應(yīng)對(duì)MDR挑戰(zhàn)如何使用亞胺培南

應(yīng)對(duì)MDR挑戰(zhàn)如何使用亞胺培南第一頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日NOESK?APE-無(wú)法逃避Enterococcusfaecium屎腸球菌Staphylococcusaureus(MRSA)金黃色葡萄球菌(MRSA)Klebsiellapneumonia----Clostridiumdifficile肺炎克雷伯菌----難辨梭菌Acinetobacterbaumannii鮑曼不動(dòng)桿菌Pseudomonasaeruginosa銅綠假單胞菌Enterobacterspecies腸桿菌屬第二頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日/badbugsnodrugs.html;lastaccessFeb12,2010可供選擇在減少

10x'20Initiative

細(xì)菌耐藥性情況越來(lái)越糟第三頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日TheuretzbacherU.IntJAntimicrobAgents.2009;34:15-20在研的抗菌藥物及其進(jìn)展Phase1Phase2Phase3/NDA第四頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日應(yīng)對(duì)MDR挑戰(zhàn)，

在現(xiàn)有藥物的基礎(chǔ)上，制定更有效的治療方案!選擇適當(dāng)?shù)目股貑嗡幹委熉?lián)合治療增加劑量或者延長(zhǎng)輸注時(shí)間第五頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日大腸桿菌和克雷伯菌屬產(chǎn)ESBL率不斷上升ESBL(+)%朱德妹,等.中國(guó)感染與化療雜志.2007;7(6):393-399.朱德妹,等.中國(guó)感染與化療雜志.2008;8(6):401-410.朱德妹,等.中國(guó)感染與化療雜志.2009;9(6):401-411.朱德妹,等.中國(guó)感染與化療雜志.2010;10(6):403-413.上海地區(qū)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)2000-2009第六頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者21天死亡率高產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者21天死亡率高達(dá)38.2%不同腸桿菌血流感染患者21天死亡率：大腸埃希菌31.7%(33/104)肺炎克雷伯菌48.3%(28/58)奇異變形桿菌41.7%(10/24)TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.第七頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日21天死亡的患者多未接受起始充分治療起始未充分治療患者所占比例OR=6.46，P<0.00121天死亡的患者，74.6%為起始未充分治療患者TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.第八頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日起始未充分治療是血流感染患者21天死亡高危因素之一

-10123456781471肝臟疾病住院史伴膿毒性休克不明原因血流感染起始未充分治療致病菌多重耐藥ORP值2.53(1.00–6.51)0.022.33(1.21–4.49)0.0057.17(1.35–70.63)0.0053.12(1.61–6.06)<0.0016.46(3.17–13.33)<0.0014.17(1.99–8.84)<0.001起始未充分治療是產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者21天死亡高危因素TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.第九頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日起始未充分治療顯著增加患者21天死亡率患者21天死亡率P<0.001起始未充分治療患者的21天死亡率是起始充分治療患者的3倍以上TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.起始未充分治療顯著增加產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者21天死亡率，因此，針對(duì)此類(lèi)患者應(yīng)采用起始充分治療第十頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌感染抗生素治療Drugs2010;70:313-33.類(lèi)型一線(xiàn)用藥備選用藥社區(qū)感染厄他培南阿米卡星(?)院內(nèi)感染亞胺培南/美羅培南阿米卡星(?)肺炎、菌血癥、腹腔感染、復(fù)雜尿路感染第十一頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日汪復(fù),等.中國(guó)感染與化療雜志.2010;10:325-334.美羅培南亞胺培南厄他培南阿米卡星哌拉西林/他唑巴坦頭孢哌酮/舒巴坦頭孢吡肟頭孢他啶環(huán)丙沙星2009年16750株腸桿菌科細(xì)菌敏感率

其中大腸桿菌+克雷伯菌占85%腸桿菌科菌對(duì)碳青霉烯的敏感性仍然最好第十二頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌血流感染(菌血癥)

14天死亡率PatersonDLetal.ClinInfectDis2004;39:31-7.14天死亡率(%)碳青霉烯類(lèi)氟喹諾酮類(lèi)頭孢菌素類(lèi)內(nèi)酰胺

