醫(yī)藥行業(yè)研究報告

醫(yī)藥行業(yè)研究報告導語創(chuàng)新藥上市之初其高定價因素往往制約了患者的滲透率，而未納入醫(yī)保亦導致其在入院和推廣方面受到一定的阻礙，因此雖然快速納入醫(yī)保往往伴隨著價格下降，但可以帶來滲透率的顯著提升，目前醫(yī)保談判已經(jīng)成為創(chuàng)新藥放量的重要催化劑。1、政策篇：藥物經(jīng)濟學為王的新時代1.1、醫(yī)保談判：大幅降價成常態(tài)，藥物經(jīng)濟學評價將成主導大幅降價已漸成常態(tài)創(chuàng)新藥談判進醫(yī)保，加速產(chǎn)品放量。創(chuàng)新藥上市之初其高定價因素往往制約了患者的滲透率，而未納入醫(yī)保亦導致其在入院和推廣方面受到一定的阻礙，因此雖然快速納入醫(yī)保往往伴隨著價格下降，但可以帶來滲透率的顯著提升，目前醫(yī)保談判已經(jīng)成為創(chuàng)新藥放量的重要催化劑。過去，創(chuàng)新藥在國內獲批之后往往很難實現(xiàn)放量提速的主要原因在于我國的藥物招標、進院采購、醫(yī)保準入等環(huán)節(jié)周期過長。在這個期間，藥企只能以醫(yī)院和省份為單位做招標和醫(yī)保準入工作，大大壓制了創(chuàng)新藥的放量速度。醫(yī)保局成立之后，醫(yī)保談判品種將直接實現(xiàn)在各省掛網(wǎng)采購，突破了之前醫(yī)保準入周期過長的限制，創(chuàng)新藥進入醫(yī)保周期大幅縮短，進而企業(yè)愿意接受藥價更大的降幅，以換取更大的市場，提高藥品的可及性，降低患者負擔，大大加速創(chuàng)新藥放量。而隨之而來的是談判成功后的較大幅度降價。自2016年開始，每年一次的醫(yī)保談判已逐漸常態(tài)化，而兩年的協(xié)議有效期促使相應品種在未納入常規(guī)目錄前將面臨著滾動式的降價?；仡欉^去三年的醫(yī)保談判結果，一方面談判品種數(shù)量呈現(xiàn)增長趨勢，同時國產(chǎn)品種參與度不斷提升，體現(xiàn)出當下國內創(chuàng)新藥市場的持續(xù)繁榮；另一方面，隨著市場競爭的加劇促使降價均幅持續(xù)提升，同時創(chuàng)新品種進入醫(yī)保談判的意愿和速度也在提升。值得一提的是，自醫(yī)保談判模式出現(xiàn)起，外資藥企穩(wěn)固的價格體系一去不返。外資品種在作為參與醫(yī)保談判“主力”的同時，其降價均幅也往往超過整體的平均降幅。展望未來，基于當前已漸趨完善的醫(yī)保談判制度，創(chuàng)新藥在上市初期以較大幅度降價納入醫(yī)保談判目錄已逐漸成為常態(tài)?？焖偻七M研發(fā)搶奪先發(fā)優(yōu)勢以及合理的定價策略等方面成為創(chuàng)新藥市場競爭的重要因素。藥物經(jīng)濟學評價將成主導從談判規(guī)則來看，首先是制定談判方案，收集匯總相關數(shù)據(jù)。隨后測算談判底價，這是談判的關鍵步驟，基于專家建立藥物經(jīng)濟學組和基金測算組，充分考量各類因素測算形成談判底價。之后即會開展現(xiàn)場談判。展望未來，藥物經(jīng)濟學評價將成為評判創(chuàng)新藥的重要因素。藥物經(jīng)濟學主要是通過運用循證醫(yī)學和藥物經(jīng)濟學的相關證據(jù)，評估談判藥品的臨床應用價值，也包括評價相應藥物的國際市場價格和參比藥品價格，評估過去幾年中相關藥品的使用情況及增長趨勢，判斷相關藥品進入醫(yī)保支付后可能帶來的醫(yī)療獲益和產(chǎn)生的費用增長及預算影響。藥物經(jīng)濟學是一門應用經(jīng)濟學原理和方法來研究和評估藥物治療的成本與效果及其關系的學科。目前，至少有5個國家（澳大利亞、加拿大、美國、意大利、西班牙）已經(jīng)制定和頒布藥物經(jīng)濟學研究準則，旨在研究和評價各類藥物與藥物治療的經(jīng)濟背景，為合理用藥、藥政管理和新藥的研究和開發(fā)提供決策依據(jù)。藥物經(jīng)濟學應用作用眾多，包括提升公共醫(yī)療資源配置、指導新藥研發(fā)、規(guī)范藥品定價行為、促進臨床合理用藥等。目前，藥物經(jīng)濟學在國內的重要應用，是通過對藥物經(jīng)濟性的評價來為醫(yī)保準入進行合理定價。醫(yī)保藥品準入時的定價是一個綜合決策的過程，會參考國際比價、同類產(chǎn)品價格、臨床價值、醫(yī)保資金安全等多項內容。藥物經(jīng)濟學包括了資源使用效率研究（成本-效果分析）和資源可承受性研究（預算影響分析）等多方面內容，可以科學全面對醫(yī)保藥品的合理定價進行分析，提供依據(jù)。資源使用效率研究的兩大要素是成本和收益。評價核心指標是增量成本效果比（ICER），即與對照藥品或方案相比，待測算藥品或方案每多獲得1個單位效果所需的增量成本。藥物經(jīng)濟學研究方法主要包括：最小成本法（CMA）、成本效益分析（CBA）、成本效果分析（CEA）和成本效用分析（CUA），其中CUA最為常用（金標準）。成本效用分析（CUA）是將對照和試驗藥品或方案成本均以貨幣形式表示，用質量調整生命年（QALY）（生命質量權重*生存時間）表示收益，對成本和收益進行比較（Δ成本/Δ收益）。我國采用WHO推薦的1-3倍人均GDP作為經(jīng)濟性判定閾值：低于1倍人均GDP認為十分具有經(jīng)濟學性；處于1-3倍人均GDP之間認為經(jīng)濟性一般；高于3倍人均GDP認為不符合經(jīng)濟性。2019年的創(chuàng)新藥醫(yī)保談判中，國家醫(yī)保局組織了藥物經(jīng)濟學測算專家組，逐漸走出“中國特色”的藥物經(jīng)濟學測算方法，為國內創(chuàng)新藥合理定價夯實了基礎。簡而言之，將藥物經(jīng)濟學應用于創(chuàng)新藥定價，將會兼顧產(chǎn)品價值、患者獲益、醫(yī)保支出等多個核心因素，最終談判價格具備其合理性，“性價比”高的產(chǎn)品將勝出。

同時，醫(yī)保創(chuàng)新藥談判還兼具市場競爭作用，對一些同類藥品通過競爭性談判，選取質優(yōu)、最低的價格品種，節(jié)省醫(yī)保開支及患者自付費用，如此前丙肝抗病毒藥物，默沙東的艾爾巴韋格拉瑞韋、吉利德的來迪派韋索磷布韋與索磷布韋維帕他韋降幅分別為89%、90%、81%，顯著高于平均降幅。回顧過去幾年創(chuàng)新藥談判，基于藥物經(jīng)濟學而得到的最終談判結果，談判成功的品種均取得相對較好的結果。無論是競爭格局較好的品種，還是競爭相對激烈的品種，在通過談判納入醫(yī)保后均能實現(xiàn)較快放量，給相應品種帶來收入和利潤的增長空間。競爭格局較好的品種，我們以曲妥珠單抗（生物類似物于2020年獲批）和奧希替尼（競品于2020年上市）為例。從PDB樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)來看，其在通過談判納入醫(yī)保后實現(xiàn)快速放量，極大的體現(xiàn)出納入醫(yī)?？梢灾苿?chuàng)新藥加速放量增長。因為納入醫(yī)保之前，雖然這些藥物具備較高的臨床價值，但因為價格相對較高而導致市場滲透率較低，進入醫(yī)保之后這些藥物的臨床使用率得到迅速提升。競爭格局相對激烈的品種亦實現(xiàn)放量。我們以ALK抑制劑為例，一方面其突變比例相對不高，另一方面在2018年談判目錄中，一代的克唑替尼和二代的塞瑞替尼同時納入談判目錄。而結果來看，兩個品種在納入后均實現(xiàn)加速放量?？傮w而言，當前創(chuàng)新藥醫(yī)保談判制度已漸趨成熟和完善，預計未來談判結果大概率延續(xù)過去幾輪的整體降價幅度。雖然降價幅度不小，但在量價博弈后創(chuàng)新藥成功納入談判目錄，仍將為相應品種帶來增量貢獻。展望未來，創(chuàng)新藥在上市初期以較大幅度降價納入醫(yī)保談判目錄已逐漸成為常態(tài)，我國創(chuàng)新藥市場長期發(fā)展趨勢不變?？焖偻七M研發(fā)搶奪先發(fā)優(yōu)勢以及合理的定價策略等方面將成為創(chuàng)新藥市場競爭的重要因素。1.2、DIP：割裂現(xiàn)有醫(yī)療利益鏈，小荷才露尖尖角DRG支付體系海外已有豐富實踐經(jīng)驗值得借鑒。自上世紀80年代DRGs在美國推出后，其有效降低了美國醫(yī)療費用的增長速度，從頂層設計上一定程度解決過度醫(yī)療的問題，激發(fā)醫(yī)院的內生力量控制醫(yī)療成本，進而降低患者的醫(yī)療費用。