急性心力衰竭治療藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則

急性心力衰竭治療藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則1.前言急性心力衰竭（AcuteHeartFailureAHF）系由于心臟結(jié)構(gòu)或功能異常所致的心力衰竭的癥狀或體征驟然發(fā)生或短期內(nèi)迅速加重的一組臨床綜合征。本文中的“急性心力衰竭（AHF）”是指“伴或不伴已知心臟病的急性左心室衰竭或左右心室衰竭并存”。臨床實(shí)踐中急性心力衰竭分為：（1）新發(fā)急性心力衰竭；（2）急性失代償性心力衰竭（ADHF），即此前經(jīng)治療控制的慢性心力衰竭發(fā)生急性加重。急性心力衰竭的病因包括急性冠狀動(dòng)脈綜合征（AcuteCoronarySyndrome，ACS）、瓣膜性心臟病、心肌病以及高血壓急癥等，心房顫動(dòng)及其他嚴(yán)重心律失常急性發(fā)作、感染是AHF的重要誘因。AHF亦可在心臟手術(shù)或非心臟手術(shù)的圍術(shù)期發(fā)生。心臟收縮功能障礙、舒張功能障礙、心臟負(fù)荷過(guò)重均可導(dǎo)致急性心力衰竭。孤立性急性右室心衰在病因和治療方面與其他形式AHF不同，故未在本指南中特別闡述。AHF的臨床表現(xiàn)主要是呼吸困難和水腫，嚴(yán)重的可出現(xiàn)有癥狀的持續(xù)性低血壓、肺水腫和心源性休克。圍術(shù)期AHF為一類特定的心衰類型，一般難以對(duì)其心衰癥狀進(jìn)行評(píng)估，可采用其他臨床指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。AHF病因、病理生理學(xué)的不同既可能影響治療策略，也可能影響臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，但無(wú)論如何，AHF的治療目標(biāo)為快速緩解和改善癥狀，穩(wěn)定臨床狀態(tài)，消除誘因，糾正潛在病因，減少并發(fā)癥，降低心衰再住院率，降低心血管死亡率和全因死亡率。本指導(dǎo)原則對(duì)治療急性心力衰竭藥物臨床試驗(yàn)中的關(guān)鍵內(nèi)容進(jìn)行了闡述，旨在為有關(guān)新藥的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施和評(píng)價(jià)提供一般性的技術(shù)指導(dǎo)。本指導(dǎo)原則不適用于AHF的其他干預(yù)方法，包括心臟起搏、主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏、左心室輔助裝臵等；也不適用于單純的急性右心衰竭。申請(qǐng)人在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)結(jié)合申報(bào)藥物的已有研究基礎(chǔ)和我國(guó)的相關(guān)法規(guī)應(yīng)用本指導(dǎo)原則；同時(shí)，還應(yīng)當(dāng)參照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布的其他相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行，包括《藥物臨床試驗(yàn)的一般考慮指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則》等。2.研究人群應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)藥物的擬定適應(yīng)證確定目標(biāo)人群。制定嚴(yán)格的受試者入選、排除標(biāo)準(zhǔn)，使所納入患者的某些臨床特點(diǎn)具有同質(zhì)性，降低可能的各種干擾因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。如果患者的心衰病因、類型、病理生理狀態(tài)（如收縮壓和腎功能）等存在差異，會(huì)影響藥物療效及試驗(yàn)結(jié)果，可考慮分層隨機(jī)。確定AHF的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要考慮以下內(nèi)容：1）器質(zhì)性心臟病病史及客觀證據(jù)。2）新發(fā)或者急劇加重的心衰癥狀（如呼吸困難）和/或體征（如肺部啰音和水腫）。3）輔助檢查,主要包括心電圖（ECG）、胸部X線攝片、生物學(xué)標(biāo)志物及超聲心動(dòng)圖等。2.1癥狀/體征呼吸困難/氣促是AHF的主要癥狀，患者也可能伴發(fā)意識(shí)障礙。另外，在原有慢性充血性心力衰竭（ChronicCongestiveHeartFailure，CHF）急性惡化的患者中，疲乏、鈉水潴留等可能更為明顯。AHF的常見癥狀及體征包括：淤血的癥狀及體征左心衰竭：端坐呼吸、夜間陣發(fā)性呼吸困難、肺部濕啰音及外周水腫等。右心衰竭：頸靜脈充盈及怒張、外周水腫、肝淤血腫大、肝頸靜脈回流征陽(yáng)性、腹水等。