/

內(nèi)酰胺酶抑制劑(n=27)(n=11)(n=5)(n=4)第十三頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日碳青霉烯類(lèi)起始治療的患者21天死亡率最低OR=1.48P=0.40OR=0.55P=0.24OR=0.14P=0.01OR=4.05P<0.001

對(duì)97例起始充分治療患者亞群分析β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：阿莫西林/克拉維酸或哌拉西林/三唑巴坦；氨基糖苷類(lèi)：阿米卡星或慶大霉素亞胺培南/美羅培南(n=28)β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(n=33)氨基糖苷類(lèi)(n=20)環(huán)丙沙星(n=16)百分比(%)起始充分治療的產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者，采用亞胺培南或美羅培南治療其21天死亡率更低TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.第十四頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日

無(wú)論我們是否愿意…日趨增加的ESBLs,AmpC氟喹諾酮耐藥導(dǎo)致碳青霉烯的使用…第十五頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日選擇適當(dāng)?shù)目股貑嗡幹委熉?lián)合治療增加劑量或者延長(zhǎng)輸注時(shí)間應(yīng)對(duì)MDR挑戰(zhàn)，

在現(xiàn)有藥物的基礎(chǔ)上，制定更有效的治療方案!第十六頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日銅綠假單胞菌(4912株)對(duì)抗菌藥的敏感性CHINET2009汪復(fù),等.中國(guó)感染與化療雜志.2010;10:325-334.第十七頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日銅綠假單胞菌血流感染（菌血癥）30天死亡率

基于哌拉西林-他唑巴坦的MIC85.7%多變量分析比值比,220.5;P=0.009TamVHetal.ClinInfectDis2008;46:862–7敏感64；

耐藥256g/mL30天死亡率MIC=32或64mg/LMIC≤16mg/L哌拉西林-他唑巴坦對(duì)照組第十八頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日不動(dòng)桿菌屬，總菌株數(shù)：4796汪復(fù),等.中國(guó)感染與化療雜志.2010;10(5):325-334.不動(dòng)桿菌的耐藥是臨床治療中的挑戰(zhàn)

CHINET2009似乎沒(méi)有一個(gè)抗菌藥經(jīng)驗(yàn)性單藥治療不動(dòng)桿菌是可靠的敏感性最高的亞胺培南和頭孢哌酮/舒巴坦的敏感率為50%，兩者相當(dāng)值得關(guān)注的是：不動(dòng)桿菌對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率由08年14.6%迅速增加到09年23.6%第十九頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日指南推薦抗菌藥物聯(lián)合治療MDR致病菌肺炎ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.對(duì)MDR銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎的治療，2005年ATS指南推薦聯(lián)合治療方案第二十頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日聯(lián)合治療方案銅綠假單胞菌亞胺培南+氨基糖苷類(lèi)亞胺培南+磷霉素鮑曼不動(dòng)桿菌亞胺培南+舒巴坦亞胺培南+多粘菌素第二十一頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日銅綠假單胞菌：亞胺培南+氨基糖苷類(lèi)亞胺培南與阿米卡星聯(lián)合50%的菌株出現(xiàn)協(xié)同或部分協(xié)同作用亞胺培南與異帕米星聯(lián)合50%的菌株出現(xiàn)協(xié)同或部分協(xié)同作用對(duì)24株耐藥銅綠假單胞菌(對(duì)受試藥物均耐藥)的體外研究，評(píng)估不同聯(lián)合方案的部分抑菌濃度指數(shù)之和(FICIs)，F(xiàn)ICIs=聯(lián)合時(shí)甲藥的MIC/甲藥的MIC+聯(lián)合時(shí)乙藥的MIC/乙藥的MICFICIs≤0.5協(xié)同作用；0.5<FICIs≤1.0部分協(xié)同作用；1.0<FICIs≤4.0無(wú)關(guān)作用；4.0<FICIs拮抗作用MIC50/90:亞胺培南64/128mg/L;阿米卡星64/512mg/L;異帕米星32/1024mg/LSongWetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2003;21:8-12第二十二頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日銅綠假單胞菌：亞胺培南+磷霉素亞胺培南與磷霉素聯(lián)合，對(duì)銅綠假單胞菌的有效率>70%有效率(%)對(duì)30株銅綠假單胞菌(其中15株為MDR菌株)的體外研究研究采用ETI評(píng)估不同抗菌藥物聯(lián)合的體外抗菌活性，ETI=甲藥3h血漿濃度/聯(lián)合時(shí)甲藥的MIC+乙藥3h血漿濃度/聯(lián)合時(shí)乙藥的MICETI<0.5差；0.5≤ETI<1一般；1≤ETI<8好；ETI

