑藥品定量分裝在經(jīng)過(guò)滅菌干燥的玻璃瓶?jī)?nèi)，并蓋緊膠塞密封。常用分裝機(jī)：螺桿式分裝機(jī)和氣流分裝機(jī)；目前常用的粉針劑分裝設(shè)備均是依靠粉體的體積進(jìn)行分裝，但由于固體狀的藥物在松密度、流動(dòng)性、晶型等物理性狀方面存在有很大的差異，采用容積定量出現(xiàn)的誤差也大于重量定量法，因此對(duì)要求分裝設(shè)備既能適應(yīng)不同種類的藥物，又要能夠分裝不同劑量的藥物。分裝環(huán)境：滅菌室內(nèi)，濕度45-60%，恒溫20±2℃，潔凈度≤1萬(wàn)級(jí)467、無(wú)菌分裝存在的問(wèn)題a.裝量差異藥粉因吸潮而粘性增加，流動(dòng)性下降，藥物的物理性質(zhì)及設(shè)備性能均能影響裝量差異。b.澄明度問(wèn)題粉末溶解后出現(xiàn)澄明度不合要求。c.無(wú)菌度問(wèn)題成品檢驗(yàn)合格只能說(shuō)明檢品合格，不能代表全部產(chǎn)品完全無(wú)菌。d.貯存過(guò)程吸潮變質(zhì)主要由于橡膠塞透氣所致。

47實(shí)例1：注射用阿糖胞苷（2ml/支）——凍干制品【處方】鹽酸阿糖胞苷500g5%氫氧化鈉溶液適量注射用水加至1000ml【制法】在無(wú)菌室稱取鹽酸阿糖胞苷500g，置無(wú)菌容器中，加無(wú)菌注射用水約950ml，攪拌使溶，加5%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.3-6.7范圍內(nèi)，補(bǔ)加滅菌注射用水至足量，然后加配置量的0.02%的活性炭，攪拌5-10分鐘，用無(wú)菌抽濾漏斗鋪二層滅菌濾紙過(guò)濾，再用經(jīng)滅菌的垂溶漏斗精濾，濾液合格后，分裝于2ml安瓿中，低溫冷凍干燥約26小時(shí)后無(wú)菌熔封即得。

48實(shí)例2：注射用苯巴比妥鈉粉末——注射用無(wú)菌粉末【處方】苯巴比妥鈉1份氫氧化鈉0.172份活性炭0.01份乙醇2.6份【制法】⑴開(kāi)口工段：乙醇置反應(yīng)鍋中，在不停攪拌下加入氫氧化鈉使全溶，分次加入苯巴比妥，攪拌至全溶，加活性炭并冷卻，攪拌20分鐘，粗濾脫碳，精濾后由管道輸入無(wú)菌室。⑵無(wú)菌工段：精濾液輸至結(jié)晶釜中，78℃加熱回流1-2小時(shí)，析出結(jié)晶，冷卻至室溫，出料甩濾，結(jié)晶用無(wú)水乙醇洗滌、甩干、回收乙醇，結(jié)晶經(jīng)干燥后過(guò)篩，分裝。

注：苯巴比妥鈉的水溶液放置后易發(fā)生水解，同時(shí)溶液易吸收CO2，水解更快，從而析出苯乙基醋酰脲沉淀，失效。故制成粉針。

49三、輸液劑1、輸液劑是指通過(guò)靜脈注射直接進(jìn)入人體血液循環(huán)系統(tǒng)而起作用的大容量注射劑。按國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，輸液劑有50ml、100ml、250ml、500ml、1000ml五種規(guī)格。輸液劑的制備主要采用可滅菌生產(chǎn)工藝，即先將配制好的藥液灌封于輸液瓶或輸液袋內(nèi)，再用蒸汽熱壓滅菌。輸液劑包裝目前中國(guó)常采用的是：玻璃瓶裝或塑料瓶、袋裝三種，其中玻璃瓶裝輸液劑較為普遍。502、璃瓶清洗設(shè)備大多數(shù)輸液劑采用玻璃瓶灌裝，且均為多次使用，所以洗瓶工序是輸液劑生產(chǎn)中的一個(gè)重要工序，直接影響產(chǎn)品質(zhì)量。目前，一些企業(yè)已采用塑料容器灌裝輸液產(chǎn)品。塑料輸液瓶為一次使用容器，且制備在灌裝工序前，省卻了洗瓶。生產(chǎn)流水線體積小，配合緊湊，符合GMP。

