年產5200萬瓶大輸液葡萄糖注射液車間GMP工藝設計

年產5200萬瓶大輸

液葡萄糖注射液車

間GMP工藝設計戔族理工大擘課程設計說明書題目：年產5300萬瓶大輸液（葡萄糖注射液）車間GMP工藝設計院系：制藥工程系專業(yè)班級： 制藥工程07-1班學號：200713286學生姓名： 張世平指導教師： 江章應1月6日安徽理工大學課程設計（論文）任務書化學工程學院 制藥工程系學號學生姓名張世平專業(yè)（班級）制藥工程07-1班設計題目年產5300萬瓶大輸液（葡萄糖注射液）車間GMP工藝設計設技術參數計（1） 年工作日255天。（2） 生產班制一天兩班,按每班6h生產計。（3） 產品規(guī)格500ml/瓶，玻璃瓶。設計要求（1） 根據上述條件設計條完整的GMP生產線，寫出完整的設計說明書，完成相關的附圖。（2） 合理選擇設計方案、工藝操作參數和計算公式，計算準確。（3） 設計計算說明書書寫規(guī)范,文字準確簡練，圖標清晰規(guī)范。（4） 設備主要技術參數符合國家標準。（5） 前言、后記及參考文獻。工作量設計計算說明書一份,GMP工藝流程圖一份。工作計劃設計時間二周12月27日一布置設計任務；12月28日至12月31日）一完成設計方案的選定和初步設計計算；1月4日至1月7日一完成設計計算說明書抄寫及繪圖、裝訂。參考資料牛＜制藥工藝給水系統〉、＜制藥工程課程設計〉、＜藥廠反應工程與車間設計＞等 ） 指導教師簽字系主任簽字112月20日目錄第一章前言1.1簡介大輸液為大容量注射劑，是中國醫(yī)藥行業(yè)五大類重要制劑之一，在臨床上應用廣泛。隨著中國醫(yī)療技術的進步和人民生活水平的提高，近十多年來，輸液劑的研究取得了令人矚目的成績。當前，中國經批準上市的新品種達100余種;輸液產量從1990年的6.34億瓶增加到的35億瓶,輸液劑的種類也發(fā)生了很大的變化，進一步滿足了臨床治療的需要。輸液又名打點滴或者掛水。是由靜脈滴注輸入體內的大劑量L :Ifi（ 一次給藥在100ml以上）注射液。一般包裝在玻璃或塑料的輸液瓶或袋中，不含防腐劑或抑菌劑。使用時經過輸液器調整滴速，持續(xù)而穩(wěn)定地進入靜脈，以補充體液、電解質或提供營養(yǎng)物質。由于其用量大而且是直接進入血液的，故質量要求高，生產工藝等亦與小針注射劑有一定差異。電解質輸液用以補充體內水分、電解質，糾正體內酸堿平衡等。如氯化鈉注射液、復方氯化鈉注射液、乳酸鈉注射液等。營養(yǎng)輸液用于不能口服吸收營養(yǎng)的患者。營養(yǎng)輸液有糖類輸液、氨基酸輸液、脂肪乳輸液等。糖類輸液中最常見的為葡萄糖注射液。氨基酸輸液與脂肪乳輸液將在后面專門論述。膠體輸液用于調節(jié)體內滲透壓。膠體輸液有多糖類、明膠類、高分子聚合物類等，如右旋糖酐、淀粉衍生物、明膠、聚乙烯毗咯烷酮(PVP)等。1.3輸液的質量要求1、 在無菌、澄明度及無熱源這三項，應更加特別注意，它們也是輸液生產中經常出現的主要問題。2、 含量，色澤,pH也應符合要求。