此后，DRG被世界上40多個國家和地區(qū)應用，我國此前亦在探索DRGs支付體系，而后推出DIP模式?？傮w來看，雖然具體細節(jié)有諸多不同，但本質都是以疾病組為單位進行打包支付?；仡櫭绹鳧RG發(fā)展史，其總共經(jīng)歷約6代改進，其結果亦成績斐然，在控制醫(yī)療費用增長及提高醫(yī)療資源使用效率等方面均取得較好成效。其可以顯著降低醫(yī)療費用增速、提升醫(yī)療機構經(jīng)營管理水平與治療效率、完善醫(yī)療信息體系以及優(yōu)化醫(yī)療資源配置。國內亦就DGRs支付體系進行探索與嘗試。2011年DRGs正式應用于北京市部分醫(yī)院的醫(yī)保支付，此后DRGs在部分城市（如上海、金華等）都有嘗試。2019年6月，國家醫(yī)保局確定30個城市作為DRGs試點城市，此后公布國家醫(yī)療保障DRG分組與付費技術規(guī)范，以及國家醫(yī)療保障DRG（CHS-DRG）分組方案。DRGs相比于傳統(tǒng)的項目制付費方式更為科學。從方法上看，DRGs是根據(jù)病人的年齡、性別、住院天數(shù)、主要診斷、病癥、手術處置、疾病嚴重程度及合并癥、并發(fā)癥等因素，將臨床特征與醫(yī)療資源消耗相近的病人分入一組，以組為單位打包確定價格、收費和醫(yī)保支付標準。其病例分組是依托國際疾病分類標準（ICD9/ICD10編碼），按照患者診斷各項情況，包括基本信息（性別、年齡、體重等）、是否有合并癥或者并發(fā)癥，醫(yī)生對患者主要診斷、次要診斷以及住院期間對患者實施的各類手術治療、操作等將住院患者分成若干個DRGs病例組合。其分組測算所需的數(shù)據(jù)主要來自于醫(yī)生錄入的病案，包括患者病情、臨床診療、指導干預過程等信息，這些信息形成患者的電子病歷（EMR）。而DRGs在我國的推行過程中，發(fā)現(xiàn)存在一定程度的“水土不服”。一方面，醫(yī)療體系存在差異。DRG控費的關鍵，在于鼓勵醫(yī)療機構自主調整診療結構，壓低非人力成本，提高人力報酬。而在我國醫(yī)院中占比相對較高的是藥品和耗材，這部分可以基于招采等措施進行控費。在非人力成本無法自定的情況下反而可能限制醫(yī)院的自主性。例如在DRG試點中可能會出現(xiàn)部分醫(yī)院年底往往會面臨預付額度不足的困境。另一方面，我國醫(yī)療信息化程度相對較低，電子病歷體系滲透率較低，且區(qū)域間發(fā)展也較不平衡。因此，在我國推行DRGs的基礎相對并不完善，臨床和成本數(shù)據(jù)難以得到準確測算的情況下將既有可能影響DRGs的科學性。在這種情況下，DIP（BigDataDiagnosis-InterventionPacket，區(qū)域點數(shù)法總額預算和按病種分值付費方案）應運而生。按病種分值，是指醫(yī)療系統(tǒng)按照“疾病分組+治療方式”的方式，將患者的電子病歷組合成病種，以各病種的均次住院費用形成病種間的價格分值，再考慮年齡、并發(fā)癥和伴隨病因素對病種付費進行校正，從而實現(xiàn)精細化、個性化支付。同時，醫(yī)保局對所轄區(qū)域內所有定點醫(yī)療機構進行總醫(yī)保額度的預算，按每家醫(yī)院提供各病種醫(yī)療服務的總分值，計算形成每家醫(yī)療機構最終獲得的醫(yī)?；鹬Ц额~度?？傮w來看，DIP與DRG都包含了按病種分值付費和區(qū)域總額預算管理，他們的差異點相對更多體現(xiàn)在分組方法上。相比來看，DRG的分組基于醫(yī)學邏輯，只要醫(yī)學診斷相同則費用趨同；而DIP分組只要診斷和費用相同，即可分組。因此，結果來看DIP相對分的更細，組數(shù)較多，可以覆蓋大部分的住院病例，較DRG的覆蓋面大大提升。2020年10月，國家醫(yī)保局發(fā)布《區(qū)域點數(shù)總額預算和按病種分值付費試點工作方案的通知》。2020年11月，國家醫(yī)保局發(fā)布了DIP試點城市名單，包括上海、天津2個直轄市，廈門、廣州、深圳3個副省級城市，以及66個地級市，共71個城市入圍。整體而言，目前DIP推行尚處于“小荷才露尖尖角”，缺乏足夠的結果和經(jīng)驗作為參考。2021年的試點值得關注，其未來的落地將可能對現(xiàn)有醫(yī)療利益鏈產(chǎn)生重大影響。首先，醫(yī)院主動控費和降低采購成本意愿將加強，進口替代和外包降低成本的模式將持續(xù)發(fā)展。針對2010年臺北榮民總醫(yī)院參與DRG-PPS前后連續(xù)三年數(shù)據(jù)的分析顯示，平均住院日和住院總費用在改革實施前后無顯著差異，但檢查費顯著下降。針對金華醫(yī)院的研究分析也顯示，金華醫(yī)院的藥占比下降，鑒于較多國產(chǎn)產(chǎn)品已達到或接近進口水平，屆時醫(yī)院切換至高性價比國產(chǎn)產(chǎn)品的動力將更強，或者是采取一些外包模式去降低成本。其次，門診或者日間手術將得到發(fā)展。DIP主要是控制住院病例，未來不排除部分住院治療病例轉移至門診治療，比如部分門診手術和微創(chuàng)日間手術等將在醫(yī)院呈現(xiàn)增長態(tài)勢，比如內鏡手術等。此外，差異化醫(yī)療服務需求增加。金華實行DRG-PPS后，人均住院費用止升轉降，也伴隨產(chǎn)生了檢查或治療不足的潛在風險；壓縮住院時間，確實加快了床位的周轉，增加了床位的利用率，并降低了醫(yī)療費用，但也加大了患者院外不良事件發(fā)生的風險，而“低附加值”（CMI低）的長期住院患者也可能面臨“一床難求”的窘境。因此，民營?？漆t(yī)療機構可通過提供差異化服務，與公立機構形成有力互補。同時，也存在不變的趨勢。首先，醫(yī)保資金總額逐年增長，醫(yī)藥行業(yè)長期發(fā)展趨勢確定。DIP只是一種切分醫(yī)保“蛋糕”的方法，并不影響醫(yī)保資金總額的逐年增長，醫(yī)藥行業(yè)的長期成長性依然確定。并且，治療類剛需類創(chuàng)新產(chǎn)品作為醫(yī)院提高CMI和醫(yī)院整體水平的方式之一，預計依然會保持活力。1.3、帶量采購：范圍將進一步擴大，持續(xù)創(chuàng)新是不變的主題自2018年實行藥品帶量采購以來，經(jīng)歷四輪集采后，投資人已逐漸脫敏。回顧前四批集采，其價格平均降幅分別為4+7帶量采購的52%、第二批帶量采購的53%、第三批帶量采購的53%和第四批帶量采購的52%，總體來看價格降幅已走向常態(tài)化。從品種上來看，隨著注射劑一致性評價的推進，納入集采范圍的注射劑品種正逐漸增加，第四批集采中注射劑品種數(shù)量達到8個，滴眼劑為3個。同時，集采方案規(guī)則基本也已定型，第四批集采在各細節(jié)方面均延續(xù)第三批集采方案，僅在最多入圍企業(yè)數(shù)方面考慮到通過一致性評價品種數(shù)量而做出微調，最多入圍企業(yè)數(shù)提升至了10家。展望未來，仿制藥品種中選集采，較大幅降價后以價換量，轉為低毛利率品種為企業(yè)貢獻少量利潤將逐步成為常態(tài)，除少數(shù)壁壘較高、競爭格局較好的品種外，大部分仿制藥可能都將經(jīng)歷這個過程，我國仿制藥市場逐步和海外趨同。同時，集采范圍將逐步由口服制劑轉向注射劑、生物類似物等領域，我們預計這些領域未來亦將快速接軌帶量采購。注射劑帶量采購已然到來注射劑由于其給藥特點，各國藥監(jiān)部門均將其視為風險程度較高的品種之一。從時間上來看，口服制劑的一致性評價工作自2015年啟動以來，相關政策配套和企業(yè)實施一直穩(wěn)步推進。但在化藥注射劑領域，其質量差異更為明顯，各生產(chǎn)商工藝差異更大，相應政策推進進度較口服制劑更為緩慢。繼2019年10月國家藥監(jiān)局發(fā)布《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求（征求意見稿）》、《已上市化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價申報資料要求（征求意見稿）》后，2020年5月國家藥監(jiān)局公布《國家藥監(jiān)局關于開展化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價工作的公告》，化學藥品注射劑一致性評價工作正式開展。