全心衰竭：包括左心衰竭和右心衰竭的癥狀和體征。低灌注的癥狀及體征肢端濕冷、少尿、意識(shí)障礙、倦怠、低血壓等。2.2影像學(xué)表現(xiàn)淤血體征在AHF診斷和基線確定時(shí)很重要。胸部X線攝片可為AHF診斷和分類以及肺淤血/肺水腫提供依據(jù)。2.3心功能異常根據(jù)患者的病情選擇即刻、早期或者擇期超聲心動(dòng)圖檢查。超聲心動(dòng)圖可提供心臟結(jié)構(gòu)和功能等方面的信息。射血分?jǐn)?shù)降低性心衰（HeartFailure-ReducedEjectionFraction，HFrEF，LVEF＜40%）和射血分?jǐn)?shù)保留性心衰（HeartFailure-PreservedEjectionFraction，HfpEF，LVEF≥50%）患者的疾病進(jìn)程和預(yù)后存在差異。若同一個(gè)試驗(yàn)中同時(shí)包含HFrEF組和HFpEF組，則推薦使用分層隨機(jī)法。臨床存在多種LVEF的定量及半定量測(cè)定方法，目前多應(yīng)用雙平面法（改進(jìn)的Simpson法）用于左室體積定量及EF值計(jì)算。病情穩(wěn)定后，心臟核磁掃描在評(píng)價(jià)心臟結(jié)構(gòu)和功能，尤其是定量纖維化/左室重構(gòu)和左室質(zhì)量方面有獨(dú)特價(jià)值。2.4B型利鈉肽（BNP）/N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）BNP/NT-proBNP在陰性預(yù)測(cè)方面更具有價(jià)值，并且應(yīng)在患者初診時(shí)盡快檢測(cè)。事先規(guī)定截點(diǎn)值后，BNP/NT-pro-BNP可作為入選/排除患者的指標(biāo)。BNP/NT-proBNP具有高度敏感性，受多種心源性（如快速性心律失常、急性冠脈綜合征、肺動(dòng)脈栓塞、心肌炎、心肌病等）和非心源性因素（如高齡，缺血性卒中，腎功能不全等）的影響，因此很難規(guī)定診斷AHF的統(tǒng)一水平。既往研究結(jié)果顯示，根據(jù)年齡和腎功能不全進(jìn)行分層，對(duì)劃分截點(diǎn)值有一定價(jià)值。對(duì)于年齡<50歲、50-75歲，>75歲的人群，NT-proBNP用于診斷AHF的截點(diǎn)值分別為450pg/ml、900pg/ml和1800pg/ml，腎功能不全［腎小球?yàn)V過(guò)率（GlomerularFiltrationRate，GFR）＜60ml/min］時(shí)NT-proBNP＞1200pg/ml。NT-proBNP<300pg/ml時(shí)排除AHF。此外，暫不推薦BNP/NT-pro-BNP作為分層或預(yù)后指標(biāo)。2.5血流動(dòng)力學(xué)異常有創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)（主要通過(guò)心臟漂浮導(dǎo)管檢查）有助于明確診斷，通常采用的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)有肺毛細(xì)血管楔壓（PulmonaryCapillaryWedgePressure，PCWP）、心臟指數(shù)（CardiacIndex，CI）、心輸出量(CardiacOutput，CO)、右房壓、體循環(huán)血管阻力(SystemicVascularResistance，SVR)和肺循環(huán)血管阻力(PulmonaryVascularResistance，PVR)。AHF的入選標(biāo)準(zhǔn)一般采用PCWP>15mmHg和/或CI<2.2L/min/m2?；€血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)多在研究早期階段作為入選標(biāo)準(zhǔn)，也有助于監(jiān)測(cè)病情變化和對(duì)治療的反應(yīng)。3.用藥時(shí)間和試驗(yàn)周期治療AHF的藥物主要用于快速改善患者的血流動(dòng)力學(xué)異常、緩解或減輕癥狀，和/或降低死亡率，用藥時(shí)間常為數(shù)小時(shí)至數(shù)日。進(jìn)行靜脈注射給藥時(shí)，療程一般為6小時(shí)至48小時(shí)，但偶爾也可超過(guò)48小時(shí)（如72小時(shí)）。在試驗(yàn)方案中，應(yīng)闡明用藥療程的制定依據(jù)。長(zhǎng)期靜脈用藥需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)估。試驗(yàn)周期取決于用藥療程以及試驗(yàn)?zāi)康模ǜ纳瓢Y狀或降低死亡率）。一般要求隨訪至治療后30天，收集死亡、再次住院以及嚴(yán)重不良事件的數(shù)據(jù)，必要時(shí)應(yīng)繼續(xù)隨訪，以獲得1年內(nèi)的死亡數(shù)據(jù)等。4.療效終點(diǎn)指標(biāo)在AHF藥物試驗(yàn)中，一般根據(jù)短期或長(zhǎng)期療效指標(biāo)的變化來(lái)評(píng)估藥物療效。