常見病診療規(guī)范經(jīng)驗(yàn)總結(jié)-再生障礙性貧血診斷與治療中國指南2023年版

再生障礙性貧血診斷與治療中國指南2023年版中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會紅細(xì)胞疾?。ㄘ氀W(xué)組在廣泛征集專家建議和意見的基礎(chǔ)上，結(jié)合再生障礙性貧血（AA）最新診治進(jìn)展及我國國情對2017年版AA專家共識進(jìn)行更新，制訂《再生障礙性貧血診斷與治療中國指南（2022年版）》。一、AA概述及發(fā)病機(jī)制AA是一種骨髓造血衰竭（BMF）綜合征。其年發(fā)病率在我國為0.74/10萬，可發(fā)生于各年齡組，AA高發(fā)年齡分別為15~25歲的青壯年和65~69歲的老年人，男、女發(fā)病率無明顯差異。AA分為先天性及獲得性。目前認(rèn)為T淋巴細(xì)胞異?；罨⒐δ芸哼M(jìn)造成骨髓損傷在原發(fā)性獲得性AA發(fā)病機(jī)制中占主要地位，新近研究顯示輔助性T細(xì)胞亞群Th1/Th2分化偏移、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）及NK細(xì)胞調(diào)節(jié)功能不足、Th17、樹突狀細(xì)胞（DC細(xì)胞）以及巨噬細(xì)胞等功能異常甚至某些遺傳背景都參與了AA發(fā)病。先天性AA較為罕見，主要為范可尼貧血（FA）、先天性角化不良（DKC）、先天性純紅細(xì)胞再生障礙（DBA）、Shwachmann-Diamond綜合征（SDS）等。絕大多數(shù)AA屬獲得性，本指南主要討論原發(fā)獲得性AA。二、AA的診斷建議（一）診斷AA的實(shí)驗(yàn)室檢測項(xiàng)目1．推薦檢測項(xiàng)目：①血常規(guī)檢查：白細(xì)胞計數(shù)及分類、紅細(xì)胞計數(shù)及形態(tài)、HGB水平、網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比和絕對值、血小板計數(shù)和形態(tài)。②不同平面多部位骨髓穿刺：至少包括髂骨和胸骨。骨髓涂片分析：造血細(xì)胞增生程度；粒、紅、淋巴系細(xì)胞形態(tài)和各階段百分比；巨核細(xì)胞數(shù)目和形態(tài)；小粒造血細(xì)胞面積；是否有異常細(xì)胞等。③骨髓活檢：至少取2cm骨髓組織（髂骨）標(biāo)本用以評估骨髓增生程度、各系細(xì)胞比例、造血組織分布（有無灶性CD34+細(xì)胞分布等）情況，以及是否存在骨髓浸潤、骨髓纖維化等。④流式細(xì)胞術(shù)檢測骨髓CD34+細(xì)胞數(shù)量、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）克?。–D55、CD59、Flaer）。⑤肝、腎、甲狀腺功能，病毒學(xué)[包括肝炎病毒、EB病毒（EBV）、巨細(xì)胞病毒（CMV）、細(xì)小病毒B19等]及免疫球蛋白、補(bǔ)體、免疫固定電泳檢查。⑥血清鐵蛋白、葉酸和維生素B12水平。⑦免疫相關(guān)指標(biāo)檢測：T細(xì)胞亞群（如CD4+、CD8+、Th1、Th2、Treg等）、細(xì)胞因子（如IFN-γ、IL-4、IL-10等）、NK細(xì)胞亞群、自身抗體和風(fēng)濕抗體，大顆粒淋巴細(xì)胞白血病相關(guān)標(biāo)志檢測。⑧細(xì)胞遺傳學(xué)：常規(guī)染色體核型分析、熒光原位雜交[del（7）、del（7q-）、+8、del（5q）、del（20q）等]以及遺傳性疾病篩查（兒童或有家族史者推薦做染色體斷裂試驗(yàn)），胎兒血紅蛋白檢測。