考慮到政策落地后藥企加大對注射劑一致性評價的投入，在藥品帶量采購逐步常態(tài)化的背景下，我們預計化藥注射劑將可能較快地納入后續(xù)批次的集中采購。已有多家企業(yè)布局注射劑一致性評價。從一致性評價政策出臺以來，2018年5月普利制藥的注射用阿奇霉素成為首個按照補充申請通過一致性評價的注射劑。根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，截至2020年12月3日，已有54家企業(yè)的91個注射劑品種（合計129個受理號）通過一致性評價。同時，提交一致性評價申請的注射劑品種也快速增加，截至2020年12月3日共有930個注射劑類藥品（1440個受理號）已經(jīng)申請/視同申請一致性評價，其中補充申請有916個，按新4類報產(chǎn)的有321個。從品種來看，已有超過15個品種的申報企業(yè)數(shù)量超10家，部分熱點品種競爭已開始呈現(xiàn)激烈化態(tài)勢。從企業(yè)申報數(shù)量來看，揚子江、恒瑞醫(yī)藥、齊魯制藥、科倫藥業(yè)等行業(yè)內龍頭企業(yè)的申報數(shù)量位居前列。注射劑行業(yè)將迎來供給側改革?？紤]到注射劑質量差異更為明顯，且更改工藝難度更高，同時開展一致性評價工作需投入成本，預計后續(xù)部分質量不規(guī)范/不達標的注射劑品種將有望逐步退出市場，質量規(guī)范的大型藥企的集中度有望進一步提升。短期來看，一致性評價及集中采購的推進將可能對原有注射劑企業(yè)的研發(fā)、生產(chǎn)和成本帶來挑戰(zhàn)，但從長期來看，源于較大的質量差異注射劑行業(yè)將經(jīng)歷洗牌，大型龍頭企業(yè)的市占率有望提升。生物制品未來可能會納入集采范圍2020年7月，國家醫(yī)保局召開座談會，就生物制品（含胰島素）和中成藥集中采購工作聽取專家意見和建議，研究完善相關領域采購政策，推進采購方式改革。我們預計胰島素、單抗生物類似藥等重組蛋白生物制品可能會率先納入集中采購；而血制品、疫苗大范圍集中采購短期尚不具備推廣條件。目前，胰島素已經(jīng)歷過地方試點集采。武漢市藥械集中帶量采購服務平臺在2020年1月發(fā)布《關于武漢市胰島素類藥品帶量議價的通知》，品種范圍包括二代胰島素和三代胰島素兩大類，分成七組分別是：重組人胰島素、預混人胰島素、中效人胰島素，長效人胰島素、短效類似物、預混類似物、長效和超長效類似物，約定采購量約為170.57萬支。參與議價談判的諾和諾德、禮來、通化東寶、甘李藥業(yè)等九家企業(yè)，降價幅度差異性相對較大，最高降幅為43%。雖然胰島素首次地方集采，在方案細節(jié)、分組、降價區(qū)間等方面可能尚不一定完善，但我們預計胰島素集采后續(xù)在地方層面試點可能會加快推進速度，且有可能成為第一批納入全國集采的生物制品。此外，單抗生物類似物后續(xù)亦有可能會納入集采范圍。但考慮到生物類似藥相比于化藥還是存在更多差異，且生物藥產(chǎn)能相對更為有限，對產(chǎn)能儲備和得率要求更高，因此最終結果存在相對溫和化的可能性。而生物制品中的血制品與疫苗我們認為進入帶量采購的可能性相對較低，一方面血制品屬于嚴格管控的領域，且供不應求，多數(shù)品種已進入醫(yī)保，在血制品領域實行帶量采購難以優(yōu)化產(chǎn)能結構；另一方面一類疫苗已經(jīng)免費，二類疫苗為自費品種，對醫(yī)保占用很小，進行集采對醫(yī)?？刭M意義相對不大?？缤ㄓ妹纱嬖诳赡苄蕴娲贩N參考范圍的出現(xiàn)，此前主要用于預防中標品種價格大幅度降低導致潛在的供應問題，以詳細的藥品替換方案來最大限度地降低因為中標品種斷供而給患者和醫(yī)院帶來的負面影響。例如2019年4月，西安市醫(yī)保局在落實國家4+7試點工作時，發(fā)布了《中選藥品同類可替代品種參考范圍》，128個品種被納入替代品種參考范圍，將其分為“完全可替代品種”、“基本可替代”（臨床大多數(shù)情況下可以替代）和“在一些特定條件下可替代”三類。其中，替代范圍中有11個帶量采購品種，即中選藥品可替代另一中選藥品，如恩替卡韋口服常釋劑型完全可替代替諾福韋二吡呋酯，阿托伐他汀與瑞舒伐他汀基本可互相替代。而基于帶量采購品種可以互相替代，隨著集采一輪輪推進，納入集采范圍的品種數(shù)量將快速增加，跨通用名以適應癥和治療效果來分類采購存在其可行性。同時，當前市場存在部分品種進入集采后相應競品加速放量的情況，為進一步規(guī)范市場，完善集采制度，亦可能會嘗試跨通用名集采?？傮w而言，帶量采購常態(tài)化趨勢已經(jīng)形成，未來將可能擴展到生物制品等領域，且存在跨通用名集采的可能性。因此，展望未來，不僅僅是仿制藥，me-too和mebetter類的藥品，無論是小分子藥物還是大分子藥物，也存在被納入集采的可能性。從長期來看，產(chǎn)業(yè)升級趨勢將進一步加強，我國創(chuàng)新藥市場將邁入2.0時代，Best-in-class和First-in-class藥物將成為創(chuàng)新藥企業(yè)能否勝出的關鍵，當前創(chuàng)新藥市場的機會窗口正在逐步關閉，未來頭部企業(yè)的競爭優(yōu)勢將會不斷加強。2、商業(yè)化篇：多數(shù)創(chuàng)新藥公司面臨的重大挑戰(zhàn)2.1、靶點：紅海拼殺，短兵相接隨著臨床管線逐步推向商業(yè)化，藥企靶點之爭也由研發(fā)PK進入到商業(yè)化PK。

不同之處是，商業(yè)化PK更加嚴峻。研發(fā)PK通常是資本、人才等要素的軍備競賽，亦或idea、試驗方案上的獨到之處；而商業(yè)化競爭卻是贏家通吃的零和博弈。從2019年和2020年底IND靶點競爭格局變化，可以看出，EGFR、CDK4/6、PD1、TNF、HER2等靶點已經(jīng)走進商業(yè)化階段。我們分別以PD-1、EGFR的競爭格局和銷售情況分析藥企商業(yè)化能力對創(chuàng)新結果兌現(xiàn)的影響。麥肯錫研究報告指出，一般來說，藥品上市順序對市占率大小起關鍵作用，F(xiàn)IC類藥品平均獲得45%左右的市占率。但這是建立在商業(yè)化能力相近的藥企上。在國內市場，我們看到，商業(yè)化能力的差異對藥品市占率和銷售額爬坡起著關鍵作用。以PD-1單抗為例，信達、君實、恒瑞和百濟神州的PD-1單抗分別于2018年12月、2018年12月、2019年5月和2019年12月獲批上市，但從下圖可見，銷售額和上市速度沒有存在必然的相關性，更取決于其商業(yè)化能力。從銷售團隊的角度來看，根據(jù)公開交流信息，截至2020年中，恒瑞的PD-1單抗銷售團隊約2000人，信達的商業(yè)化團隊約1100人，君實、百濟神州分別約600人左右。除了銷售人數(shù)以外，進院、醫(yī)保談判、學術營銷、聯(lián)合用藥方案等均是商業(yè)化的重要要素，我們在下文會進一步闡述。一代EGFR-TKI的競爭格局也反應了商業(yè)化能力的重要性。埃克替尼2011年獲批治療既往接受過至少一個化療方案失敗后的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，相關的ICOGEN研究表明在頭對頭與吉非替尼的比較試驗中，?？颂婺嵴w療效非劣，安全性略優(yōu)。自上市以來，?？颂婺徜N售額不斷爬坡。尤其值得注意的是，在原研專利過期、仿制藥上市的沖擊下，以及吉非替尼集采的背景下，?？颂婺嵋琅f維持較高的增速，并成為市占率第一的單品，也體現(xiàn)了貝達較強的商業(yè)化能力。2.2、突圍：傳統(tǒng)藥企轉型創(chuàng)新藥的挑戰(zhàn)隨著醫(yī)改進入深水區(qū)，帶量采購、醫(yī)保談判使醫(yī)藥生態(tài)產(chǎn)生巨大變革。政策鼓勵創(chuàng)新，面對新格局，傳統(tǒng)藥企在營銷模式、研發(fā)策略、海外布局等方面尋求轉型，應對或引領產(chǎn)業(yè)趨勢發(fā)展。傳統(tǒng)藥企轉型創(chuàng)新藥企業(yè)，主要的局限在于人才的儲備、經(jīng)驗的不足和體系化研發(fā)平臺的搭建。傳統(tǒng)的仿制藥業(yè)務成了雙刃劍，一方面能夠為企業(yè)提供源源不斷的現(xiàn)金流，但另一方面集采使仿制藥板塊承壓，給了企業(yè)較大的增長壓力。我們總結傳統(tǒng)仿制藥企業(yè)轉型研發(fā)創(chuàng)新藥，一般有5種路徑：自主研發(fā)In-house、并購M&A、授權許可Licensein、合作開發(fā)、成立子公司/分拆等途徑。