短期（從數(shù)小時(shí)到數(shù)天）療效指標(biāo)主要包括癥狀（呼吸困難）及體征的變化情況。AHF患者死亡率（全因死亡，心血管死亡及猝死）較高，是最主要的有效性終點(diǎn)，其它有效性指標(biāo)還包括心衰惡化及因心衰惡化再次入院率、院外生存天數(shù)（存活且未住院的天數(shù)），以及NT-proBNP等生物學(xué)標(biāo)志物（目前生物學(xué)標(biāo)志物作為替代指標(biāo)的價(jià)值尚未被證實(shí)）。AHF的病因不同決定了有效性評(píng)估內(nèi)容的不同，可分為心衰相關(guān)和非心衰相關(guān)兩大類評(píng)估內(nèi)容。例如，對(duì)于繼發(fā)于心肌缺血事件的AHF（不穩(wěn)定性心絞痛或急性心肌梗死），是否降低缺血相關(guān)事件是首要的評(píng)估內(nèi)容?？傊瑧?yīng)根據(jù)試驗(yàn)新藥的藥理學(xué)作用、作用機(jī)制、用藥療程、研究目的，以及擬研究適應(yīng)癥的病因、發(fā)病機(jī)制等，選擇合理的療效終點(diǎn)指標(biāo)。4.1主要療效終點(diǎn)4.1.1死亡全因死亡為首選的主要療效終點(diǎn)。如選擇心血管死亡為主要療效終點(diǎn)，則應(yīng)將全因死亡作為次要療效終點(diǎn)。雖然AHF治療通常為短期用藥，但需收集有關(guān)死亡的全面信息，包括（1）院內(nèi)死亡：住院期間的院內(nèi)死亡；（2）30天內(nèi)的死亡；（3）60～90天的死亡；（4）6個(gè)月或1年死亡。隨訪周期應(yīng)根據(jù)研究藥物的藥理作用、作用機(jī)制、治療療程而定。選擇死亡作為主要終點(diǎn)時(shí)樣本量較大、隨訪時(shí)間較長(zhǎng)。無(wú)論短期還是長(zhǎng)期試驗(yàn)，均鼓勵(lì)采用確定終點(diǎn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。4.1.2呼吸困難短期內(nèi)使用的藥物（≤7天），如果研究藥物對(duì)死亡無(wú)不利影響，可采用短期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以心衰主要癥狀的改善作為主要療效終點(diǎn)。呼吸困難是AHF患者最主要的癥狀。呼吸困難改善情況與臨床體征或整體病情改善相一致時(shí)，可使用呼吸困難的持續(xù)改善（在住院期間）作為早期臨床試驗(yàn)的主要有效性終點(diǎn)。為了獲得呼吸困難癥狀持續(xù)改善的有力證據(jù)，應(yīng)基于藥物的特點(diǎn)在多個(gè)時(shí)間點(diǎn)對(duì)其癥狀進(jìn)行評(píng)價(jià)。在AHF藥物的臨床試驗(yàn)中，對(duì)于呼吸困難癥狀，經(jīng)常使用3點(diǎn)、5點(diǎn)或7點(diǎn)量表分級(jí)系統(tǒng)（分為改善、無(wú)改變和惡化）進(jìn)行評(píng)價(jià)。VAS量表（VisualAnalogScale）和5級(jí)、7級(jí)Likert量表（利克特量表）是AHF試驗(yàn)中使用最廣泛的呼吸困難評(píng)價(jià)指標(biāo)。其他呼吸困難評(píng)價(jià)量表，如BDI（基線呼吸困難指數(shù)）和TDI（短暫呼吸困難指數(shù)）均可以使用，但需要在心力衰竭患者中進(jìn)行適當(dāng)驗(yàn)證。若選用其他方法，需要進(jìn)行論證和事先定義。試驗(yàn)設(shè)計(jì)前應(yīng)確定評(píng)估方法的有效性和合理性，同時(shí)預(yù)先確定參考標(biāo)準(zhǔn)。由于呼吸困難的臨床評(píng)估較困難，還可以同時(shí)結(jié)合血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的改善、肺淤血/充血體征的改善或整體臨床狀態(tài)的改善進(jìn)行評(píng)估。肺毛細(xì)血管楔壓（PunlmonaryCatheterizationWedgePressure，PCWP）降低、影像學(xué)檢查（胸部X線片）肺淤血/充血體征的減輕均為客觀指標(biāo)，可以作為有效性的支持性證據(jù)。4.1.3聯(lián)合主要終點(diǎn)（Co-primaryEndpoints）或復(fù)合終點(diǎn)(CompositeEndpoints)聯(lián)合主要終點(diǎn)，由癥狀、體征和死亡率/發(fā)病率等多種終點(diǎn)聯(lián)合而成。主要聯(lián)合終點(diǎn)的選擇需要考慮所選檢測(cè)方法是否具有臨床意義，同時(shí)需要考慮研究藥物的藥理學(xué)作用及預(yù)期獲益。將癥狀和死亡作為主要聯(lián)合終點(diǎn)時(shí)，應(yīng)該確保檢查時(shí)間和試驗(yàn)周期是否合適。某些情況下，呼吸困難、淤血體征的變化或者對(duì)總體臨床情況的客觀評(píng)估也可以作為主要聯(lián)合終點(diǎn)。