≥8非常好。有效率為好和非常好的比例OkazakiMetal.JInfectChemother.2002;8:37–42頭孢吡肟氨曲南美羅培南亞胺培南頭孢他啶慶大霉素哌拉西林左氧氟沙星+磷霉素第二十三頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日不動(dòng)桿菌感染治療：

如果碳青霉烯敏感，則首選碳青霉烯CurrentOpinioninInfectiousDiseases2010,23:332–339二線(xiàn)用藥第二十四頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日亞胺培南與舒巴坦聯(lián)合作用最強(qiáng)對(duì)25株MDR或泛耐藥(PDR)鮑曼不動(dòng)桿菌的體外研究顯示:亞胺培南與頭孢哌酮/舒巴坦的協(xié)同作用最好頭孢哌酮/舒巴坦多西環(huán)素利福平奈替米星莫西沙星百分比+亞胺培南1.KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–2462.汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：24FICIs(部分抑菌濃度指數(shù)之和)=聯(lián)合時(shí)甲藥的MIC/甲藥的MIC+聯(lián)合時(shí)乙藥的MIC/乙藥的MIC文獻(xiàn)中FICIs的判斷：FICIs≤0.5協(xié)同作用；0.5<FICIs≤4.0相加作用；4.0<FICIs拮抗作用國(guó)內(nèi)FICIs的判斷：FICIs≤0.5協(xié)同作用；0.5<FICIs≤1.0相加作用；1.0<FICIs≤2.0無(wú)關(guān)作用；2.0<FICIs拮抗作用第二十五頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日病死率(%)OR=0.58P=0.496OR=0.27P=0.204OR=0.23P=0.012含碳青霉烯類(lèi)含氨芐西林/舒巴坦碳青霉烯類(lèi)+氨芐西林/舒巴坦是(n=12)是(n=5)是(n=26)否(n=29)否(n=24)否(n=17)KuoLCetal.ClinMicrobiolInfect2007;13:196–198.亞胺培南與舒巴坦聯(lián)合顯著降低MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染病死率一項(xiàng)對(duì)2003-2005年55例MDR不動(dòng)桿菌菌血癥患者的回顧性分析第二十六頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日LeeNY,KoWC,etal.Pharmacotherapy2007;27:1506-11.亞胺培南和舒巴坦聯(lián)合抗耐亞胺培南鮑曼不動(dòng)桿菌活性體外協(xié)同作用研究,4例患者∑FIC=部分抑菌濃度指數(shù).a

瓊脂稀釋法

b

舒巴坦為固定濃度8μg/mL舒巴坦亞胺培南亞胺培南+舒巴坦b亞胺培南+舒巴坦(部分協(xié)同)(部分協(xié)同)(部分協(xié)同)(部分協(xié)同)棋盤(pán)法設(shè)計(jì)(∑FIC)第二十七頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日HsuehPR,etal.Unpublisheddata鮑曼不動(dòng)桿菌：亞胺培南+多粘菌素時(shí)間(小時(shí))菌落計(jì)數(shù)(LogCFU/mL)MIC：亞胺培南(I),64g/mL;多粘菌素(C),2.0g/mL亞胺培南與粘菌素聯(lián)合對(duì)MDR鮑曼不動(dòng)桿菌的殺菌活性具有協(xié)同效應(yīng)第二十八頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日抗菌藥物治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染的給藥劑量藥物名稱(chēng)給藥劑量給藥途徑亞胺培南500mgq6h—1gq6-8hIV美羅培南500mgq8h—1gq8hIV多利培南500mgq8hIV舒巴坦6g/dIV多粘菌素E500mg/kg/d分2-4次給藥1-3百萬(wàn)單位q8hIV吸入替加環(huán)素首次給藥100mg，隨后50mgq12hIV2.FishbainJetal.ClinicalInfectiousDiseases2010;51(1):79–84第二十九頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日選擇適當(dāng)?shù)目股貑嗡幹委熉?lián)合治療增加劑量或者延長(zhǎng)輸注時(shí)間應(yīng)對(duì)MDR挑戰(zhàn)，