pH應在保障療效和制品穩(wěn)定的基礎上，力求接近人體的pH,過高或過低都會引起酸堿中毒。3、 輸液的滲透壓應調為等滲或偏高滲，這樣可不引起血象的任何異常變化。4、 另外，輸液還要不得含有引起過敏反應的異性蛋白和降壓藥物，不得損害肝、腎。5、輸液不得添加任何抑菌劑，并在存儲過程中質量穩(wěn)定第二章工藝設計與說明2.1工藝流程圖2.2處方概述2.2.1處方【5%葡萄糖輸液處方】注射用葡萄糖 25g1%鹽酸適量注射用水 加至500ml2.2.2輔料的選擇原則任何藥劑在制備過程中都要選用一些輔料。在片劑的處方中除主藥粉末外，還常常根據需要加入稀釋劑、潤滑劑（或助流劑）、崩解劑等附加劑。由于劑型因素對藥物吸收及生物利用度等有很大的影響，片劑中藥物及添入的附加劑均能影響片劑的崩解及主藥的釋放、吸收。因此輔料是制備片劑的重要材料，它不但是原料賦形的基礎，還由于本身具有的性質，對片劑的制備工藝、穩(wěn)定性、安全性、產品質量、療效等有重要影響。選擇輔料一般基于如下原則：a） 加入輔料應增加藥物的物理及化學穩(wěn)定性。b） 輔料與藥物混合后所得的混合物料應有適當的流動性和分散性。c）選用輔料應能提高至少不妨礙制劑的藥效d）輔料的加入不會增添制劑的毒副反應，最好能改進制劑質量。2.3制藥用水制備本工藝制備500ml5%葡萄糖輸液，需要大量的注射用水，本工藝中以飲用水為原水，首先電滲析，運用離子交換技術，得到一定純度的去離子水。再經過蒸餾操作，得到我們所需要的注射用水。2.3.1去離子水制備采用離子交換方法，能夠把水中呈離子態(tài)的陽、陰離子去除，以氯化鈉（NaCl）代表水中無機鹽類，水質除鹽的基本反應能夠用下列方程式表示：1、 陽離子交換樹脂：R-H+Na+=R_Na+H+2、 陰離子交換樹脂:R-OH+Cl-=R-Cl+OH-陽、陰離子交換樹脂總的反應式即可寫成：RH+ROH+NaCl——RNa+RCL+H2O由此可看出，水中的NaCl已分別被樹脂上的H+和OH-所取代，而反應生成物只有H2O,故達到了去除水中鹽的作用。2.3.2純水的蒸餾本工藝中采取蒸餾的方法，因為其上一原料已是去離子水，采取高溫蒸餾后再回流的方式進行制備。其方法簡單，回流的速率叫快，也比較節(jié)余能源，降低設備的費用，同時得到的水的質量也是有保證，可得到注射用水。對已制備好的水,采取高度潔凈的儲罐儲存,保證注射用水不被污染。2.4原材料的制備大輸液系直接靜脈滴注的滅菌注射劑，其原材料和溶劑都要符合注射劑的質量要求，還應調整pH值和滲透壓，配制的過程分為，先濃配，再稀配的方法。2.4.1濃配稱取注射用葡萄糖溶于適量注射用水中，加熱煮沸，使成60%左右的濃溶液，而且再加入的同時，采用一定的攪拌裝置攪拌。配液工序應具備10萬級凈化條件，防止外界空氣污染，必要時用加入0.01%-0.5%的針劑用活性炭煮沸以吸附熱原、雜質和色素。2.4.2過濾過濾多采用加壓過濾法，黏度較高時可采用保溫過濾。在本工藝運用陶瓷濾棒或鈦濾棒進行預濾，當最初的濾液澄清度不合要求時，可進行回濾。