在研究的早期階段以及探索性研究中，與臨床事件及生存情況有關(guān)時(shí)，才可以將呼吸困難和PCWP作為聯(lián)合主要終點(diǎn)。在III期臨床試驗(yàn)中，通常不選擇血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)作為終點(diǎn)，在關(guān)鍵性研究中也不鼓勵(lì)使用血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)作為聯(lián)合終點(diǎn)。復(fù)合終點(diǎn)系由數(shù)個(gè)客觀臨床事件構(gòu)成的終點(diǎn)，各組成成分應(yīng)保持同向一致性，且經(jīng)過(guò)適當(dāng)驗(yàn)證，例如，死亡和因AHF再次入院（再次入院的原因應(yīng)與心力衰竭相關(guān)，并需要預(yù)先定義）可組成復(fù)合終點(diǎn)。另外，根據(jù)AHF的病因不同，可采用主要心血管不良事件（MajorAdverseCardiovascularEvents，MACE）構(gòu)成的復(fù)合終點(diǎn)作為主要終點(diǎn)，但應(yīng)該保持定義的前后一致。4.2次要療效終點(diǎn)4.2.1心血管死亡或非心血管死亡心血管死亡包括心源性猝死和心肌梗死、心律失常、心力衰竭惡化等導(dǎo)致的死亡。非心血管死亡可以是栓塞和/或腦血管意外（卒中）等導(dǎo)致的死亡。不改善患者死亡率但改善生存質(zhì)量或癥狀的臨床研究也有一定價(jià)值，但應(yīng)提供遠(yuǎn)期死亡率（尤其是全因死亡）的信息。在短期藥物試驗(yàn)中（從天到周），當(dāng)將呼吸困難設(shè)為主要終點(diǎn)時(shí)，應(yīng)該將相似時(shí)間點(diǎn)所評(píng)估的死亡率（最好是全因死亡）作為次要終點(diǎn)。4.2.2因心力衰竭住院縮短因心衰住院的時(shí)間、延長(zhǎng)患者出院后因心衰再次入院的時(shí)間均為急性心衰藥物治療的重要目標(biāo)，可作為次要終點(diǎn)。心衰住院時(shí)間應(yīng)包括在重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）/冠心病監(jiān)護(hù)室（CCU）的住院時(shí)間和總住院時(shí)間。當(dāng)使用再次入院次數(shù)（全因、心血管或心力衰竭入院）作為次要終點(diǎn)時(shí)，應(yīng)對(duì)其概念和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行標(biāo)化，并納入方案，以降低由于研究中心和研究者不同造成的變異。如果將因心力衰竭再次住院(HeartFailureHospitalisations，HFH)作為研究終點(diǎn)，需要客觀定義HFH的概念，并將HFH與非心血管并發(fā)癥、非心力衰竭為主因?qū)е碌呐R床事件進(jìn)行鑒別。HFH可定義為患者因心力衰竭而再次住院，并且符合以下條件：住院時(shí)間至少為24小時(shí)（或在醫(yī)院的時(shí)間超過(guò)一天），患者住院時(shí)有新發(fā)的或加重的心衰癥狀、體征，輔助檢查支持心衰發(fā)作或加重，住院后需要糾正或強(qiáng)化心衰治療。4.2.3心衰惡化心衰惡化（WorseningHeartFailure，WHF）是急性心衰臨床試驗(yàn)采用的新型終點(diǎn)指標(biāo)。WHF一般定義為經(jīng)藥物治療（如口服利尿劑劑量增加及調(diào)整治療方案等）后心衰癥狀和體征仍然持續(xù)存在，或接受藥物治療后心衰癥狀、體征進(jìn)一步惡化，需要靜脈內(nèi)藥物治療或機(jī)械通氣、腎臟或循環(huán)支持。靜脈內(nèi)藥物治療包括靜脈用利尿劑、血管擴(kuò)張劑、正性肌力藥物、血管活性藥物等，或靜脈藥物逐步增加劑量。腎臟或循環(huán)支持包括血液超濾、血液透析、主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏或心室輔助裝臵。WHF的臨床表現(xiàn)應(yīng)至少包括以下一項(xiàng)：呼吸困難加重；運(yùn)動(dòng)耐力下降；乏力加重；器官灌注惡化；容量負(fù)荷增加。如果將WHF作為次要終點(diǎn)或者主要復(fù)合終點(diǎn)的一部分，應(yīng)該在研究方案中預(yù)先定義WHF的診斷標(biāo)準(zhǔn)，從而減少不同中心或者不同研究者之間的差異。納入WHF診斷標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容應(yīng)該具有臨床意義，并且包括一些客觀性指標(biāo)，例如機(jī)械通氣和預(yù)先定義的急救措施等。4.2.4心力衰竭體征肺淤血、肺部啰音、頸靜脈壓升高、胸腔積液、下肢或足部水腫、以及肝臟淤血增大等，可用作次要終點(diǎn)。在短期試驗(yàn)中，可作為呼吸困難或其他癥狀的支持性證據(jù)。