自主研發(fā)轉型最為典型的代表是恒瑞、中國生物制藥、翰森、信立泰等。自主研發(fā)模式非?？简炈幤缶C合能力，包括研發(fā)投入、研發(fā)人員儲備、管線布局等方面。從研發(fā)投入來看，仿制藥提供的現(xiàn)金流保證企業(yè)研發(fā)投入的可持續(xù)性，使其創(chuàng)新的安全邊際更高，過去五年傳統(tǒng)藥企研發(fā)投入絕對額和研發(fā)投入占營收比逐漸增加；在研發(fā)人員儲備上，傳統(tǒng)藥企研發(fā)人員數(shù)量大幅增加，進入軍備競賽；在管線布局上，圍繞著自身強勢疾病領域和熱門靶點，管線數(shù)量不斷增厚，在后續(xù)章節(jié)會一一介紹。并購模式最為典型的代表是綠葉制藥、石藥集團、貝達藥業(yè)。對于傳統(tǒng)藥企來說，風險控制也是企業(yè)轉型創(chuàng)新藥研發(fā)非常重要的考慮因素。藥企靠自身投資布局創(chuàng)新藥領域，往往所需時間較長，新領域也存在較大風險，而并購也是國外成熟藥企一直以來的獲得新管線最為重要的方式之一。綠葉制藥2019年12月以14.47億元收購山東博安生物后，獲得了博安生物所有在研產(chǎn)品、抗體篩選平臺、知識產(chǎn)權、抗體生產(chǎn)平臺等一系列資產(chǎn)，其研發(fā)能力從化學藥物領域擴展至生物領域；石藥2019年1月通過全資收購永順科技獲得JMT103，屬于抗RANKL單抗mebetter類，目前高鈣血癥、骨巨細胞瘤適應癥處于臨床3期試驗，有望2021年獲批上市，預計峰值銷售額有望達34億元；貝達藥業(yè)通過收購天廣實獲得MIL60為貝伐珠單抗類似物增厚自身管線。授權許可是biotech常用的模式，但傳統(tǒng)藥企也有嘗試通過Licensein轉型創(chuàng)新，較為典型的羅欣制藥。從2015年以來，羅欣制藥先后引進了LXI-15028（特戈拉贊）、普卡那肽和三腔袋全腸外營養(yǎng)液Winuf，豐富其在消化道領域的產(chǎn)品管線。LXI-15028（特戈拉贊）是公司2015年與韓國CJHealthcare合作引進的新一代鉀離子競爭性酸阻滯劑（P-CAB），有望成為國內第二獲批P-CABs。普卡那肽是公司2018年8月與Synergy合作引進的新藥口服鳥苷酸環(huán)化酶-C（GC-C）激動劑，公司具有在中國獨家開發(fā)銷售的權利，目前CIC適應癥已啟動3期臨床，預計2021年初完成患者入組，2023年申報CDE，最晚2025年獲批上市。第三代三腔袋全腸外營養(yǎng)液Winuf是公司2020年10月與韓國知名醫(yī)藥企業(yè)JWHoldings合作引進的含ω-3魚油脂肪乳的三腔袋全腸外營養(yǎng)產(chǎn)品，國內尚未有類似產(chǎn)品上市，該產(chǎn)品進一步豐富公司現(xiàn)有的消化道領域產(chǎn)品組合。合作開發(fā)也是傳統(tǒng)藥企轉型比較重要的模式。尤其在MAH制度的出臺使得上市許可與生產(chǎn)許可分離，促進了企業(yè)研發(fā)和生產(chǎn)的合作。比較典型的是譽衡藥業(yè)，2015年與藥明康德簽訂10億元《生物醫(yī)藥戰(zhàn)略合作框架協(xié)議》，借助藥明康德的生物技術平臺開發(fā)生物藥，目前在研管線有GLS-010（PD-1）、LAG3抗體和Ipilimumab生物類似藥。成立子公司也是傳統(tǒng)藥企的轉型創(chuàng)新的模式。成立子公司或分拆，能夠在經(jīng)營方面保持較大的獨立性和一定的靈活性，既有利于母公司風險控制，又能讓子公司充分發(fā)揮組織管理優(yōu)勢。典型的是復星醫(yī)藥設立子公司復宏漢霖、麗珠集團設立子公司麗珠單抗等。2.3、學習：biotech規(guī)模效應的差距和經(jīng)驗的缺失國內90%的Biotech都希望能夠轉型成為Pharma。但從Biotech到Pharma，顯然面臨一系列挑戰(zhàn)，其中最核心的挑戰(zhàn)就是“研產(chǎn)銷”一體化經(jīng)驗的缺失，和規(guī)模效應的差距。以生物藥全流程“研產(chǎn)銷”為例研發(fā)方面，平臺技術、開發(fā)經(jīng)驗、資金支持、監(jiān)管溝通缺一不可。由于缺少開發(fā)經(jīng)驗和成熟研發(fā)平臺，很多biotech在研發(fā)效率上低于pharma，很難做到多線程同時推進；在立項上，biotech做me-too類靶點與pharma相比，在兌現(xiàn)期商業(yè)化階段缺少競爭優(yōu)勢，而做FIC類靶點風險又過高；在臨床階段，臨床方案更多以模仿為主，并且由于缺少較大的臨床團隊，整個臨床試驗依賴CRO，在試驗進度的把控上遜色于pharma；在上市注冊階段，對監(jiān)管部門的溝通經(jīng)驗較少。這些短板都會導致biotech整體的研發(fā)效率和研發(fā)速度可能落后于pharma。在生產(chǎn)方面，GMP廠房建設、質量控制和產(chǎn)能合理預估對biotech來說，都是從0到1的學習過程。尤其是生物藥，規(guī)模化生產(chǎn)相對復雜，對發(fā)酵罐、培養(yǎng)條件等參數(shù)極為敏感。此外，選擇自主生產(chǎn)還是生產(chǎn)外包，也需要考慮技術能力、成本控制、生產(chǎn)效率等問題。在銷售方面，商業(yè)化團隊的建設關乎創(chuàng)新成果兌現(xiàn)能力。定價、準入、醫(yī)保談判、學術推廣、患者教育等環(huán)節(jié)決定著新藥放量。和pharma相比，biotech在醫(yī)院資源、進院能力、銷售人數(shù)和覆蓋力度上存在較大差距，此外也沒有足夠的產(chǎn)品線配合推廣聯(lián)合用藥方案，短時間很難通過加大投入追趕。2.4、他山之石：外資的銷售隊伍體系建設外資藥企在國內有近三十多年的發(fā)展歷史，管理架構設計清晰，在本土化方面做了一些調整，項目管理以及學術推廣強調分工明確，專人負責專事，按照疾病治療領域劃分BU（businessunit）。在外資企業(yè)，BUD-（BUhead）話語權較高，對整個部門業(yè)績負最高責任。下設銷售支持部門有銷售、市場部、市場準入、醫(yī)學事務組、SFE（銷售人員績效評價）等不同部門。對于銷售線的支持力度相較國內企業(yè)較高。指標劃分沿用科學管理體系，由BUD聯(lián)合管理團隊（市場經(jīng)理、SFE團隊、銷售大區(qū)經(jīng)理）確認各自區(qū)域及各產(chǎn)品指標，再向下具體分配指標至每個一線銷售代表。企業(yè)的銷售模式也在不斷調整、改進，以適應市場環(huán)境的變化。國家藥監(jiān)局近日發(fā)布《醫(yī)藥代表備案管理辦法（試行）》，自2020年12月1日起施行。該辦法提出，醫(yī)藥代表不得有七種情形，包括不得承擔藥品銷售任務、不得參與統(tǒng)計醫(yī)生個人開具的藥品處方數(shù)量等。羅氏、諾華的銷售體系均對政策作出相應調整。制藥網(wǎng)公開資料顯示，羅氏將在廣東省和川渝地區(qū)設立兩個專區(qū)，探索“區(qū)域模式”。兩個專區(qū)將在各自轄區(qū)內完全負責羅氏制藥中國所有產(chǎn)品（淋巴瘤和罕見病除外）的市場、銷售、醫(yī)學、區(qū)域準入及其他相關業(yè)務職能的工作，并擁有更多的自主權，將復雜的多方客戶交互模式向簡單直接、高效賦能的模式轉變，以提升客戶滿意度，為患者創(chuàng)造更大價值。兩大區(qū)域將在2021年一季度完成組建，羅氏將同時存在三種商業(yè)模式，即現(xiàn)有的以產(chǎn)品為核心的“產(chǎn)品線模式”、“區(qū)域模式”和“生態(tài)圈模式”。諾華將心血管事業(yè)部與基礎疾病事業(yè)部合并成為全新的心血管、腎科和代謝事業(yè)部。同時，整合移植和呼吸兩大疾病領域團隊，成立移植和呼吸事業(yè)部。諾華稱全新的心血管、腎科和代謝事業(yè)部的合并是公司整合資源，促進創(chuàng)新，強化基層，助力諾華制藥在中國可持續(xù)發(fā)展所采取的戰(zhàn)略舉措之一，新成立的事業(yè)部也將與諾華制藥全球五大事業(yè)部之一的總部CRM事業(yè)部直接對接。除了事業(yè)部和區(qū)域模式的調整，在渠道下沉上，外資藥企開始注重縣域市場，典型的代表是阿斯利康。阿斯利康在華成立縣級腫瘤團隊，縣腫瘤團隊再細分為肺癌團隊和非肺癌團隊。