⑨其他：心電圖、腹部超聲、超聲心動圖及其他影像學(xué)檢查（如胸部X線或CT等）等。2．建議檢測項(xiàng)目：有條件的醫(yī)院可開展以下項(xiàng)目：①骨髓造血細(xì)胞膜自身抗體檢測；②端粒長度及端粒酶活性檢測、端粒酶基因突變檢測；③二代測序（NGS）檢測有無先天性骨髓衰竭性疾病相關(guān)基因突變及克隆造血分子標(biāo)志。（二）AA診斷標(biāo)準(zhǔn)1．血常規(guī)檢查：全血細(xì)胞（包括網(wǎng)織紅細(xì)胞）減少，淋巴細(xì)胞比例增高。至少符合以下三項(xiàng)中兩項(xiàng)：HGB<100g/L；PLT<50×109/L；中性粒細(xì)胞絕對值（ANC）<1.5×109/L。2．骨髓穿刺：多部位（不同平面）骨髓增生減低或重度減低；小?？仗?，非造血細(xì)胞（淋巴細(xì)胞、網(wǎng)狀細(xì)胞、漿細(xì)胞、肥大細(xì)胞等）比例增高；巨核細(xì)胞明顯減少或缺如；紅系、粒系細(xì)胞均明顯減少。3．骨髓活檢（髂骨）：全切片增生減低，造血組織減少，非造血細(xì)胞增多，網(wǎng)硬蛋白不增加，無異常細(xì)胞。4．除外檢查：必須除外先天性（表1）和其他獲得性、繼發(fā)性BMF（表2）。表1

與再生障礙性貧血相鑒別的先天性全血細(xì)胞減少癥疾病臨床特征先天性無巨核細(xì)胞性血小板減少癥常染色體隱性遺傳，TPO受體c-Mpl基因突變所致；血小板減少或全血細(xì)胞減少；骨髓衰竭先天性角化不良癥遺傳方式有X連鎖遺傳、常染色體顯性或隱性遺傳；皮膚色素異常、口腔白斑、指甲營養(yǎng)不良三聯(lián)征；全血細(xì)胞減少，肺纖維化等范可尼貧血大部分屬常染色體隱性遺傳，少數(shù)（FANCB亞型）為X連鎖遺傳；主要表現(xiàn)為血細(xì)胞減少、先天畸形、幼年癌癥，染色體斷裂試驗(yàn)陽性，易進(jìn)展為MDS/AMLRUNX1種系突變血小板減少或全血少，易進(jìn)展為MDS/AMLGATA-2缺失綜合征反復(fù)感染（分枝桿菌、病毒、真菌等），淋巴水腫，疣，肺泡蛋白沉積癥，易進(jìn)展為MDS/AMLSAMD9/9L異常MIRAGE（骨髓增生異常，感染，生長受限，腎上腺發(fā)育不全，生殖異常，腸?。走M(jìn)展為MDS/AML重癥先天性中性粒細(xì)胞減少癥中性粒細(xì)胞減少，反復(fù)細(xì)菌感染先天性中性粒細(xì)胞減少伴胰腺功能不全綜合征常染色體隱性遺傳，多數(shù)患者有SBDS基因突變，表現(xiàn)為骨髓衰竭，胰腺外分泌功能不全，易進(jìn)展為MDS/AML注MDS：骨髓增生異常綜合征；AML：急性髓系白血病表2

與AA相鑒別的其他獲得性或繼發(fā)全血細(xì)胞減少癥疾病或臨床表現(xiàn)鑒別要點(diǎn)PNH相關(guān)（AA/PNH）依據(jù)疾病及PNH向AA轉(zhuǎn)化的階段不同，患者的臨床表現(xiàn)不同。檢測外周血紅細(xì)胞和白細(xì)胞表面GPI錨鏈蛋白可以鑒別低增生性MDS/AML低增生性MDS具備如下特點(diǎn)：增生減低，一系或多系病態(tài)造血；外周血可見幼稚細(xì)胞；骨髓活檢可見網(wǎng)狀纖維、CD34+細(xì)胞增加以及前體細(xì)胞異常定位（ALIP）自身抗體介導(dǎo)的全血細(xì)胞減少包括Evans綜合征等?？