在現(xiàn)有藥物的基礎(chǔ)上，制定更有效的治療方案!第三十頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日T>MIC是評(píng)估亞胺培南PK/PD的重要參數(shù)亞胺培南對(duì)致病菌的殺菌活性呈時(shí)間依賴(lài)性，T>MIC是評(píng)估此類(lèi)藥物PK/PD的重要參數(shù)動(dòng)物研究顯示，當(dāng)碳青霉烯類(lèi)藥物T>MIC達(dá)給藥間隔的40%時(shí)，具有較好的殺菌活性另一項(xiàng)對(duì)重癥感染患者的研究顯示，當(dāng)血藥濃度達(dá)4ⅹMIC時(shí)，具有最佳殺菌活性JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.第三十一頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日亞胺培南1g2h輸注T>4ⅹMIC的時(shí)間達(dá)給藥間期40%以上隨著MIC的增加，%T>4ⅹMIC呈下降趨勢(shì)，當(dāng)MIC=4mg/L時(shí)，亞胺培南1g2h輸注T>4ⅹMIC的時(shí)間仍高于給藥間期的40%%T>4ⅹMICMIC

亞胺培南1g2h輸注T>4ⅹMIC的時(shí)間均>給藥間期的40%JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.第三十二頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日亞胺培南1g2h輸注平均血漿濃度較高給藥1h后，亞胺培南1g2h輸注具有較高的平均血漿濃度平均血漿濃度(mg/L)時(shí)間(h)亞胺培南0.5g0.5h輸注亞胺培南1g2h輸注亞胺培南0.5g2h輸注JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.第三十三頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日延長(zhǎng)輸注時(shí)間顯著增加t>MIC時(shí)間亞胺培南延長(zhǎng)輸注時(shí)間顯著增加t>4ⅹMIC的時(shí)間%t>4ⅹMICMIC值JaruratanasirikulSetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2009)63,560–563一項(xiàng)對(duì)9例懷疑有導(dǎo)管相關(guān)性肺炎患者進(jìn)行的隨機(jī)交叉研究第三十四頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日亞胺培南1g2h輸注明顯增加%T>4ⅹMICMIC=4mg/L%T>4ⅹMIC當(dāng)MIC=4mg/L時(shí)，亞胺培南1g2h輸注T>4ⅹMIC的時(shí)間達(dá)給藥間期60%以上亞胺培南P<0.05P<0.05JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.結(jié)論：MIC=4mg/L致病菌感染，應(yīng)使用亞胺培南1gq6h，2小時(shí)內(nèi)靜脈輸注第三十五頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日劑量500mg1h500mg4h1500mg

(24小時(shí)持續(xù)輸注)MIC=43216842106428101231%49%100%T>MIC24延長(zhǎng)碳青霉烯類(lèi)輸注時(shí)間增加%T>MIC

(HAP和VAP研究)碳青霉烯類(lèi)的濃度

(mg/L)輸注時(shí)間(h)第三十六頁(yè)，共四十頁(yè)，2022年，8月28日亞胺培南1g2h輸注明顯增加濃度—時(shí)間曲線(xiàn)下面積參數(shù)0.5h輸注2h輸注亞胺培南0.5g亞胺培南0.5g亞胺培南1gCmax(mg/L)34.77±12.1918.40±4.235.65±9.5