4.2.5血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)在早期臨床試驗(yàn)中，研究觀察藥物對(duì)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的影響，有助于了解其藥效作用及其作用機(jī)制。在研發(fā)新型正性肌力藥物和血管擴(kuò)張藥物時(shí)，評(píng)估藥物對(duì)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的影響尤為重要。在臨床試驗(yàn)的早期階段，可作為次要終點(diǎn)或共同主要終點(diǎn)。PCWP的降低并不能作為臨床結(jié)局或生存情況改善的替代終點(diǎn)。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，不推薦將PCWP作為唯一的主要終點(diǎn)指標(biāo)。在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，不能選擇血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)作為主要療效終點(diǎn)，治療前后的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)改變不足以使新藥獲批。4.2.6利鈉肽利鈉肽（BNP和NT-proBNP）與心衰的嚴(yán)重程度相關(guān)，治療后水平降低，尤其是降低≥30%是藥物治療有效的生物標(biāo)志物佐證。如果將利鈉肽作為患者的入組標(biāo)準(zhǔn)之一并且對(duì)截點(diǎn)做了明確規(guī)定，則利鈉肽水平的降低可作為支持藥效的生物標(biāo)志物。雖然利鈉肽可用于檢驗(yàn)患者對(duì)治療的反應(yīng)，但是，試驗(yàn)藥物的有效性與這些肽類之間的關(guān)系尚未確定。依據(jù)現(xiàn)有科學(xué)知識(shí)和證據(jù)基礎(chǔ)，無(wú)論是BNP還是NT-pro-BNP，均不可作為關(guān)鍵性試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。4.2.7腎臟功能腎功能指標(biāo)包括血肌酐、尿素氮、肌酐清除率、腎小球?yàn)V過(guò)率等，檢測(cè)基線水平和治療過(guò)程中的動(dòng)態(tài)變化可反映和影響多種藥物治療心衰的總體結(jié)果。腎功能指標(biāo)一般作為分層指標(biāo)或次要終點(diǎn)，但不能用作確證性臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。如果在研藥物的主要作用是通過(guò)改善腎臟功能而用于治療心力衰竭，則需要設(shè)計(jì)針對(duì)性的特定臨床試驗(yàn)方案和試驗(yàn)終點(diǎn)。4.2.8缺血事件復(fù)發(fā)對(duì)于心肌缺血或心肌梗死導(dǎo)致的急性心衰患者，可采用缺血事件復(fù)發(fā)率的降低（心梗復(fù)發(fā)、需要再次進(jìn)行冠脈血運(yùn)重建治療）作為次要終點(diǎn)。4.2.9生活質(zhì)量/整體臨床狀態(tài)生活質(zhì)量（QoL）改善情況和/或患者對(duì)整體臨床狀態(tài)的自評(píng)情況可以作為次要終點(diǎn)。必須對(duì)調(diào)查問(wèn)卷或量表在急性心力衰竭患者中的應(yīng)用進(jìn)行驗(yàn)證。研究者評(píng)價(jià)的整體臨床狀態(tài)亦可作為次要指標(biāo)（終點(diǎn)），但需要結(jié)合患者報(bào)告的QoL和整體狀態(tài)進(jìn)行評(píng)價(jià)，以避免出現(xiàn)偏倚。4.2.10生存天數(shù)和院外天數(shù)作為再次入院次數(shù)的補(bǔ)充，可提供一些有用信息。該指標(biāo)包括三部分內(nèi)容：住院天數(shù)，任何反復(fù)住院的天數(shù)及在規(guī)定時(shí)間窗內(nèi)的全因死亡。生存天數(shù)是一個(gè)復(fù)合性研究終點(diǎn)，與反復(fù)住院后出現(xiàn)的晚期死亡比較，早期死亡的權(quán)重更大。因此，這個(gè)終點(diǎn)在一些住院時(shí)間相當(dāng)長(zhǎng)的特定患者中作用較大。若將此指標(biāo)作為次要終點(diǎn)，必須預(yù)先規(guī)定評(píng)估流程和確定分析方法，主動(dòng)收集和記錄住院和再入院的準(zhǔn)確信息需要。4.2.11其它客觀測(cè)量指標(biāo)聯(lián)合用藥、氧療和插管/輔助通氣等治療的改變可作為有用的次要終點(diǎn)。利尿作用增強(qiáng)一般提示臟器灌注得到改善，可作為次要終點(diǎn)。但需警惕過(guò)度利尿可使腎功能惡化。因此，對(duì)于血管擴(kuò)張劑和利尿劑而言，臟器功能，如腎功能的改變?？勺鳛榘踩越K點(diǎn)。例如，應(yīng)將住院期間和出院后腎功能的明顯惡化情況記錄為次要終點(diǎn)，特別是在出院后早期腎功能未得到改善時(shí)。