蓹z測到外周成熟血細(xì)胞的自身抗體或骨髓未成熟血細(xì)胞的自身抗體，患者可有全血細(xì)胞減少并骨髓增生減低，但外周血網(wǎng)織紅細(xì)胞或中性粒細(xì)胞比例往往不低甚或偏高，骨髓紅系細(xì)胞比例不低且易見"紅系造血島"，Th1/Th2降低（Th2細(xì)胞比例增高）、CD5+B細(xì)胞比例增高，血清IL-4和IL-10水平增高，對糖皮質(zhì)激素和（或）大劑量靜脈滴注丙種球蛋白、CD20單抗、CTX等治療反應(yīng)較好大顆粒淋巴細(xì)胞（LGL）白血病可表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少，和（或）脾大及B癥狀等。流式細(xì)胞術(shù)檢測外周血持續(xù)性LGL數(shù)量增多，TCR基因重排等檢測證實(shí)LGL為克隆性增殖霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤可表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少、骨髓增生減低、骨髓涂片可見局部淋巴瘤細(xì)胞浸潤。AA患者淋巴細(xì)胞顯著增高，但系正常淋巴細(xì)胞，可通過免疫分型和基因重排檢測與淋巴瘤細(xì)胞進(jìn)行區(qū)分。其他如脾腫大等特征也可作為鑒別AA與淋巴瘤的依據(jù)原發(fā)性骨髓纖維化可表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少，外周血可檢測到淚滴樣異常紅細(xì)胞、幼稚粒細(xì)胞/幼稚紅細(xì)胞，脾腫大。骨髓易干抽，骨髓活檢可見巨核細(xì)胞增生和異型巨核細(xì)胞，網(wǎng)狀纖維和（或）膠原纖維分枝桿菌感染有時表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少和骨髓增生減低，可見肉芽腫、纖維化、骨髓壞死和噬血征象。結(jié)核分枝桿菌一般沒有特征性肉芽腫?？顾釛U菌屬于不典型分枝桿菌感染，其常被泡沫樣巨噬細(xì)胞吞噬。如果考慮結(jié)核，應(yīng)進(jìn)行骨髓抗酸染色和培養(yǎng)神經(jīng)性厭食或長期饑餓可表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少、骨髓增生減低、脂肪細(xì)胞和造血細(xì)胞丟失，骨髓涂片背景物質(zhì)增多，HE染色為淺粉色，吉姆薩染色亦可觀察到原發(fā)免疫性血小板減少（ITP）部分AA患者初期僅表現(xiàn)為血小板減少，后期出現(xiàn)全血細(xì)胞減少，需與ITP相鑒別。這類AA患者骨髓增生減低、巨核細(xì)胞減少或消失。這種表現(xiàn)在ITP中并不常見?？捎糜阼b別早期AA及ITPMonoMac綜合征骨髓增生減低同時外周血單核細(xì)胞減低或極度減低可能提示該診斷注AA：再生障礙性貧血；PNH：陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥；GPI：糖基磷脂酰基醇；MDS：骨髓增生異常綜合征；AML：急性髓系白血病；MonoMac綜合征：分枝桿菌易感的單核細(xì)胞缺乏綜合征（三）AA嚴(yán)重程度確定（Camitta標(biāo)準(zhǔn)）1．重型AA（SAA）診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）骨髓細(xì)胞增生程度<正常的25%；如≥正常的25%但<50%，則殘存的造血細(xì)胞應(yīng)<30%。（2）血常規(guī)需具備下列三項(xiàng)中的兩項(xiàng)：ANC<0.5×109/L；網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對值<20×109/L；PLT<20×109/L。（3）若ANC<0.2×109/L，則診斷為極重型AA（VSAA）。