513、輸液劑灌裝：灌裝工作室的局部潔凈度為100級(jí)；進(jìn)入灌裝機(jī)的容器應(yīng)潔凈。灌裝誤差按中國(guó)藥典規(guī)定為標(biāo)準(zhǔn)容積的0-2%。根據(jù)灌裝工序的質(zhì)量要求，灌裝后首先檢查藥液澄明度，其次是灌裝差異。灌裝機(jī)是將經(jīng)含量測(cè)定、澄明度檢查合格的藥液灌入潔凈的容器中。

輸液劑灌裝設(shè)備的基本要求是：與藥液接觸的零部件有可能產(chǎn)生摩擦?xí)r，如計(jì)量泵注射式，須加終端過(guò)濾器；灌裝易氧化的藥液時(shí)，設(shè)備應(yīng)有充氮裝置等。

52灌裝設(shè)備：灌裝機(jī)是將經(jīng)含量測(cè)定、澄明度檢查合格的藥液灌入潔凈的容器中。如：旋轉(zhuǎn)式灌裝機(jī)、直線式灌裝機(jī)封口設(shè)備：封口機(jī)是與灌裝機(jī)配套使用的，藥液灌裝后必須在潔凈區(qū)內(nèi)立即封口，免除藥品的污染和氧化。我國(guó)使用的封口形式有翻邊形橡膠塞和“T”形橡膠塞，膠塞的外面再蓋鋁蓋并扎緊，封口完畢。塞塞翻塞機(jī):塞塞翻塞機(jī)用于翻邊型膠塞對(duì)B型玻璃輸液瓶進(jìn)行封口，能自動(dòng)完成輸瓶、理塞、送塞、塞塞、翻塞等工作。

扎蓋機(jī)是根據(jù)符合國(guó)標(biāo)的各種鋁蓋型式來(lái)設(shè)計(jì)制造的。能夠進(jìn)行電磁振蕩輸送和整理鋁蓋、掛鋁蓋、撳鋁蓋、扎鋁蓋等工序。

534、滅菌及設(shè)備：目前國(guó)際上采用的滅菌方式有高壓蒸汽滅菌和水浴式滅菌兩種。滅菌柜的形式以方形和圓筒形較為普遍。滅菌工藝條件：a.熱分布均勻滅菌工藝規(guī)定的階段時(shí)間是對(duì)瓶?jī)?nèi)藥液進(jìn)行升溫、保溫、降溫的整個(gè)滅菌過(guò)程，在滅菌柜內(nèi)任何一點(diǎn)的溫度都應(yīng)達(dá)到規(guī)定的溫度。b.滅菌藥品的裝載方式根據(jù)不同規(guī)格和不同的包裝容器必須設(shè)計(jì)出不同的裝載方式。c.升溫和冷卻時(shí)間升溫和冷卻時(shí)間與滅菌對(duì)象有關(guān)。d.壓力調(diào)節(jié)問(wèn)題由于藥品包裝容器的材質(zhì)的不同，對(duì)溫度壓力比較敏感的材質(zhì)需用調(diào)節(jié)壓力的方法以保證藥品在滅菌過(guò)程中，不致遭到破壞。54水浴式滅菌柜：水浴式滅菌柜的滅菌方法是采用國(guó)際上通用的以去離子水為載熱介質(zhì)，用被加熱的介質(zhì)去加熱輸液瓶?jī)?nèi)的藥液，并通過(guò)高溫將藥液中的微生物殺死。它利用潔凈的去離子水作為對(duì)輸液瓶加熱升溫、保溫、降溫三階段的載熱介質(zhì)，而對(duì)載熱介質(zhì)的加熱和冷卻都是在柜體外的板式熱交換器中進(jìn)行的?；剞D(zhuǎn)式水浴滅菌柜：全套裝置由柜體、旋轉(zhuǎn)內(nèi)筒、減速傳動(dòng)機(jī)構(gòu)、熱水循環(huán)泵、熱交換器、工業(yè)計(jì)算機(jī)控制柜等組成。工業(yè)計(jì)算機(jī)控制滅菌柜循環(huán)水通過(guò)熱交換器加熱、恒溫、冷卻。循環(huán)水從上面和兩側(cè)向藥液瓶噴淋，藥液瓶隨柜內(nèi)筒旋轉(zhuǎn)，藥液傳熱快，溫度均勻，確保滅菌效果。555、輸液存在的問(wèn)題：