若發(fā)生低心排量或心源性休克，可將組織灌注性指標(biāo)（血肌酐、乳酸鹽、SGOT、SGPT及靜脈或動(dòng)脈血氧分壓）作為藥物有效性的支持性證據(jù)。5.臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)5.1臨床藥理學(xué)研究在進(jìn)行AHF治療藥物I期臨床試驗(yàn)時(shí)，可以采取與其他心血管疾病治療藥物類似的臨床藥理學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)。Ⅰ期臨床試驗(yàn)主要是觀察人體對(duì)藥物的耐受性，并獲得藥物在人體的藥代動(dòng)力特征，為后期臨床試驗(yàn)給藥方案的制定提供科學(xué)依據(jù)。AHF藥物的I期臨床試驗(yàn)重點(diǎn)包括以下三方面內(nèi)容。5.1.1藥代動(dòng)力學(xué)急性心衰治療藥物的I期臨床試驗(yàn)藥代動(dòng)力學(xué)研究可以參見《化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)指導(dǎo)原則。需要指出的是，心衰時(shí)藥物在人體的吸收、分布、代謝和排泄及各種組織的攝取可能會(huì)發(fā)生根本的改變。因此，除了在健康志愿者中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究，還應(yīng)該考慮在老年人、不同程度的心衰患者、伴不同程度的肝功能不全和/或腎功能不全患者中進(jìn)行研究。在此情況下，建議采取基于生理藥代動(dòng)力學(xué)預(yù)測(cè)的研究策略來(lái)優(yōu)化和指導(dǎo)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。如果藥物主要代謝產(chǎn)物可能產(chǎn)生治療或毒性作用，應(yīng)對(duì)其藥效作用及其作用效能進(jìn)行研究。5.1.2藥效學(xué)根據(jù)藥物作用機(jī)制，研究應(yīng)包括血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、對(duì)心臟生物電沖動(dòng)形成和傳導(dǎo)的作用、神經(jīng)內(nèi)分泌參數(shù)、對(duì)腎臟和肺臟產(chǎn)生的效應(yīng)、以及耐藥性方面的數(shù)據(jù)。不同嚴(yán)重程度的心衰都要納入研究范圍。應(yīng)盡量在心臟收縮力、動(dòng)脈和靜脈張力、及心臟舒張/收縮功能方面詳細(xì)說(shuō)明藥物的藥效活性。如果藥物的治療作用包括抗心律失常機(jī)制，那么應(yīng)當(dāng)充分探索其可能的促心律失常作用。需要指出的是，在健康受試者中獲得的上述藥效學(xué)數(shù)據(jù)有時(shí)難以直接外推到心衰患者。因此，建議將藥代和藥效結(jié)合起來(lái)研究。與健康志愿者相比，藥物在心力衰竭患者中的PK/PD特征可能存在較大差異。如果早期臨床藥理學(xué)研究中僅僅獲得了藥物在健康受試者中的研究數(shù)據(jù)，建議采取PKPD建模的方法，對(duì)藥物在AHF患者中暴露量變化所引起的效應(yīng)改變進(jìn)行評(píng)價(jià)。5.1.3藥物相互作用應(yīng)選擇在目標(biāo)人群中廣泛應(yīng)用的藥物與新藥進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的相互作用研究，除此之外，與其有相同同工酶底物的藥物也要進(jìn)行藥物相互作用的研究。藥物相互作用還可根據(jù)藥物代謝酶來(lái)預(yù)測(cè)，建議參見《藥物相互作用研究指導(dǎo)原則》。另外，對(duì)于不同作用方式和化學(xué)類型的抗心衰藥物，也要進(jìn)行藥物之間的相互作用研究。5.2探索性臨床試驗(yàn)探索性臨床試驗(yàn)是治療作用初步評(píng)價(jià)階段，其目的是初步評(píng)價(jià)藥物用于目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，探索試驗(yàn)藥物劑量-效應(yīng)關(guān)系，給藥劑量、給藥方案，初步評(píng)價(jià)藥物的臨床療效、安全性，為Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。在早期探索性臨床試驗(yàn)中，盡可能采用隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)，也可以采用靈活的設(shè)計(jì)，如采用，單組多階段設(shè)計(jì)，適應(yīng)性設(shè)計(jì)，開放研究等。應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)藥物特性和研發(fā)目標(biāo)，制定科學(xué)合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，選擇符合擬定適應(yīng)癥的AHF患者為研究對(duì)象。