2．非重型AA（NSAA）診斷標(biāo)準(zhǔn)：未達(dá)到SAA。根據(jù)是否依賴血制品輸注，將NSAA分為輸血依賴型（TD-NSAA）和非輸血依賴型（NTD-NSAA），TD-NSAA有向SAA轉(zhuǎn)化風(fēng)險。成分輸血指征：HGB≤60g/L；PLT≤10×109/L，或PLT≤20×109/L伴有明顯出血傾向。平均每8周至少1次成分輸血且輸血依賴持續(xù)時間≥4個月者稱為TD-NSAA。（四）AA鑒別診斷AA應(yīng)與其他引起全血細(xì)胞減少的疾病相鑒別，見表2。AA屬于BMF。BMF可以分為先天性和獲得性兩種，而獲得性BMF又分為原發(fā)性和繼發(fā)性。1．其他原發(fā)性BMF：其他原發(fā)性BMF主要包括：（1）源于造血干細(xì)胞質(zhì)量異常的BMF，包括PNH、骨髓增生異常綜合征（MDS）和意義未明克隆性血細(xì)胞減少（CCUS）等；（2）自身抗體介導(dǎo)的BMF；（3）意義未明的血細(xì)胞減少（ICUS），是某特定疾病的前期階段，可發(fā)展為MDS或其他血液病，也可能是尚未認(rèn)知的疾病。2．繼發(fā)性BMF：造成繼發(fā)性BMF的因素較多，主要包括：（1）造血系統(tǒng)腫瘤，如毛細(xì)胞白血?。℉CL）、大顆粒淋巴細(xì)胞白血?。↙GL）、多發(fā)性骨髓瘤（MM）等；（2）其他系統(tǒng)腫瘤浸潤骨髓；（3）骨髓纖維化；（4）嚴(yán)重營養(yǎng)性貧血；（5）急性造血功能停滯；（6）腫瘤性疾病因放化療所致骨髓抑制等。三、AA的治療建議（一）AA的治療原則SAA一經(jīng)確診應(yīng)盡早啟動本病治療，研究顯示SAA診斷30d內(nèi)啟動治療療效明顯優(yōu)于30d后啟動治療組。確診為SAA患者及TD-NSAA的標(biāo)準(zhǔn)療法：對年齡≤40歲且有HLA相合同胞供者的SAA患者，如無活動性感染和出血，首選HLA相合同胞供者造血干細(xì)胞移植（MSD-HSCT）。對無HLA相合同胞供者和年齡>40歲的患者首選免疫抑制治療（IST）[抗胸腺/淋巴細(xì)胞球蛋白（ATG/ALG）+環(huán)孢素A（CsA）]聯(lián)合促血小板生成素受體激動劑（TPO-RA）和（或）其他促造血的治療方案；HLA相合無關(guān)供者造血干細(xì)胞移植（MUD-HSCT）或單倍體造血干細(xì)胞移植（Haplo-HSCT）目前提倡適用于IST無效的年輕SAA患者。對NTD-NSAA可采用CsA聯(lián)合TPO-RA和（或）其他促造血治療（圖1）。注SAA：重型再生障礙性貧血；NSAA：非重型再生障礙性貧血；TD-NSAA：輸血依賴非重型再生障礙性貧血；NTD-NSAA：非輸血依賴非重型再生障礙性貧血；HLA：人類白細(xì)胞抗原；ATG：抗胸腺細(xì)胞球蛋白；CsA：環(huán)孢素A；TPO-RA：促血小板生成素受體激動劑；HSCT：造血干細(xì)胞移植；MSD-HSCT：同胞全相合HSCT▲圖1再生障礙性貧血（AA）治療路線圖在一線治療選擇時，除了關(guān)注年齡、是否存在合并癥、疾病的嚴(yán)重程度、造血干細(xì)胞移植合并癥指數(shù)評分（HCT-CI）外，還需評價是否存在影響預(yù)后的其他因素。如存在多個IST預(yù)后良好因素（表3），則更傾向于一線使用IST聯(lián)合TPO-RA治療；如存在多項(xiàng)IST預(yù)后不良因素，如端粒顯著縮短、不良基因突變（ASXL1、TP53、RUNX1、DNMT3A）、合并難以控制的活動性感染、從NSAA逐漸發(fā)展到SAA等，若條件允許盡量選擇HSCT，TPO-RA聯(lián)合IST選擇需權(quán)衡利弊。無論如何，在TPO-RA聯(lián)合IST療效明顯提升背景下，選擇MUD-HSCT或Haplo-HSCT時，應(yīng)充分衡量患者風(fēng)險與獲益。表3