主要存在細(xì)菌污染、熱原反應(yīng)和澄明度三個(gè)問(wèn)題。56例：10%葡萄糖注射液【處方】注射用葡萄糖100g注射用水1000g【制法】取葡萄糖投入煮沸的注射用水中，使其成50%-70%濃溶液，用鹽酸調(diào)節(jié)PH至3.8-4.0，加0.1%（g/ml）量的活性炭混勻，煮沸約20min，趁熱濾過(guò)脫炭，濾液加注射用水至所需量，測(cè)PH及含量，合格后濾至澄明，灌裝封口，115℃，30min熱壓滅菌。說(shuō)明：為什么沒(méi)有加防腐劑？57四、血漿代用液血漿代用液在機(jī)體內(nèi)有代替血漿的作用，但不能代替全血。膠體輸液是主要的血漿代用品。有右旋糖酐注射液、羥乙基淀粉、409代血漿等。右旋糖酐注射液處方：右旋糖酐60g氯化鈉9g注射用水加至1000ml制法：將注射用水適量加熱至沸，加入右旋糖酐，溶解、使?jié)舛葹?2-15%，加入1.5%活性炭，保持微沸1-2小時(shí)，加壓濾過(guò)脫碳，加注射用水稀釋至6%的溶液，然后加入氯化鈉，溶解，冷卻，測(cè)定含量和PH（4.4-4.9），再加活性炭0.5%，攪拌，加熱至70-80℃，過(guò)濾，藥液澄明后灌裝，用120℃，30分鐘滅菌。

58五、其它類型注射劑1、混懸型注射劑一般用于肌肉注射，其質(zhì)量要求除與一般注射劑相同外，還要求注射時(shí)不易堵塞，通常采用流通蒸汽滅菌。如醋酸氫化可的松混懸注射劑。實(shí)例：醋酸氫化可的松注射液處方：醋酸氫化可的松（微晶）25g氯化鈉9g吐溫8035gCMC-Na5g硫柳汞0.01g注射用水加至1000ml注：處方中氯化鈉為等滲調(diào)節(jié)劑，吐溫80為表面活性劑用以防止主藥微晶在滅菌或貯存時(shí)長(zhǎng)大，CMC-Na為助懸劑，硫柳汞為抑菌劑。592、乳濁型注射劑

一些油性或脂肪性藥物制成乳濁型注射劑，可使原來(lái)不能靜脈注射的油溶液變成可以靜脈注射，并為全靜脈營(yíng)養(yǎng)輸液奠定了基礎(chǔ)。制備中，乳化劑是關(guān)鍵，一般采用磷脂和普朗克尼。如靜脈脂肪乳注射液。如：靜注安定微乳。

603、中草藥注射劑

將中草藥中的有效成分提取精制后制成注射劑。實(shí)例：柴胡注射液為柴胡揮發(fā)油的滅菌水溶液處方：北柴胡1000g氯化鈉8.5g吐溫8010ml注射用水制成1000ml制法：北柴胡加10倍量水，加熱回流6小時(shí)后蒸餾，收集初蒸餾液6000ml，將初蒸餾液重蒸餾，收集1000ml，作含量測(cè)定，再加氯化鈉及吐溫80，使全部溶解，濾過(guò)、灌封，100℃滅菌30min。注：采用重蒸餾制備柴胡注射液是由于盡可能多的提取柴胡揮發(fā)油；處方中吐溫80為揮發(fā)油的增溶劑、氯化鈉調(diào)節(jié)等滲。