2.4.3稀配將過濾好的葡萄糖原液進行稀配，加入已計算得到的合理水量使得達到5%的濃度，加入的是已經制備的注射用水。稀配同樣也要攪拌。稀釋時，原輔材料質量較好，雜質少、純度高的注射劑的配制。2.4.4粗濾和精濾對稀配好的溶液進行以前的過濾時粗濾方法。采用砂濾棒進行粗濾，粗濾一般進行的時間較短，再精濾中，我們采用微孔濾膜和濾器組成的過濾器，是使大輸液完全達到注射劑澄明度和微粒限度要求的最重要的一步。過濾再制劑工作中，是非常重要的。再進行完粗濾和精濾過后，再對已配好的溶液進行pH調節(jié)，加入鹽酸調至pH=3.2-5.5,不但增加活性炭的吸附力，而且可使葡萄糖中的雜質一糊精水解，以及微量蛋白質凝固。2.5輸液瓶的清洗輸液罐應由無色、透明、耐酸、耐堿、耐高溫高壓的中性硬質玻璃制成，外觀光滑、透明、均勻、端正，瓶口內無毛邊。輸液瓶的好壞直接影響大輸液的質量和產量。2.5.1瓶外清洗瓶外的清洗是保證大輸液的質量的必須,對于產品的質量要求的最基本保證。在本工藝中采用外洗機對玻璃輸液瓶的外表面進行清洗。玻璃輸液瓶經過輸送機送入外洗機內，快速旋轉的毛刷對瓶外壁洗刷，并經過噴灑高壓水沖洗瓶外壁,從而達到洗凈目的。由于科技的發(fā)展，這部分的內容一般已采用機械快速，連續(xù)清洗已滿足工業(yè)化的需求。2.5.2清潔劑處理運用1%-2%洗滌劑刷洗瓶中內外壁，采用滾筒自動洗瓶機刷洗。洗滌劑一般多采用通用的玻璃洗滌劑。2.5.3飲用水處理對于已用清潔劑清洗后的輸液瓶,需要經過飲用水處理來出去輸液瓶上殘留的清潔劑或洗滌劑。在經過噴灑高壓水沖洗瓶外壁，從而達到洗凈目的。飲用水處理后已基本達到要求.2.5.4純水清洗由于飲用水處理已達到基本要求，但因為GMP的要求，水的質量還未達到應用的標準，因此在本步驟中運用的純水來處理。純水的要求已達到了要求。本部也是有必要。2.6隔離膜的處理將滌綸薄膜逐張浸入于0.9%的氯化鈉溶液中，煮沸15-30min后,消除靜電效應對異物的吸附。傾去鹽酸,加入75%乙醇液，浸入6-12h.傾去醇液，用濾去的蒸餾水洗滌，或用純水洗滌也可，以滿足GMP要求。直至洗液中無氯離子反應為止。將洗凈的滌綸薄膜放入過濾的注射用水中浸泡漂洗，臨時用潔凈鑷子夾起，迅速蓋在輸液瓶口上。2.7橡皮塞的處理輸液瓶蓋上的膠是PE熱收縮膜。在商品包裝上一般有PVC（聚氯乙烯）PE（聚酯）POF（多元復合物）熱收縮膜。這些熱收縮膜在使用前是經過規(guī)定的拉伸力將其拉展。在包封時經過熱空氣吹拂，自然收縮達到緊密封口的作用。它的原料組成都會影響大輸液的質量,因此,必須經過處理后，確保安全后,方可應用于實際生產使用。用常水浸泡揉搓，除去灰塵雜質等，并挑除破毀者。用1%氫氧化鈉液或2%碳酸鈉液浸泡并煮沸30min.除去堿液，用粗液常水沖洗。將膠塞再浸沒于鹽酸中約15-30min傾去酸液，用粗濾常水沖洗。用蒸餾水洗滌，直至洗液中無氯離子反應時止。再用過濾的注射用水洗滌1-2次,并浸泡再過濾的注射用水中，待用。用時再以過濾的注射用水漂洗，取出甩出的水分，立即用已墊好滌綸薄膜的瓶口中，并翻帽向下，壓嚴。舊膠塞的處理，同上述步驟。