再生障礙性貧血（AA）免疫抑制治療（IST）療效良好的預(yù)測因素預(yù)測因素1.年齡小2.病情較輕3.網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對值>25×109/L且淋巴細(xì)胞絕對值>1.0×109/L4.染色體異常+8或del（13q）5.存在PIGA基因突變或陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿克隆6.端粒長度不能預(yù)測血液學(xué)反應(yīng)，但長端粒組IST后總生存率高7.BCOR和BCORL1突變（二）支持療法1．成分血輸注：紅細(xì)胞輸注指征一般為HGB<60g/L。老年（≥60歲）、代償反應(yīng)能力低（如伴有心、肺疾?。⑿柩趿吭黾樱ㄈ绺腥?、發(fā)熱、疼痛等）、氧氣供應(yīng)缺乏加重（如失血、肺炎等）時紅細(xì)胞輸注指征可放寬為HGB≤80g/L，盡量輸注懸浮紅細(xì)胞。存在血小板消耗危險因素（感染、出血、使用抗生素或ATG/ALG等）者或SAA預(yù)防性血小板輸注指征為PLT<20×109/L，病情穩(wěn)定者為PLT<10×109/L。發(fā)生嚴(yán)重出血者則不受上述標(biāo)準(zhǔn)限制，應(yīng)積極輸注單采濃縮血小板懸液。重癥感染（如敗血癥患者）或ATG治療期間，盡量維持PLT≥20×109/L。因產(chǎn)生抗血小板抗體而導(dǎo)致無效輸注者應(yīng)輸注HLA配型相合的血小板。粒細(xì)胞缺乏伴不能控制的細(xì)菌和真菌感染，廣譜抗生素及抗真菌藥物治療無效可以考慮粒細(xì)胞輸注治療,建議連續(xù)輸注3d以上。治療過程中預(yù)防及密切注意粒細(xì)胞輸注相關(guān)不良反應(yīng)，如輸血相關(guān)性急性肺損傷、同種異體免疫反應(yīng)及發(fā)熱反應(yīng)。2．其他保護(hù)措施：SAA患者應(yīng)予保護(hù)性隔離，有條件者應(yīng)入住層流病房；避免出血，防止外傷及劇烈活動；必要的心理護(hù)理。3．感染的預(yù)防和治療：口腔護(hù)理及高壓無菌飲食，必要時可預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥物。欲進(jìn)行移植及ATG/ALG治療者建議預(yù)防性應(yīng)用抗細(xì)菌、抗病毒及抗真菌治療。造血干細(xì)胞移植（HSCT）后需預(yù)防卡氏肺孢子菌感染，如用復(fù)方磺胺甲唑（SMZco）。由于已有一些報道提示接種疫苗可誘發(fā)BMF或AA復(fù)發(fā)，除非絕對必要否則不主張接種疫苗。AA患者發(fā)熱同樣遵循"中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱"的治療原則處理。4．祛鐵治療：長期反復(fù)輸血超過20U和（或）血清鐵蛋白水平高于1000μg/L的患者，有條件可進(jìn)行肝臟、心臟MRI檢查，明確鐵過載程度。根據(jù)血細(xì)胞數(shù)量和臟器功能情況酌情祛鐵治療，以鐵螯合劑為主，推薦應(yīng)用去鐵胺、地拉羅司。近期研究顯示艾曲泊帕具有一定的祛鐵作用，療效與鐵螯合劑相當(dāng)，因此在IST聯(lián)合TPO-RA治療時代，祛鐵治療的策略是否面臨改變尚需研究證實(shí)。（三）AA本病治療1．