61六、注射劑新產(chǎn)品試制和質(zhì)量研究㈠注射劑處方設(shè)計(jì)1、藥物物理化學(xué)性質(zhì)的測(cè)定包括化學(xué)含量、溶解度與溶出速度、分配系數(shù)、水分、PH-速度圖、穩(wěn)定性等。同時(shí)還必須了解藥物的分子結(jié)構(gòu)、分子量、藥物顏色、嗅味以及藥物顆粒大小、形狀、晶型、熔點(diǎn)、熱分析圖、吸收光譜、吸濕性等。以上這些性質(zhì)的測(cè)定，對(duì)于制備穩(wěn)定的注射劑十分重要，是處方設(shè)計(jì)前的基礎(chǔ)工作，我國(guó)新藥審批辦法中也有規(guī)定。其中特別重要的是溶解度與穩(wěn)定性。

622、藥物的溶解性根據(jù)臨床需要，許多在水中溶解度很小的藥物需制成溶液型注射劑。所以，首要問(wèn)題是解決溶解性。如何解決其溶解性呢？633、藥物的化學(xué)穩(wěn)定性和生物學(xué)穩(wěn)定性①化學(xué)穩(wěn)定性

首先要考慮主藥是否穩(wěn)定，屬于何種降解途徑；其次是處方因素如PH、溶劑、緩沖劑等和外界因素如溫度、光線、氧等對(duì)主藥的影響。②生物學(xué)穩(wěn)定性

微生物不僅可傳染疾病，也可引起藥物的分解變質(zhì)，解決生物學(xué)穩(wěn)定性的方法，除滅菌外，還可添加抑菌劑。凡加有抑菌劑的注射劑，應(yīng)在標(biāo)簽或說(shuō)明書(shū)上說(shuō)明抑菌劑的名稱和用量。

644、注射劑的安全性和滲透壓的調(diào)節(jié)①注射劑的安全性，包括注射劑本身的毒性、溶血性（滲透壓過(guò)低也能導(dǎo)致溶血）及局部的刺激性、疼痛性。因此要進(jìn)行必要的實(shí)驗(yàn)。②滲透壓的調(diào)節(jié)是相對(duì)低滲溶液所進(jìn)行的調(diào)節(jié)。常用的方法有冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法、氯化鈉等滲當(dāng)量法等。

65A.冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法

血漿的冰點(diǎn)為-0.52℃，因此任何溶液，只要其冰點(diǎn)降低為0.52℃，即與血漿等滲。凡和血漿或淚液具有相同滲透壓的溶液稱為等滲溶液。等滲水溶液冰點(diǎn)與血漿或淚液相同（-0.52℃），與0.9%氯化鈉溶液相當(dāng)。溶液冰點(diǎn)相同時(shí)，滲透壓相等，血漿或淚液的冰點(diǎn)為-0.52℃，因此，任何溶液只要其冰點(diǎn)降低為0.52℃，即與血漿或淚液等滲。根據(jù)藥物1%水溶液的冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)（有表可查），可計(jì)算該藥配成等滲溶液應(yīng)加入相應(yīng)物質(zhì)的濃度。可采用如下公式：W=（0.52-a）/b進(jìn)行計(jì)算。式中：W：配成等滲溶液應(yīng)加入相應(yīng)物質(zhì)的濃度（%）（g/ml）；a：未經(jīng)調(diào)整的藥物水溶液冰點(diǎn)降低度（（藥液需配置的濃度/1%）×查表數(shù)據(jù)）；b：用以調(diào)整等滲的物質(zhì)1%（g/ml）溶液的冰點(diǎn)降低度。66例1：用氯化鈉配制100ml等滲溶液，需要多少氯化鈉？查表可知，1%氯化鈉溶液的冰點(diǎn)降低為0.58℃，設(shè)氯化鈉在等滲溶液中的濃度為X%，則：1%∶X%=0.58∶0.52，解之得X=0.9，即配制100ml氯化鈉等滲溶液，需要0.9g氯化鈉。