阿斯利康計劃加大投入，做到平均每個縣都有一個專職的腫瘤代表覆蓋，此次縣腫瘤團隊總計招聘數(shù)百人，既包含外部招聘，也鼓勵內部轉崗。這支團隊會覆蓋所有在推廣的腫瘤產(chǎn)品，包括泰瑞沙、易瑞沙、利普卓等一系列新型的抗腫瘤藥物以及創(chuàng)新治療方法，甚至包括剛剛上市的PD-L1英飛凡。此外，除了提升優(yōu)質產(chǎn)品在縣域的可及性之外，整個團隊后續(xù)還承擔著整個縣域衛(wèi)生體系的平臺化建設和提供創(chuàng)新解決方案的功能，幫助打造健康縣域體系，讓“大病不出縣”成為現(xiàn)實。2.5、授權合作：境外市場的bigpharma、biotech及其之間的競合歐美發(fā)達國家的市場上，Bigpharm和Biotech之間的成果交易已是常態(tài)化的行為，并共同支撐起整個醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新氛圍的良好運轉。Bigpharma引進biotech的成果，增厚其自身管線，并依靠強大的商業(yè)化能力實現(xiàn)新藥快速上市和放量；Biotech通過授權其產(chǎn)品權利，避免了商業(yè)化開發(fā)的漫長過程和不確定性，快速獲得豐厚的研發(fā)回報，以投入到下一次研發(fā)中。在海外市場上，licensingdeal的活躍度高，近年保持著3位數(shù)以上的許可交易量和60億美元中位數(shù)的年交易額。授權合作也成為國內藥企“引進來”和“走出去”的途徑。國內biotech通過licensein找到了全新的商業(yè)模式，即引進國外biotech的早期管線，依靠國內基數(shù)較大的患者群快速推進臨床試驗，商業(yè)化階段通過醫(yī)保談判快速放量。此外，還衍生出了LIDLO的商業(yè)模式（Licensein-Development-Licenseout），即買入早期管線，在國內臨床快速開發(fā)，再授權給海外公司商業(yè)化，賺取項目價值上的差價，之后公司重復這一過程，不斷復制，形成閉環(huán)。Licenseout則是國內藥企“走出去”的第一步。2020年國內藥企在許可交易上表現(xiàn)活躍，尤其是與跨國藥企的合作增加，能夠向跨國藥企許可授權，也表明這些國內藥企的研發(fā)能力和產(chǎn)品達到了國際前沿水平，有走向國際化的潛力。創(chuàng)下2020年中國創(chuàng)新藥對外授權最高金額紀錄的是艾伯維以總金額近30億美元，從天境生物獲得CD47單抗lemzoparlimab（TJC4）在大中華區(qū)以外的國家及地區(qū)開發(fā)和商業(yè)化的許可權。3、國際化篇：未來，實現(xiàn)全球銷售才有估值溢價3.1、市場向創(chuàng)新藥轉型，差異化和國際化是方向醫(yī)藥市場規(guī)模迅速增長：中國市場起步低，增速快醫(yī)療衛(wèi)生支出是實現(xiàn)社會公平、保障居民健康的重要手段之一。總體而言，全球醫(yī)療支出正在穩(wěn)步增長。從2015年到2019年，全球醫(yī)療衛(wèi)生支出總額從67,721億美元增長到75,034億美元，其復合年增長率為2.6%。隨著人口老齡化的加劇，生物醫(yī)藥技術的發(fā)展，針對更多疾病領域的新藥問世，全球醫(yī)療衛(wèi)生支出預計增加。預計2024年的醫(yī)療衛(wèi)生支出總額為84,891億美元，預計2019年至2024年的復合年增長率為2.6%。2030年的醫(yī)療衛(wèi)生支出總額預計為94,203億美元，2024年至2030年的復合年增長率為1.7%。由于全球各國醫(yī)療支出不平衡，發(fā)展中國家人口眾多，全球人均醫(yī)療衛(wèi)生支出保持緩慢增長。2019年全球人均醫(yī)療衛(wèi)生支出約為977.1美元，預計2024年為1,047.7美元，期間復合年增長率為1.4%。長期來看，全球的人均醫(yī)療衛(wèi)生支出依然將保持持續(xù)增長，預計至2030年，全球人均醫(yī)療衛(wèi)生支出將達到1,094.1美元，2024年至2030年的復合年增長率為0.7%。中國醫(yī)療衛(wèi)生總支出正在穩(wěn)步增長。從2015年到2019年，中國的醫(yī)療衛(wèi)生總支出從40,974.6億人民幣增加到65,057.2億人民幣，其復合年增長率為12.3％。預計在未來，將會繼續(xù)保持增長。預計2024年中國醫(yī)療衛(wèi)生總支出將達到101,472.2億人民幣，預期2019年至2024年復合年增長率為9.3％，2030年的醫(yī)療衛(wèi)生支出總費用預計將達到157,823.0億人民幣，2024年至2030年的復合年增長率預計為7.6%。盡管中國醫(yī)療衛(wèi)生支出總額巨大，但由于龐大的人口基數(shù)，人均醫(yī)療衛(wèi)生支出仍然不高。在2019年，中國人均醫(yī)療衛(wèi)生支出為4,656.7元。未來，人們生活水平提高，診療意識增強等因素將推動人均醫(yī)療衛(wèi)生支出的增長，預計到2024年及2030年，中國人均醫(yī)療衛(wèi)生支出將達到7,471.1元和12,190.8元。全球及中國醫(yī)藥行業(yè)研發(fā)投入維持高水平，中國部分增長迅速全球醫(yī)藥行業(yè)的研發(fā)投入主要來自于眾多大型跨國藥企的研發(fā)投入、創(chuàng)新醫(yī)藥公司和新藥研發(fā)的增加以及更多資本的投入，近些年增速保持平穩(wěn)。2019年的研發(fā)投入達到了1,824億美元，隨著中小型生物醫(yī)藥公司的快速發(fā)展，研發(fā)投入持續(xù)增長，預計到2024年將增長至2,270億美元，復合年增長率為4.5%。與全球市場相比，得益于生物醫(yī)藥、創(chuàng)新藥公司的增長，以及仿制藥進入醫(yī)保、帶量采購等政策的影響，導致中國仿制藥和創(chuàng)新藥的研發(fā)持續(xù)增長。中國醫(yī)藥市場的研發(fā)支出具有巨大的增長潛力。2019年，中國醫(yī)藥市場的醫(yī)藥研發(fā)總投入為211億美元，占全球醫(yī)藥研發(fā)支出的11.6％。而隨著國內藥企對研發(fā)投入的持續(xù)增加，國內多項利好政策的執(zhí)行，預計到2024年，國內醫(yī)藥行業(yè)研發(fā)投入將達到476億美元，2019年至2024年的復合年增長率為17.7%。從地域拆分看，目前，美國仍然是全球醫(yī)藥行業(yè)研發(fā)投入的領頭羊，其研發(fā)投入占到全球研發(fā)投入的42.2%。由于中國的創(chuàng)新藥研發(fā)起步較晚，技術發(fā)展相對滯后，目前中國醫(yī)藥行業(yè)的研發(fā)投入占比有限，僅為11.6%。醫(yī)藥市場從仿制藥向創(chuàng)新藥轉型加速中國制藥行業(yè)正處于從仿制經(jīng)仿創(chuàng)結合到首創(chuàng)的轉型期。與全球醫(yī)藥市場擴張同步，中國的醫(yī)藥企業(yè)不論在規(guī)模上還是數(shù)量上均迅速膨脹，但受制于資金、人才及政策等因素，創(chuàng)新能力普遍薄弱，低價仿制藥曾一度成為中國藥企賴以謀生的主要策略。而具有強大研發(fā)實力的大型跨國藥企則依靠專利保護及品牌優(yōu)勢占據(jù)主流醫(yī)院的高端用藥市場，享受藥價上的“超國民待遇”。據(jù)IQVIA數(shù)據(jù)，2015年全球創(chuàng)新藥市場規(guī)模近6,000億美元，但中國所占份額不足百億，僅超1%。隨著市場參與者增加，利潤空間被逐步榨取，價格降無可降，本土制藥企業(yè)也開始尋求創(chuàng)新轉型。從藥品審評政策來看，國務院44號、中辦國辦42號文件精神和改革措施繼續(xù)持續(xù)推進，藥品審評制度改革不斷深化，系列創(chuàng)新政策加速藥品審評審批?？傮w而言，隨著2015年以來藥政審評審批新政逐步推進，審評積壓的狀況顯著改善，MAH等制度試點也在很大程度上減輕了初創(chuàng)型研發(fā)企業(yè)的投入要求，企業(yè)申報創(chuàng)新藥數(shù)量和品種獲批數(shù)量較此前有了顯著提升。當前，我國創(chuàng)新研發(fā)水平與國際的差距正在逐步收窄，中國正在經(jīng)歷“仿制藥-難仿藥-同類最佳-同類首創(chuàng)”的轉變與突破。