應(yīng)制定明確的受試者選擇標(biāo)準(zhǔn)，盡可能保證受試對(duì)象的同質(zhì)性，以減少混雜干擾因素。強(qiáng)制性劑量遞增研究可為推薦給藥劑量和最大耐受劑量的確定提供一些證據(jù)。在平行劑量效應(yīng)研究中，也可先使用較小的起始劑量進(jìn)行試驗(yàn)，然后逐步滴定調(diào)整至目標(biāo)固定劑量。平行、固定劑量、雙盲安慰劑對(duì)照的研究設(shè)計(jì)有助于新藥評(píng)估，應(yīng)當(dāng)至少研究3種劑量（低劑量、中劑量、高劑量），根據(jù)試驗(yàn)藥物的類別、種類、給藥途徑、療效指標(biāo)等，設(shè)計(jì)合理的給藥療程、隨訪觀察時(shí)間。應(yīng)對(duì)試驗(yàn)藥物的給藥劑量范圍、藥物對(duì)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響進(jìn)行研究。根據(jù)從血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)、癥狀和安全性中觀察到的藥物劑量/暴露效應(yīng)關(guān)系，確定試驗(yàn)藥物的最低有效劑量、劑量調(diào)整方案以及給藥時(shí)間。根據(jù)研究藥物類別、藥效作用、作用機(jī)制、研究目的等，可考慮選擇呼吸困難癥狀變化、心衰體征變化或血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)等作為療效指標(biāo)，對(duì)研究新藥的藥效作用進(jìn)行初步評(píng)估。為明確藥物的血液動(dòng)力學(xué)作用、評(píng)價(jià)藥物的治療效應(yīng)，可選擇血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)（特別是PCWP）作為并列主要終點(diǎn)。在正性肌力新藥研究中，需在臨床研究的某個(gè)階段評(píng)價(jià)藥物對(duì)血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)的作用。在較大樣本量、較長(zhǎng)隨訪期的探索性臨床試驗(yàn)中，也可初步觀察藥物對(duì)死亡等臨床結(jié)局事件的影響。在探索性臨床試驗(yàn)階段，應(yīng)進(jìn)行試驗(yàn)藥物與其他急性心衰常用藥物間的相互作用研究。藥物相互作用研究數(shù)據(jù)可用于指導(dǎo)臨床用藥。5.3確證性臨床試驗(yàn)確證性臨床試驗(yàn)又稱Ⅲ期臨床試驗(yàn)，應(yīng)為多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床試驗(yàn)研究，在探索性試驗(yàn)基礎(chǔ)上，進(jìn)一步確證新藥用于治療AHF的臨床療效、安全性，對(duì)其臨床獲益/風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。如果新藥擬用做常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上的加載治療，并屬于新的治療類別或所屬類別在此前未用于治療AHF，則需要開展安慰劑對(duì)照研究，通過(guò)安慰劑對(duì)照研究評(píng)估試驗(yàn)藥物的療效，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案中應(yīng)明確定義最優(yōu)常規(guī)治療方案，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用研究藥物或安慰劑進(jìn)行比較。應(yīng)確保按照臨床指南給予患者合適的常規(guī)治療。如果沒有進(jìn)行安慰劑對(duì)照研究，需要進(jìn)行合理說(shuō)明。確證性臨床研究中，陽(yáng)性對(duì)照藥的選擇取決于新藥的類別和血液動(dòng)力學(xué)作用。若試驗(yàn)藥物為血管擴(kuò)張劑，首選對(duì)照藥為硝酸甘油或硝普鈉。在利尿藥的臨床試驗(yàn)中，常用呋塞米作為陽(yáng)性對(duì)照藥物。多巴酚丁胺（單用或與多巴胺或其他血管活性物質(zhì)聯(lián)合用藥）是AHF患者中使用最廣泛的正性肌力藥物。如果未選擇這些常用的對(duì)照藥物，則必須對(duì)其合理性進(jìn)行論證。如果已有同類治療藥物上市應(yīng)選擇已上市的同類治療藥物作為陽(yáng)性對(duì)照藥。在此種情況下，若選用非劣效性假設(shè)，應(yīng)避免過(guò)低估計(jì)治療藥物間的差異，并確保研究具有足夠的試驗(yàn)靈敏度。如果選擇的陽(yáng)性對(duì)照藥物雖然已經(jīng)臨床上常規(guī)使用但并未獲得治療適應(yīng)癥，則應(yīng)附加說(shuō)明其合理性，并采用優(yōu)效性設(shè)計(jì)。為保證研究的檢測(cè)靈敏度，需確保研究設(shè)計(jì)的質(zhì)量，此時(shí)可增加設(shè)臵安慰劑組。治療周期取決于試驗(yàn)藥物的類別、種類和給藥途徑，可從數(shù)小時(shí)至數(shù)日。