IST（ATG/ALG+CsA）聯(lián)合促造血治療：經(jīng)NIH和RACE兩個臨床研究證實(shí)，已將IST聯(lián)合TPO-RA方案確立為不適合移植SAA患者的一線治療方案。（1）ATG/ALG：目前ATG/ALG使用無年齡上限，對于>60歲SAA患者需評估合并癥以及患者一般情況是否適合應(yīng)用。兔源ATG（法國）劑量為2.5~3.5mg·kg-1·d-1，豬源ALG（中國）劑量為20~30mg·kg-1·d-1，連續(xù)使用5d。輸注之前均應(yīng)按照相應(yīng)藥品制劑說明進(jìn)行皮試和（或）靜脈試驗(yàn)，試驗(yàn)陰性方可接受ATG/ALG治療。每日用ATG/ALG時同步應(yīng)用腎上腺糖皮質(zhì)激素防止過敏反應(yīng)。急性期不良反應(yīng)包括：超敏反應(yīng)、發(fā)熱、僵直、皮疹、高血壓或低血壓及液體潴留。血清病反應(yīng)（關(guān)節(jié)痛、肌痛、皮疹、輕度蛋白尿和血小板減少）一般出現(xiàn)在ATG/ALG治療后1周左右，因此糖皮質(zhì)激素應(yīng)足量用至15d，隨后減量，一般2周后減完（總療程4周），出現(xiàn)血清病反應(yīng)者則靜脈應(yīng)用腎上腺糖皮質(zhì)激素沖擊治療。第1次ATG/ALG治療無效或復(fù)發(fā)患者可選擇HSCT或第2次ATG/ALG治療。選擇第2次ATG/ALG治療，應(yīng)與前次治療間隔3~6個月，第2個療程的ATG/ALG，宜盡可能采用動物種屬來源與前次不同的ATG/ALG劑型，以減少過敏反應(yīng)和嚴(yán)重血清病發(fā)生的風(fēng)險。（2）CsA：CsA聯(lián)合ATG/ALG用于SAA時，CsA口服劑量為3~5mg·kg-1·d-1，建議與ATG/ALG同時應(yīng)用。CsA治療AA的確切有效血藥濃度并不明確，有效血藥濃度窗較大，一般目標(biāo)血藥濃度（C0谷濃度）為成人150~250μg/L，兒童酌減。臨床可根據(jù)血藥濃度及療效調(diào)整CsA的應(yīng)用劑量。CsA減量過早會增加復(fù)發(fā)風(fēng)險，IST聯(lián)合TPO-RA治療SAA的方案中，CsA足量應(yīng)用6個月或療效達(dá)平臺期后建議持續(xù)用藥12~24個月后停藥。CsA主要的不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)、齒齦增生、色素沉著、肌肉震顫、肝腎功能損害，少數(shù)出現(xiàn)頭痛和血壓變化；因此，服用CsA期間應(yīng)定期檢測血壓、肝腎功能，出現(xiàn)上述不良反應(yīng)可通過CsA減量或停藥予以糾正。（3）TPO-RA：TPO-RA包括海曲泊帕、艾曲泊帕、阿伐曲泊帕、羅米司亭等，其中海曲泊帕在我國獲批難治成人SAA適應(yīng)證，艾曲泊帕在美國獲批治療初診及難治SAA，其他TPO-RA的臨床研究均正在進(jìn)行，目前多為探索性治療。艾曲泊帕在ATG應(yīng)用第1天同時給藥可獲得最佳療效，起始劑量為75mg/d，根據(jù)療效情況可每兩周增加25mg/d進(jìn)行劑量爬坡，最大劑量為150mg/d。血小板正常后緩慢減藥，不要驟停，尤其對于老年及未達(dá)CR的患者。海曲泊帕治療難治成人SAA，推薦起始劑量7.5mg/d，每2周加量2.5mg/d，最大劑量15mg/d。艾曲泊帕及海曲泊帕均應(yīng)空腹服用，避免與抗酸藥物或含多價金屬陽離子的食物，如奶制品等同服，或當(dāng)有合并用藥時根據(jù)藥品說明書調(diào)整藥物劑量。