67例2：配2%鹽酸普魯卡因100ml，用氯化鈉調(diào)節(jié)成等滲溶液，計(jì)算氯化鈉的濃度。查表知：1%鹽酸普魯卡因水溶液冰點(diǎn)降低度為0.12℃，1%氯化鈉溶液的冰點(diǎn)降低度為0.58℃；則a=2×0.12=0.24，b=0.58W=（0.52-a）/b=（0.52-0.24）/0.58=0.48（%（g/ml））∴氯化鈉的濃度為0.48%（g/ml）

68B.氯化鈉等滲當(dāng)量法即與1g藥物呈等滲效應(yīng)的氯化鈉量。例如，鹽酸普魯卡因的氯化鈉等滲當(dāng)量為0.18，即1g鹽酸普魯卡因在溶液中，能產(chǎn)生與0.18g氯化鈉相同的滲透壓效應(yīng)。又如，配制2%的鹽酸普魯卡因100ml，需加入氯化鈉的量為0.9-0.18×2=0.54g。69③注射劑的無(wú)痛化：

有些注射劑，為了解決其在醫(yī)療上的需要和藥物穩(wěn)定性，而不能兼顧最合適的酸堿度和滲透壓。同時(shí)有些藥物本身就具有刺激性。此時(shí)，對(duì)于肌注或皮下注射的藥物，可酌加局部止痛劑如苯甲醇、利多卡因等。

70㈡典型產(chǎn)品試制分析（溶液型注射劑）題目：復(fù)方SMZ注射劑的配制研究藥物組成要求：SMZ含2%，TMP含0.4%711、資料調(diào)查：先弄清兩個(gè)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和有關(guān)理化性質(zhì)。如兩者在水中溶解度極小，但SMZ分子中有一個(gè)酸性基團(tuán)，可與堿成鹽而增加溶解度，此鹽堿性很強(qiáng)；TMP分子中有-NH2，可與酸成鹽，該鹽必然偏酸?，F(xiàn)要求SMZ與TMP組成復(fù)方，如果PH低SMZ就會(huì)析出，PH高則TMP析出。所以，主要矛盾出來(lái)了，就是解決溶解度問(wèn)題。同時(shí)SMZ中還有芳胺基，有氧化變色的可能——不穩(wěn)定。SMZ可溶于丙二醇、PEG400，能與NaOH（PH≥9.5）、乙醇胺（PH≥9.25）成鹽，TMP可溶于丙二醇或PEG400，可與枸櫞酸或乳酸成鹽。722、預(yù)試：SMZ要求濃度較高，可采用將SMZ成鹽而用丙二醇溶解TMP的辦法來(lái)解決。此時(shí)，PH較高，注射時(shí)必會(huì)產(chǎn)生疼痛，可用苯甲醇適量緩解疼痛。

3、影響主藥穩(wěn)定性因素的考察：氧、光線、金屬離子對(duì)復(fù)方SMZ注射液有顯著影響，加入抗氧劑可解決，如0.03%的無(wú)水亞硫酸鈉，并控制原料質(zhì)量，避免金屬離子混入。