以恒瑞醫(yī)藥、中國生物制藥為代表的大型仿制藥企業(yè)通過自主研發(fā)及并購成功升級為創(chuàng)新藥企業(yè)，與此同時其研發(fā)費用也快速增加，向全球行業(yè)平均水平逐步趨近。在2015年研發(fā)費用過5億元的公司屈指可數(shù)，而至2010年部分龍頭藥企的研發(fā)費用已突破30億元，且保持著加速上升的趨勢。從“Fast-follow“到“Smart-follow”，差異化是方向之一我國的創(chuàng)新藥研發(fā)主要分為四步走。首先從“仿制”轉型為“創(chuàng)新”，即從研制“Metoo”做起；第二步是“Me-better”，圍繞原NCE結構基礎上進行二次創(chuàng)新；第三步是“Best-in-class”（BIC），是“Me-better”里更強的一個；第四步就是“First-in-class”（FIC）藥物。目前，我國創(chuàng)新藥的層次主要處于以仿制為主到仿創(chuàng)結合的階段，與海外存在一定的差異。海外市場創(chuàng)新藥大多為First-in-class類，高成本高風險下享受高收益，通常在專利到期之前銷售一路上行，專利到期后仿制藥或生物類似物將以低價搶占市場，銷售逐漸下滑，而國內創(chuàng)新藥以Me-too類藥為主。新藥開發(fā)的難度巨大已是公認的事實，而Me-too藥物的研發(fā)門檻相對較低。一般是選一個熱門靶點，確定化合物骨架和標桿化合物（常常以已經(jīng)上市新藥為參照），在其基礎上進行改造，避開原研藥物專利，通過完整的臨床開發(fā)成為上市新藥。Me-too藥物開發(fā)模式最大的優(yōu)點是研發(fā)成功率高（往往是在已經(jīng)得到驗證或上市的分子進行簡單修飾、基團替換，具有相似的化學結構），相對創(chuàng)新藥而言資金和研發(fā)實力門檻更低，因此Me-too藥物往往會成為藥企切入新藥研發(fā)的重要途徑。Me-too藥物不乏獲得巨大成功的案例，例如輝瑞的立普妥、貝達藥業(yè)的?？颂婺幔顷P于Me-too藥物的爭論也從未停止。從研發(fā)的角度來看，相比于First-in-class藥物，Me-too模式的確開發(fā)成本、開發(fā)成功率都更有優(yōu)勢，風險更?。坏珡氖袌龆藖砜?，Me-too藥物上市后的市場、銷售風險遠遠大于First-in-class，市場價值相對較低。其市場端的風險主要來源于兩個方面，一是現(xiàn)有藥品支付環(huán)境對Me-too藥物的態(tài)度，二是Me-too藥物需要在First-in-class上市與仿制藥上市時間窗口內求生存，上市時間面臨競爭產(chǎn)品的嚴重沖擊。從中長期計議，由Me-too/Me-better向Best-in-class過渡，最終開發(fā)First-in-class的藥物，是我國從醫(yī)藥大國轉變?yōu)獒t(yī)藥強國的重要途徑。近隨著國內藥企業(yè)多年沉淀積累，海外優(yōu)秀創(chuàng)新藥人才不斷引進，國內藥企創(chuàng)新藥研發(fā)實力逐步升級，具備優(yōu)質創(chuàng)新藥研發(fā)實力的企業(yè)逐漸增多。從數(shù)量角度來看，近年來國產(chǎn)創(chuàng)新藥（1.1類化藥、1+2類生物藥）無論是申報臨床還是獲批上市都呈現(xiàn)逐步上升的趨勢。政策紅利+資本助力，國產(chǎn)創(chuàng)新藥層次正在不斷提升。整體來看，隨著2015年以來藥政審評審批政策的逐步推進，藥品審評積壓的狀況得到了顯著的改善，MAH等制度的試點也在很大程度上減輕了初創(chuàng)型研發(fā)企業(yè)的投入要求，企業(yè)申報數(shù)量和創(chuàng)新藥品種獲批的數(shù)量較此前有了顯著提升，借助國內近年來藥政審評審批的政策紅利和資本市場的助力，國內企業(yè)的研發(fā)類型正從單純的Me-too/Me-better到Fast-follow甚至逐步追求First-in-class。同時，近年來國內創(chuàng)新藥市場的競爭亦在逐步加劇，海外MNCs的重磅品種加速進入國內、國產(chǎn)優(yōu)質創(chuàng)新藥的不斷推出，都在擠壓Me-too類藥物的生存土壤，可以預見未來Me-too類藥物的市場地位將不斷下行。研發(fā)優(yōu)質創(chuàng)新藥，來應對加速進入中國市場的外資品種、應對仿制藥市場的變革，將成為國內藥企未來發(fā)展的主要路徑，中國醫(yī)藥行業(yè)將逐步完成由Me-too向Best-in-class和First-in-class。由于Best-in-Class的考慮更加宏觀的因素，包括創(chuàng)新性、臨床價值、競爭情況、生命周期等，中國藥企更需要學習從“Fast-follow”到“Smart-follow”的轉變。如上所述，相對而言傳統(tǒng)的Fast-follow有更高的研發(fā)成功率，但隨著跨國藥企對于中國市場的愈發(fā)重視，以及MAH等準入制度的完善，國內創(chuàng)新藥的競爭格局先發(fā)優(yōu)勢將愈發(fā)明顯。傳統(tǒng)的Fast-follow產(chǎn)品通常落后于原研產(chǎn)品幾年的時間上市，屆時市場競爭格局將更加激烈，加上醫(yī)保談判及帶量采購等政策的影響，F(xiàn)astfollow的產(chǎn)品將面臨更大的市場挑戰(zhàn)。因此，從“Fast-follow”到“Smart-follow”將成為創(chuàng)新藥企未來發(fā)展的戰(zhàn)略定位要求之一，即既對研發(fā)能力、研發(fā)速度及確定性有一定的要求，同時對上市后的市場情況、細分賽道競爭情況，差異化情況也有相應的要求。長期說來，隨著創(chuàng)新藥企數(shù)量和管線規(guī)模的成長，相同靶點、類似機制的產(chǎn)品將會愈發(fā)密集，且隨著醫(yī)保談判和帶量采購的深化，具備差異化的創(chuàng)新藥企往往才具有更大的議價空間和自主定價權，從而更快地實現(xiàn)現(xiàn)金流回攏和進入研發(fā)-上市的良性循環(huán)。國際化是中國藥企的另一發(fā)展方向及要求根據(jù)中國NMPA及美國FDA資料整理，中國企業(yè)最早在中美兩國皆申報臨床研究的品種是恒瑞醫(yī)藥的磷酸瑞格列汀，2009年即向FDA提出臨床研究申請并獲得批準，隨后越來越多本土企業(yè)開始向美國FDA遞交臨床研究申請材料。首先，國內制藥企業(yè)在近10年進入戰(zhàn)略轉型期，逐漸從以仿制藥生產(chǎn)銷售為主的經(jīng)營模式向創(chuàng)新藥研發(fā)轉變。創(chuàng)新藥打破了仿制藥銷售區(qū)域的局限性，企業(yè)可以借此同時在海內外拓展市場空間。一部分企業(yè)選擇“走出去”，如康弘藥業(yè)的康柏西普，美國是全球最大的藥品消費國，企業(yè)借助在美開展臨床研究，可以為進入其市場鋪平道路；另外，亦有一部分企業(yè)選擇“引進來”，如貝達藥業(yè)的CM-082，國內制藥企業(yè)近年交易并購活躍，部分企業(yè)通過收購海外企業(yè)拓展創(chuàng)新藥產(chǎn)品線，這類產(chǎn)品多在國外先行開展臨床研究，此后隨著研究進展及國內創(chuàng)新藥研發(fā)環(huán)境改變，境內臨床研究申請加速遞交。兩種情況都導致國內企業(yè)中美雙報產(chǎn)品數(shù)量增加。第二，與產(chǎn)品研發(fā)周期有關。國內創(chuàng)新藥研發(fā)于2010年前后起步，部分傳統(tǒng)仿制藥企業(yè)將公司經(jīng)營重心向創(chuàng)新藥傾斜，如恒瑞醫(yī)藥、復星醫(yī)藥等；此外，大批海歸科學家也在此期間回國創(chuàng)業(yè)，成立數(shù)量眾多的小型生物技術公司，如信達生物、百濟神州、和記黃埔醫(yī)藥等。經(jīng)過數(shù)年立項和臨床前研究，產(chǎn)品于近幾年集中進入臨床研究階段，再加上國內早期研究經(jīng)驗和人才引進的支撐，企業(yè)臨床開發(fā)能力提升，激勵企業(yè)探索國外市場。第三，企業(yè)的資金實力日益雄厚。由仿制藥轉型的企業(yè)本身具有較強資金實力，能夠支撐產(chǎn)品美國臨床研究費用；而2015年以后興起的生物醫(yī)藥風險投資熱潮，則給予創(chuàng)新型生物技術公司拓展海外研發(fā)更多助力，其中信達生物在2018年獲得1.5億美元E輪融資，另外數(shù)家中美雙報公司也獲得億元人民幣以上規(guī)模融資；港交所等新融資渠道也為企業(yè)研發(fā)注入充足資金。