艾曲泊帕及海曲泊帕最常見的不良反應(yīng)為肝臟毒性，在治療過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測肝功能變化，目前沒有證據(jù)表明艾曲泊帕增加克隆造血（CH）的發(fā)生率，但CH出現(xiàn)更早，需定期監(jiān)測。對艾曲泊帕或海曲泊帕聯(lián)合IST治療SAA無效患者，可嘗試TPO-RA之間的轉(zhuǎn)換，如羅米司亭用于治療艾曲泊帕無效的AA患者，起始劑量每周20μg/kg，70%患者在3個月出現(xiàn)不同程度血液學(xué)反應(yīng)。但仍需更多臨床研究數(shù)據(jù)指導(dǎo)用藥選擇。2．其他方案：（1）其他免疫抑制劑：也有研究顯示抗CD52單抗、他克莫司、雷帕霉素、環(huán)磷酰胺（Cy）等對于難治、復(fù)發(fā)SAA有效。（2）其他促造血治療：雄激素可以刺激骨髓紅系造血，減輕女性AA患者月經(jīng)期出血過多，且具有端粒調(diào)節(jié)作用，常用的雄激素包括：司坦唑醇、十一酸睪酮、達(dá)那唑等。國內(nèi)研究顯示重組人血小板生成素（TPO）及白細(xì)胞介素11（IL-11）聯(lián)合IST也可治療SAA。G-CSF在IST治療時代具有加速中性粒細(xì)胞恢復(fù)、協(xié)助控制感染等作用，到目前為止無證據(jù)表明G-CSF可增加克隆演變的風(fēng)險。也有研究顯示加用促紅細(xì)胞生成素（EPO）可加速造血恢復(fù)。3．隨訪：接受IST聯(lián)合TPO-RA方案治療的SAA患者應(yīng)定期隨訪，以便及時評價療效和不良反應(yīng)。主要監(jiān)測指標(biāo)包括：①造血功能：血常規(guī)（帶有網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對值）、骨髓檢測（骨髓增生程度、形態(tài)學(xué)、流式細(xì)胞術(shù)檢測細(xì)胞分群變化）；②免疫指標(biāo)：T、B、NK及DC細(xì)胞各亞群數(shù)量及功能；③克隆演變：染色體、FISH、PNH克隆，MDS/急性髓系白血?。ˋML）二代測序、端粒長度；④用藥不良反應(yīng)：肝腎功能、電解質(zhì)、血糖等。建議隨訪觀察點(diǎn)為ATG/ALG用藥后3個月、6個月、9個月、1年、1.5年、2年、2.5年、3年、3.5年、4年、5年、10年。4．IST療效的影響因素：在IST時代，IST治療有效的預(yù)測因素見表3。TPO-RA的加入，提升了網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對值在（10~30）×109/L的SAA患者的療效，使這部分患者療效與網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對值>30×109/L的SAA患者療效相當(dāng)。目前研究顯示IST聯(lián)合TPO-RA療效的影響因素仍然限于年齡及殘存骨髓造血指標(biāo)。（四）HSCTMSD-HSCT目前仍被認(rèn)為是SAA與TD-NSAA適合移植患者的首選治療方案。對IST無效、適合移植但無HLA相合同胞供者的SAA與TD-NSAA患者，也可采用替代供者移植，包括：MUD-HSCT、Haplo-HSCT和臍血移植（CB-HSCT）。1．MSD-HSCT：（1）適用條件：年齡≤40歲、有HLA相合同胞供者的SAA與TD-NSAA患者；年齡超過40歲的SAA患者，在IST治療失敗后，條件允許也可采用MSD-HSCT。有經(jīng)驗(yàn)的移植中心將MSD-HSCT一線治療年齡放寬至≤50歲，IST治療失敗挽救治療年齡放寬至50~60歲。（2）移植預(yù)處理和移植物抗宿主?。