試驗(yàn)周期包括藥物治療期間的住院時(shí)間以及出院后隨訪時(shí)間，試驗(yàn)周期的長(zhǎng)短取決于治療周期以及癥狀和發(fā)病率/死亡率改善方面的預(yù)期收益。為確保藥物沒有嚴(yán)重的安全性問(wèn)題，需要獲得較長(zhǎng)隨訪期的觀察數(shù)據(jù)。5.3.1試驗(yàn)藥物的劑量及給藥方案確證性臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)藥物劑量及給藥方案的選擇要有科學(xué)依據(jù)，用藥劑量應(yīng)該經(jīng)過(guò)充分研究并有相應(yīng)數(shù)據(jù)支持。因?yàn)檠簞?dòng)力學(xué)改變與臨床結(jié)局的相關(guān)性不高，不能僅根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)確定藥物劑量。應(yīng)根據(jù)血液動(dòng)力學(xué)、癥狀、體征、臨床耐受性和對(duì)臨床結(jié)局的影響綜合分析，選擇給藥劑量和給藥方案。在臨床試驗(yàn)期間，有可能需要根據(jù)治療反應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整。應(yīng)根據(jù)早期研究數(shù)據(jù)，在臨床試驗(yàn)方案中預(yù)先設(shè)定明確的劑量調(diào)整方法和調(diào)整時(shí)間。陽(yáng)性對(duì)照臨床試驗(yàn)中，陽(yáng)性對(duì)照藥應(yīng)為已批準(zhǔn)上市的藥物，其用法用量應(yīng)與被批準(zhǔn)說(shuō)明書中的用法用量一致。5.3.2合并用藥已經(jīng)使用利尿劑、ACEI、β受體阻滯劑、地高辛、醛固酮受體拮抗劑（MRA）等抗心衰藥物治療的患者，除非有禁忌或治療決策需要停用，在急性心衰時(shí)應(yīng)繼續(xù)使用這些藥物。在研究計(jì)劃中應(yīng)強(qiáng)調(diào)，在任何情況下盡量?jī)?yōu)化合并用藥治療方案，并詳細(xì)記錄合并用藥信息，包括其對(duì)研究藥物可能產(chǎn)生的潛在影響。合并用藥的方案或劑量改變需要詳細(xì)記錄，盡量不在研究過(guò)程中無(wú)計(jì)劃的隨意改變合并用藥。5.3.3療效終點(diǎn)對(duì)于旨在改善癥狀的短期治療用藥，可選擇呼吸困難作為主要終點(diǎn)，評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物用于改善呼吸困難的臨床效果。在以癥狀改善作為主要療效終點(diǎn)時(shí)，應(yīng)將死亡作為關(guān)鍵次要療效終點(diǎn)，提供用藥期間及長(zhǎng)期隨訪的臨床數(shù)據(jù)，證明試驗(yàn)藥物對(duì)死亡無(wú)不利影響。對(duì)于旨在改善AHF患者預(yù)后的新藥，首選的主要終點(diǎn)為全因死亡，次要療效終點(diǎn)包括心血管死亡、因心力衰竭再次住院、院外生存天數(shù)、利鈉肽（BNP和NT-proBNP）降低等。可根據(jù)AHF的病因選用不同的有效性測(cè)量指標(biāo)。例如，對(duì)于心臟局部缺血事件或急性心肌梗死導(dǎo)致的AHF，住院期間或30天內(nèi)的短期死亡率可作為心衰急性期短期給藥藥物的主要終點(diǎn)指標(biāo)。當(dāng)需要進(jìn)行長(zhǎng)期用藥時(shí)，療效評(píng)價(jià)的時(shí)間應(yīng)該延長(zhǎng)。在關(guān)鍵性/確證性試驗(yàn)中，PCWP和其他血液動(dòng)力學(xué)測(cè)量指標(biāo)，例如血壓、CO、CI、SVR和PVR僅可用作相關(guān)次要終點(diǎn)，不可作為臨床結(jié)局/生存率的替代終點(diǎn)。5.3.4統(tǒng)計(jì)學(xué)問(wèn)題確證性試驗(yàn)應(yīng)采用多中心、隨機(jī)、盲法、對(duì)照設(shè)計(jì)。樣本量的估計(jì)根據(jù)主要終點(diǎn)計(jì)算，試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)對(duì)該主要終點(diǎn)的既往研究有充分的了解。如果研究中涉及多個(gè)主要終點(diǎn)時(shí)，需考慮多重性問(wèn)題，以避免I類錯(cuò)誤膨脹。在陽(yáng)性藥物為對(duì)照的非劣效試驗(yàn)中，當(dāng)以死亡作為主要療效終點(diǎn)時(shí)，常采用率比或風(fēng)險(xiǎn)比作為效應(yīng)指標(biāo)，非劣效界值的確定需謹(jǐn)慎，試驗(yàn)組相對(duì)于對(duì)照組的率比（風(fēng)險(xiǎn)比）應(yīng)低于安慰劑組相對(duì)于對(duì)照組的率比（風(fēng)險(xiǎn)比）的平方根。6.安全性評(píng)價(jià)總體安全性數(shù)據(jù)的規(guī)模取決于藥物類別，所探索適應(yīng)證和目標(biāo)人群