734、處方設(shè)計(jì)處方：SMZ20gTMP4g乙醇胺（PH8.5-10）適量丙二醇50g苯甲醇1.0g無(wú)水亞硫酸鈉0.3g注射用水加至1000ml考慮該注射劑PH較高，又無(wú)法調(diào)整，注射時(shí)必會(huì)產(chǎn)生疼痛，應(yīng)加適量止痛劑如苯甲醇。5、毒性實(shí)驗(yàn)、藥理實(shí)驗(yàn)與臨床觀察74第五節(jié)滴眼劑滴眼劑是直接用于眼部的外用液體制劑，以水溶液為主，包括少量水性混懸液和油溶液，主要用于眼部殺菌、消炎、散瞳、麻醉等。75一、質(zhì)量要求1、PH值正常眼可耐受的PH為5.0-9.0，所以，滴眼劑要選擇適當(dāng)?shù)腜H值。由PH值不當(dāng)而引起的刺激，可增加淚液的分泌，導(dǎo)致藥物迅速流失，甚至損傷角膜。2、滲透壓眼球能適應(yīng)的滲透壓范圍相當(dāng)于濃度為0.6%-1.5%的氯化鈉溶液。3、無(wú)菌一般滴眼劑要求無(wú)致病菌，絕對(duì)不能有綠膿桿菌和金黃色葡萄球菌，為避免多次使用后染菌，成品要加入抑菌劑；對(duì)于眼部有外傷或手術(shù)后使用滴眼劑的，要求絕對(duì)無(wú)菌，一次性使用，不允許加入抑菌劑。（正常人的淚液中可能含有溶菌酶，有殺菌作用）4、澄明度應(yīng)澄明無(wú)異物。5、粘度符合要求。6、穩(wěn)定性類似于注射劑。76二、眼用藥物的吸收途徑及影響吸收的因素㈠藥物溶液滴入結(jié)膜囊內(nèi)后主要經(jīng)過(guò)角膜和結(jié)膜兩條途徑吸收。㈡影響吸收的因素：1.藥物從眼瞼縫隙的損失眨眼可導(dǎo)致90%的藥液損失。2.藥物從外周血管消除有可能引起全身作用。3.PH與PKa與藥物本身的理化性質(zhì)有關(guān)。4.刺激性刺激性大時(shí)，血管擴(kuò)張，淚腺分泌增多，影響藥效。5.表面張力表面張力愈小，愈有利于淚液與滴眼劑的混合，利于藥物吸收。6.粘度增加粘度，有利于吸收，并能減少刺激性。

77三、滴眼劑的生產(chǎn)工藝㈠制備流程：根據(jù)藥物性質(zhì)有三種工藝。1、藥物性質(zhì)穩(wěn)定者：原輔料投料→配濾→滅菌→（洗瓶、塞→滅菌）無(wú)菌分裝→質(zhì)量檢查→印字包裝2、主藥不耐熱的品種，全部按無(wú)菌操作法制備。3、用于眼部手術(shù)或眼外傷的制劑，必須制成單劑量包裝，按注射劑工藝保證完全無(wú)菌。㈡容器處理：與注射劑相同。㈢配濾要求無(wú)菌。㈣藥液的分裝減壓灌注法分裝。㈤質(zhì)檢與印包78四、處方設(shè)計(jì)和附加劑選用㈠PH值滴眼劑常選用緩沖液作溶媒，目的是：減少刺激性；增加藥物穩(wěn)定性；增加藥物療效。1、磷酸鹽緩沖液按不同比例配置成PH5.9-8.0（PH6.8最常用）的緩沖液，適用的藥物如阿托品、麻黃堿、毛果蕓香堿、東莨菪堿等。2、硼酸緩沖液PH值為5，適用的藥物如鹽酸可卡因、鹽酸普魯卡因、鹽酸丁卡因等。3、硼酸鹽緩沖液PH值為6.7-9.1，適用于磺胺類藥物。

79㈡滲透壓對(duì)于滴眼劑，低滲溶液需調(diào)至等滲，如加入氯化鈉、硼酸、硼砂、葡萄糖等。調(diào)節(jié)等滲的方法采用冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法。㈢粘度適當(dāng)提高滴眼劑的粘度，可減少刺激，延長(zhǎng)藥效，提高療效。合適的粘度是4.0-5.0cPa·s。常用的增粘劑是甲基纖維素。㈣抑菌劑要求作用迅速、無(wú)刺激、性質(zhì)穩(wěn)定。㈤穩(wěn)定劑、增溶劑、助溶劑等可參見(jiàn)液體藥劑等章節(jié)。㈥刺激性實(shí)驗(yàn)80實(shí)例1：磺胺乙酰鈉滴眼劑【處方】磺胺乙酰鈉10-30g尼泊金乙酯0.025g硫代硫酸鈉0.1g依地酸二鈉0.01g蒸餾水加至100ml【制法】將尼泊金乙酯溶于適量煮沸的蒸餾水中，另取硫代硫酸鈉及磺胺乙酰鈉溶解于適量煮沸放冷的蒸餾水中，將兩溶液合并，加水至定量，濾過(guò)，分裝，100℃流通蒸汽加熱30min，滅菌即得。說(shuō)明：煮沸的目的？尼泊金乙酯？硫代硫酸鈉？依地酸二鈉？磺胺乙酰鈉與硫代硫酸鈉都能與水中溶解的CO2作用而析出沉淀，煮沸的目的是驅(qū)除CO2；磺胺乙酰鈉易氧化變色，加硫代硫酸鈉和金屬螯合劑依地酸二鈉有抗氧化作用；尼泊金乙酯作為抑菌劑。81實(shí)例2：水楊酸毒扁豆堿滴眼劑【處方】水楊酸毒扁豆堿5g氯化鈉6.2g維生素C5g依地酸鈉1g尼泊金乙酯0.3g精制水加至1000ml【制法】將氯化鈉、尼泊金乙酯用滅菌蒸餾水加熱溶解，放冷。再加維生素C、依地酸鈉及水楊酸毒扁豆堿使之溶解，濾過(guò)，自濾器上加蒸餾水至足量，攪勻，分裝，100℃流通蒸汽加熱30min，滅菌即得。注：維生素C可防止水楊酸毒扁豆堿變色，并有調(diào)節(jié)PH值的作用，本品在PH5時(shí)較穩(wěn)定；依地酸鈉為金屬螯合劑，間接起穩(wěn)定作用，同時(shí)兼有抑菌作用。