℅VHD）預(yù)防：以大劑量Cy（200mg·kg-1·d-1）和兔源ATG（10mg·kg-1·d-1）作為預(yù)處理方案，使用甲氨蝶呤聯(lián)合CsA預(yù)防GVHD。對于植入失敗率相對較高的患者類型如≥40歲、病程長、重度輸血患者，則給予強(qiáng)化預(yù)處理方案，在Cy-ATG基礎(chǔ)上增加氟達(dá)拉濱（Flu）或白消安（BU）或小劑量全身放療（TBI）以保證植入。（3）療效及預(yù)后：研究顯示以Flu/Cy/ATG（Flu120mg·m-2·d-1+Cy120~200mg·kg-1·d-1+ATG10mg·kg-1·d-1）或Cy/ATG（Cy200mg·kg-1·d-1+ATG10mg·kg-1·d-1）方案作為MSD預(yù)處理方案，5年生存率最高，可達(dá)91%。多因素相關(guān)分析顯示影響MSD生存的預(yù)后因素為：受體年齡、是否使用含ATG的預(yù)處理方案。2．MUD-HSCT：多用于IST失敗后的二線治療，在一些特殊條件下，如預(yù)計IST療效不佳或<20歲的SAA或VSAA患者，骨髓庫能找到HLA-10/10全合無關(guān)供者，情況緊急且在2個月之內(nèi)能實(shí)施HSCT的，可將MUD-HSCT作為一線治療。MUD-HSCT治療SAA常以Flu/Cy/ATG（Flu120mg·m-2·d-1+Cy120~200mg·kg-1·d-1+ATG10mg·kg-1·d-1）±低劑量TBI為預(yù)處理方案和甲氨蝶呤聯(lián)合CsA預(yù)防GVHD。3．Haplo-HSCT：Haplo-HSCT可作為缺乏MSD或MUD的補(bǔ)充治療選擇，在有經(jīng)驗(yàn)的移植中心Haplo-HSCT可用于缺乏MSD患者的一線治療。Haplo-HSCT多以BU/Cy/ATG（Bu6.4mg·kg-1·d-1+Cy200mg·kg-1·d-1+ATG10mg·kg-1·d-1）為預(yù)處理方案，以甲氨蝶呤聯(lián)合CsA和嗎替麥考酚酯預(yù)防GVHD；移植后環(huán)磷酰胺（PTCY）體系也在SAA的Haplo-HSCT取得進(jìn)展。4．CB-HSCT：使用臍血作為SAA患者無關(guān)供者移植物來源的潛在優(yōu)勢是臍血獲取容易，可及時進(jìn)行移植，對HLA不相合具有更好的耐受性，當(dāng)患者缺乏HLA相合無關(guān)供者時可以考慮行臍血移植。對于IST聯(lián)合TPO-RA治療失敗患者，又缺乏HLA相合供者，只要臍血細(xì)胞計數(shù)足夠（理想情況下總有核細(xì)胞>4×107/kg），可作為一個有效的挽救性治療手段。5．其他探索性治療：間充質(zhì)干細(xì)胞治療：間充質(zhì)干細(xì)胞是骨髓造血微環(huán)境的重要成分，具有促進(jìn)造血干細(xì)胞的分化和增殖、抗炎、修復(fù)損傷組織、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫等作用，可促進(jìn)移植造血干細(xì)胞的歸巢，改善造血微環(huán)境，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，加速造血功能的恢復(fù)，降低GVHD的發(fā)生。（五）特殊情況AA的處理1．伴有PNH克隆的AA患者的處理：在AA患者中可檢測到少量PNH克隆，患者骨髓細(xì)胞減少但并不出現(xiàn)溶血，通常僅單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞單獨(dú)受累，并且僅占很小部分。一些證據(jù)表明PNH克隆預(yù)示著IST反應(yīng)更好，推薦對這些患者的