第四，國內藥品監(jiān)管制度改革也在一定程度上促進中美雙報數(shù)量增長。2015年開始的藥審改革，釋放國內企業(yè)創(chuàng)新活力，2017年中國加入ICH以及隨后發(fā)布的《接受藥品境外臨床試驗數(shù)據(jù)的技術指導原則》，進一步為中美雙報創(chuàng)造有利條件。以腫瘤藥為例，中美雙報在市場背景和審批過程中也有一定的優(yōu)勢。國內外市場都對腫瘤治療產(chǎn)品有較大需求，且價格昂貴，企業(yè)有充足的獲利空間，若新產(chǎn)品能在治療效果及安全性上取得突破，容易打開市場局面；第二，腫瘤分子生物學研究近年來突飛猛進，推動腫瘤治療藥物研發(fā)速度加快，可開發(fā)靶點數(shù)量迅速增加，為企業(yè)差異化研發(fā)提供更多選擇；第三，受政策鼓勵，腫瘤臨床研究病例數(shù)要求較少，安全性數(shù)據(jù)要求較低，加上患者參與臨床研究積極性高等，使得研究難度相對降低，研究周期相對縮短；第四，F(xiàn)DA經(jīng)常授予腫瘤產(chǎn)品“優(yōu)先審評”或“突破性療法”認定等，加速產(chǎn)品獲批上市。3.2、本土創(chuàng)新藥中美雙報的優(yōu)勢與挑戰(zhàn)近年以來，在政策、科技發(fā)展和資本市場的多方推動下，我國生物醫(yī)藥行業(yè)迅速發(fā)展，行業(yè)格局從仿制向創(chuàng)新逐步轉變，本土醫(yī)藥創(chuàng)新活力得到激發(fā)，創(chuàng)新程度日益提高，上市創(chuàng)新藥數(shù)量快速增長。傳統(tǒng)醫(yī)藥龍頭企業(yè)在經(jīng)歷轉型的陣痛期后，已培養(yǎng)出較強的研發(fā)能力；而由經(jīng)驗豐富的海歸專家創(chuàng)辦的生物技術公司，更是以創(chuàng)新藥物的研發(fā)為核心業(yè)務，具有很強的創(chuàng)新能力。技術創(chuàng)新增強了本土創(chuàng)新藥在全球范圍內的競爭力，傳統(tǒng)醫(yī)藥龍頭和生物技術公司也不再僅著眼于國內市場，均開始推動其創(chuàng)新藥在海外市場的上市工作。中美雙報是本土創(chuàng)新藥多地報批臨床最主要的模式，也將是未來本土藥企國際化的發(fā)展趨勢。盡管中國企業(yè)已在海外多地開展臨床研究，包括美國、歐洲、澳洲、日韓等，但由于美國相關法規(guī)完善、審評技術最為成熟同時有著全球最大的醫(yī)藥市場，美國也就成了中國企業(yè)海外臨床研究的最主要目的地。中美雙報是指產(chǎn)品為中國公司原研或國外公司授權、但中國公司擁有其全球開發(fā)權益的新分子實體，且產(chǎn)品已同時獲得中國和美國藥監(jiān)部門臨床研究許可，由中國公司主導在中美兩地開展臨床研究。那么中美雙報到底可以為本土創(chuàng)新藥企業(yè)帶來怎樣的優(yōu)勢和機遇，又存在哪些挑戰(zhàn)和困難呢？4、資本篇：運作的風靡與高光后的困惑4.1、回顧：創(chuàng)業(yè)板估值變遷留下的思考創(chuàng)業(yè)板開啟，助力醫(yī)藥創(chuàng)新：厚積薄發(fā)，水到渠成；十年砥礪，終成一劍。自1999年1月，深交所正式向證監(jiān)會遞交《深圳證券交易所關于進行成長板市場的方案研究的立項報告》，其間經(jīng)歷了2000年納斯達克科技股泡沫破滅，短期有所波折；而此后隨著我國立法基礎與客觀技術條件的不斷成熟，2009年證監(jiān)會《首次公開發(fā)行股票并在創(chuàng)業(yè)板上市管理暫行辦法》發(fā)布并實施，同年10月30日，首批28家企業(yè)正式在創(chuàng)業(yè)板掛牌上市，其中6家為生物醫(yī)藥企業(yè)，占比位列各行業(yè)之首。創(chuàng)業(yè)板的適時推出符合我國經(jīng)濟轉型和平穩(wěn)較快發(fā)展的需要，充分發(fā)揮了二級市場的資源配置功能，引導資源向高科技、高成長的創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)企業(yè)流動。這其中不乏優(yōu)質生物醫(yī)藥企業(yè)，截至2021年03月16日，在917家創(chuàng)業(yè)板上市公司中生物醫(yī)藥企業(yè)占比高達10%，僅次于機械、計算機及電子三大板塊。大浪淘金，質地優(yōu)異的創(chuàng)業(yè)板醫(yī)藥企業(yè)仍舊享有二級資本市場的高光。創(chuàng)業(yè)板首次放開二級市場準入要求，為新興企業(yè)提供融資新平臺創(chuàng)業(yè)板放寬市場準入，海納百川。盡管深交所于2004年5月在主板內為成長性較高、流通盤較小的企業(yè)增設了“中小企業(yè)板”，但其上市要求與主板完全一致，讓很多中小企業(yè)望而卻步。而創(chuàng)業(yè)板的設立則首次真正意義上將二級市場準入門檻降低，硬性財務要求從“3年累計凈利潤不少于3000萬元”降低至“2年累計凈利潤不少于1000萬元；或最近1年凈利潤不少于500萬元，收入不少于5000萬元”，同時更關注企業(yè)的成長性。不管是技術革新，還是商業(yè)模式創(chuàng)新，生物醫(yī)藥板塊中不乏新興企業(yè)，而創(chuàng)業(yè)板也成為了僅次于主板（不含中小企業(yè)板）的第二大醫(yī)藥企業(yè)上市融資平臺。與此同時，創(chuàng)業(yè)板生物醫(yī)藥企業(yè)也回報投資者以高成長，其平均市值已超過主板生物醫(yī)藥企業(yè)。創(chuàng)業(yè)板板塊超額溢價逐步消解，投資最終回歸基本面創(chuàng)業(yè)板企業(yè)估值變遷，大浪淘金。回顧創(chuàng)業(yè)板開板（2009年10月30日）至2014年1月29日（之后按核準制上市的創(chuàng)業(yè)板生物醫(yī)藥企業(yè)發(fā)行市盈率均不超過23倍，與現(xiàn)行注冊制下科創(chuàng)板及創(chuàng)業(yè)板發(fā)行定價方式差異較大，故暫不納入比較之列）期間上市的44家創(chuàng)業(yè)板生物醫(yī)藥企業(yè)估值及估值溢價率（較中信醫(yī)藥指數(shù)），在開板初期，受創(chuàng)業(yè)板“熱度”催化，整體估值溢價率處于相對高位，板塊帶來的超額溢價顯著；至首批上市企業(yè)三年限售期屆滿，創(chuàng)業(yè)板生物醫(yī)藥企業(yè)估值溢價率接近于“0%”，處于歷史低位；在隨后的幾輪“牛市”中，創(chuàng)業(yè)板生物醫(yī)藥企業(yè)憑借較高的增長預期及較小的流通盤，估值彈性顯著，具體到個股層面分化明顯，基本面優(yōu)異的企業(yè)享有較高估值；而在“牛市”間期，優(yōu)質企業(yè)以業(yè)績消化估值，估值區(qū)間整體呈收縮態(tài)勢。板塊熱度終將褪去，投資回歸基本面。找尋板塊內部能夠沉淀下的“核心資產(chǎn)”，共同成長。如果對標更為成熟的納斯達克市場，其擁有一批市值規(guī)模龐大、市場地位穩(wěn)定、全球具備競爭優(yōu)勢的核心資產(chǎn)，不論是全市場的科技消費龍頭，如蘋果、微軟、谷歌，還是生物技術板塊的創(chuàng)新藥企，如安進、阿斯利康、賽諾菲、吉利德；而創(chuàng)業(yè)板開立時間尚淺，頭部公司迭代頻繁，總體規(guī)模仍相對較小，但核心資產(chǎn)沉淀趨勢已現(xiàn)。4.2、18A+注冊制：pre-IPO成為追逐熱點，但需謹防風險18A+注冊制，接力一級市場加速醫(yī)藥創(chuàng)新，筑巢引鳳。醫(yī)藥產(chǎn)品研發(fā)過程漫長，需要經(jīng)過層層臨床，驗證其療效與安全性，經(jīng)監(jiān)管機構審批之后方可上市銷售，貢獻收入利潤。因此，醫(yī)藥產(chǎn)品的創(chuàng)新研發(fā)，對企業(yè)而言，無疑是智力、體力、財力的三重考驗；對投資者而言，其中既蘊藏著產(chǎn)品成功上市后的高額回報，也暗含了研發(fā)或商業(yè)化失敗所帶來的巨大風險。隨著中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新水平的不斷提升，從“淺灘”步入“深水區(qū)”，進而大膽探索“無人區(qū)”，早期研發(fā)的回報率與投資風險也在陡然提升。