82附：一、接觸眼鏡附屬制劑㈠接觸眼鏡種類1.軟接觸眼鏡（Softcontactlens簡(jiǎn)稱SCL）是一種放在眼角膜表面用于矯正視力的薄型軟性角膜鏡片，由甲基丙烯酸羥乙基酯的聚合物。聚合物中有許多微孔，低分子量分子或離子可以自由滲透。因此SCL可作藥物載體，治療眼疾。2.硬接觸眼鏡（簡(jiǎn)稱HCL）系用聚甲基丙烯酸甲酯等材料制成薄型硬性角膜鏡片，主要用于矯正屈光不正。㈡常用的附屬制劑1.硬接觸鏡附屬制劑按其作用分：①潤(rùn)濕液，戴鏡前潤(rùn)濕鏡片。②清洗液，清除鏡面污物。③貯存液，維持鏡面水合狀態(tài)和無(wú)菌。④再潤(rùn)濕液，潤(rùn)濕角膜上的鏡片和角膜。⑤多用液，同時(shí)具有多種作用。2.軟接觸鏡附屬制劑①清洗液，②滅菌液，③復(fù)原液。

83二、鼻腔給藥系統(tǒng)㈠鼻腔給藥是指在鼻腔內(nèi)使用，發(fā)揮局部或全身治療作用的制劑。該給藥途徑歷史悠久，除用于局部治療外，還通過(guò)下列三種需要方式發(fā)揮全身作用：1.中醫(yī)急癥用藥中醫(yī)認(rèn)為“鼻為肺之竅，其氣上通于腦，下行于肺”，說(shuō)明對(duì)其具有發(fā)揮全身作用并能用于急癥治療方面早有認(rèn)識(shí)和實(shí)踐。近年來(lái)，如用清開(kāi)靈滴鼻劑治療昏厥、高熱病癥，有滿意效果。2.提高口服劑型的生物利用度。3.口服被破壞或不被吸收的藥物，改成鼻腔給藥，便于患者自己用藥。㈡滴鼻劑滴入鼻腔內(nèi)的液體藥劑。此時(shí)應(yīng)注意若鼻腔發(fā)炎或呈過(guò)敏反應(yīng)時(shí)顯堿性，甚至高達(dá)PH9，易使細(xì)菌繁殖，并影響正常纖維運(yùn)動(dòng)。所以滴鼻劑PH值應(yīng)為5.5-7.5。三、其它五官科用液體藥劑：如滴耳劑、漱口劑、口腔涂劑、滴牙劑（只供口腔科門(mén)診用）等。

84練習(xí)題一、名詞解釋

1.滅菌制劑和無(wú)菌制劑2.注射劑和輸液3.等滲和等張4.熱原和反滲透5.原水、純化水和注射用水6.滴眼劑和洗眼劑7.海綿劑和凍干制劑8.滅菌法9.無(wú)菌10.防腐和消毒11.濕熱滅菌法12.低溫間歇式滅菌法13.