過往中國一級市場的健全與繁榮催生了一大批目前已有多個在研產(chǎn)品處于臨床后期的創(chuàng)新藥企業(yè)，資金需求相對較大，經(jīng)過多輪的市場檢驗與融資，市值已如滾雪球般不斷增長，亟待進入二級市場，在為企業(yè)注入新鮮血液的同時，擴大企業(yè)影響力，協(xié)同產(chǎn)品銷售，并為后續(xù)與大型成熟藥企的合作牽線搭橋。而在港股18A章節(jié)及A股注冊制之前，部分國內質地優(yōu)異但盈利規(guī)模小，甚至未盈利的生物技術公司只能出海遠赴納斯達克。18A+注冊制進一步放開二級市場準入要求，為創(chuàng)新企業(yè)提供融資新平臺18A+注冊制允許未盈利企業(yè)上市，聚焦創(chuàng)新。相比于創(chuàng)業(yè)板核準制，無論是港股率先實行的18A章節(jié)還是緊隨其后科創(chuàng)板及創(chuàng)業(yè)板注冊制，允許未盈利企業(yè)上市著實是我國資本市場改革的一大突破，尤其是對于前期研發(fā)投入巨大，且市場監(jiān)管、準入壁壘較高的生物醫(yī)藥企業(yè)而言，無疑提供了實實在在的幫助，極大地解決了創(chuàng)新企業(yè)研發(fā)后期融資難的問題。橫向對比，主板-中小企業(yè)板-創(chuàng)業(yè)板核準制-創(chuàng)業(yè)板注冊制-科創(chuàng)板-納斯達克-港股18A章節(jié)上市的生物醫(yī)藥企業(yè)整體呈“年輕化”趨勢，盈利能力雖然趨弱，但收入端增速顯著提升，而投資者出于對企業(yè)遠期成長性的評估，也給予了創(chuàng)新企業(yè)更高的估值，從平均市值而言，科創(chuàng)板、港股18A，及納斯達克中概股企業(yè)并不亞于主板上市企業(yè)，資本市場對于創(chuàng)新企業(yè)報以了極大的投資熱情。供需關系OR基本面，創(chuàng)新型企業(yè)的估值思考短期：資金與籌碼的博弈；長期：回歸基本面。由于定價方式、資金屬性、交易規(guī)則及信息認知差異，同一類型的企業(yè)，乃至同一企業(yè)在不同市場都可能會有不同的股價表現(xiàn)。前期由于信息不對稱，以及板塊或行業(yè)高關注度造成的資金與流通盤規(guī)模的不均衡，往往導致股價“失真”；而之后隨著信息的交換，市場預期趨于一致，加之非流通盤的逐步解禁，股價則重新回歸基本面。這一過程，在A股通常表現(xiàn)為“先高后低”再趨于合理，可參考創(chuàng)業(yè)板核準制企業(yè)走勢，一則新板開立往往享有高關注度，擬投資資金量大，二則對于創(chuàng)新企業(yè)，限售范圍相對更廣，籌碼有限；但在港股及海外市場情況往往相反，由于對中國生物醫(yī)藥行業(yè)的不甚了解，外資投資更為謹慎，對于未盈利的創(chuàng)新企業(yè)尤其如此，其一般會選擇具有本土大市值對標的企業(yè)或有潛力的行業(yè)龍頭進行布局。但無論是上述哪種情況，長期來看，優(yōu)質企業(yè)都將得到市場的認可。Pre-IPO成為追逐熱點，一二級聯(lián)動愈發(fā)重要。2018年、2019年、2020年，港股18A、科創(chuàng)板、創(chuàng)業(yè)板注冊制陸續(xù)開板，國內醫(yī)藥生物企業(yè)迎來了一波上市熱潮，二級資本市場接力一級市場攜手助推中國創(chuàng)新。退出門檻的降低也讓符合相關板塊上市要求的科創(chuàng)企業(yè)成為了一級市場追逐的熱點，而臨門一腳的pre-IPO更是成了一級投資者眼中的“香餑餑”。但與此同時，資本蜂擁造成的可能的估值倒掛，突擊入場的限售要求，與退出時點的把控等問題均需要謹慎思考。對于二級市場投資者而言，投資階段的前置，也要求其更多地像一級投資者一樣思考，從專業(yè)技術出發(fā)，嘗試建立新的估值“錨”。某種程度上，一二級市場的融合將在2020年后的醫(yī)藥行業(yè)生態(tài)中進一步提速。可以預見，未來醫(yī)藥生物行業(yè)研究將愈發(fā)專業(yè)化，而這種對于技術的深入研究也將會帶來投資者的分化，市場中或將衍生出具有定價能力的“領投者”和進行資產(chǎn)配置的“跟隨者”。4.3、投資者的分化：專業(yè)化、頭部化、細分賽道差異化近年來，醫(yī)藥生物投資的為一批優(yōu)秀的初創(chuàng)企業(yè)一定程度上解決了以往生物醫(yī)藥領域新興企業(yè)融資難的問題，催生出一批優(yōu)秀的公司為滿足臨床需求提供新的治療方式、新技術平臺或是在已知靶點和成熟治療領域下的創(chuàng)新產(chǎn)品，但同時也為投資機構以及投資人也提出更多的挑戰(zhàn)，市場上的醫(yī)藥生物領域的投資機構逐漸分化，投資者的“專業(yè)化、頭部化、細分賽道差異化”是近些年醫(yī)藥生物投資領域出現(xiàn)的三大趨勢。專業(yè)化：新治療方式、新技術平臺和已知靶點挖掘對投資人提出了專業(yè)挑戰(zhàn)新的治療領域：投資者逐漸關注新治療方法的項目投資。如細胞領域、近幾年在海外比較熱門的基因治療領域、新產(chǎn)品獲批的領域及核酸藥物等，不一定局限在傳統(tǒng)的小分子藥物和抗體藥物上面，目前很多新的技術平臺已經(jīng)突破了傳統(tǒng)的靶點概念。在新療法、領域進行布局的同時也要關注產(chǎn)品在全球的競爭力，因為這類新產(chǎn)品的最終價值也將在海外市場體現(xiàn)，畢竟在當前國內醫(yī)保支付具有較大挑戰(zhàn)性的背景下，此類產(chǎn)品可能要在較長期才會在中國有較大收益。新技術平臺：小分子藥物相對于大分子藥物在體積、研發(fā)成本上都有著更大的優(yōu)勢。先導化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化在新藥整體研發(fā)過程中至關重要，高質量的活性先導化合物能夠大大縮短藥物探索的時間，提高成藥可能性。隨著技術要求的不斷提升，在傳統(tǒng)新藥篩選技術的基礎上（已知活性化合物（Known）和高通量篩選（HTS）等），一些新的藥物篩選平臺，例如：DELT（DNA編碼化合物庫）、PROTAC（蛋白降解靶向聯(lián)合體）、FBDD（基于片段的藥物發(fā)現(xiàn)平臺）、SBDD（基于結構的藥物發(fā)現(xiàn)平臺）、CADD（計算機輔助藥物設計和虛擬篩選平臺）等；除此以外，ADC、雙抗藥物平臺、AI藥物研發(fā)平臺也在已經(jīng)在市場上屢見不鮮。已知靶點：此類大多都是非常好的靶點，靶點和藥物和疾病之間的機制是非常清楚的，同時也有大量的數(shù)據(jù)作為支持，特別是在腫瘤這一領域，治愈率依然非常低，永遠都有繼續(xù)提高的空間，因此仍具有在這些已知靶點上進一步挖掘的可能性：（1）進行適應癥的擴展；（2）通過改變劑型來增強一些現(xiàn)有的靶點的臨床療效，或者提高安全性；（3）通過不與ATP酶進行競爭，進行一些所謂空間上的改變來對現(xiàn)有藥物進行改良，以起克服耐藥性的作用；（4）通過對生物標志化合物的選擇提高一些已知靶點對病人的療效；（5）以現(xiàn)有的靶點作為骨架，進行改造來增強藥物療效，是對現(xiàn)有靶點更具突破性的考量。新療法、新技術平臺和已知靶點的新探索，不僅要求投資人能夠一定程度上“看懂技術”，更要了解平臺技術背后的價值，尤其對于一些尚未盈利、相對早期的企業(yè)，早期技術和產(chǎn)品趨勢的判斷十分重要，同時也要掌握如何對此類企業(yè)估值。專業(yè)化的挑戰(zhàn)也為醫(yī)藥生物投資研究帶來了價值，未來市場中或將衍生出具有定價能力的“領投者”和進行資產(chǎn)配置的“跟隨者”。頭部化：一級市場的投資機構也出現(xiàn)了“抱團”情形“強者恒強，弱者恒弱”的馬太效應正在我國醫(yī)藥行業(yè)上演。近些年來的生物醫(yī)藥一級市場上，無獨有偶的也出現(xiàn)了頭部投資者“抱團”的局面。我們梳理了2020年12月份以前市場上有媒體披露的700多個一級市場投融資的項目情況，不難看到在部分項目早期投資方中有2個或2個以上的知名基金的情形已經(jīng)非常常見，某種意義上說明一級市場的資金也在往頭部項目上集中。同時也可以看到，在2020年的一級市場投資中，頭部基金的出手次數(shù)相對也要更多，一方面是因為頭部項目也希望得到頭部資金的背書，另一方面也是源于過往更多成功的投資記錄，基金規(guī)模相比中小型