2.8灌裝工序在灌裝前，先進行對以上各部的材料清洗。運用注射用水清洗后，才進行本工藝的關鍵步驟，灌裝。灌裝需要在潔凈度為100級環(huán)境下進行。藥液由砂濾棒粗濾,再經微孔濾膜過濾后，便進入到自動灌裝機中，最先到的濾液，棄去1000-ml，以后便能夠灌裝了，要調整灌裝速度與進瓶的速度，使其同步匹配。一個班次必須將藥液灌封完畢，不得留待次日處理。灌裝在現代的設備上與封裝機合為一體，做到了精密合理，再生產線上,更要做到連貫。與各部原材料的產出統一同步生產。用灌封的工序由灌注藥液、加膜、壓膠塞、軋鋁蓋四步連續(xù)組成。除加膜工序還是手工操作外，其余各工序已采用旋轉式自動灌裝機、自動翻塞機、自動落蓋軋口機的聯動化完成整個灌封過程，灌封完畢后，應進行檢查,剔除軋口不緊的輸液，再進行滅菌處理。灌裝壓塞區(qū)域一般采用局部百級層流凈化裝置，并應定期檢查。2.9滅菌與質檢工序在生產中染菌，由不能及時，有效地滅菌，是導致熱原的因素之一，因而輸液從配制到滅菌，以不超過4小時為宜，根據輸液的質量要求以及輸液容器大且厚的特點，玻璃瓶包裝的輸液劑的滅菌條件一般為115.5度、30分鐘，滅菌設備常見熱壓滅菌器，但保溫等操作還得需要人的操作，產品的受熱程度也要特別關注。凡是滅菌注射劑都要經過檢驗合格后，方可使用，用于臨床。主要包括檢查和檢驗。檢查:微粒檢查;澄明度檢查;漏氣檢查檢驗:鑒別與含量測定;無菌試驗;熱原試驗;毒性試驗;溶血試驗;刺激試驗等在本工藝中，我們主要采用燈檢和漏氣檢查（即倒轉瓶子看是否發(fā)生漏泄的問題。2.10產品的包裝工序將檢查、檢驗合格的大容量注射劑，貼以標簽，以示標志。標簽的內容應寫明品名、濃度、規(guī)格、批號、有效期、用法用量、注冊商標、批準文號、生產單位。將輸液瓶裝入大紙箱中，放入裝箱單和合格證,用打包機固定封牢，以利統計、運輸、儲藏。2.11入庫與貯存入庫的大容量注射劑，其品種、數量應交接清楚，交接雙方再入庫單上簽字，以備存查。應按藥品的溫、濕度要求將其存放于相應的庫中，藥品經營企業(yè)各類藥品儲存庫均應保持恒溫。對每種藥品，應根據藥品標示的貯藏條件要求，分別儲存于冷庫(2-10°C)、陰涼庫(20°C以下)或常溫庫(0-30°C)內，各庫房的相對濕度均應保持在45%—75%之間。企業(yè)所設的冷庫、陰涼庫及常溫庫所要求的溫度范圍，應以保證藥品質量、符合藥品規(guī)定的儲存條件為原則，進行科學合理的設定,即所經營藥品標明應存放于何種溫濕度下，企業(yè)就應當設置相應溫濕度范圍的庫房。如經營標識為15-25C儲存的藥品，企業(yè)就應當設置15-25C恒溫庫。對于標識有兩種以上不同溫濕度儲存條件的藥品，一般應存放于相對低溫的庫中，如某一藥品標識的儲存條件為：20C以下有效期3年，20-30C有效期1年，應將該藥品存放于陰涼庫中。第三章物料衡算物料衡算是所有工藝計算的基礎，經過物料衡算能夠確定選用設備的容積、臺數、主要尺寸，同時能夠進行熱量衡算、管路尺寸計算等。3.1物料衡算的基礎物質的質量守恒定律是物料衡算的基礎，即進入一個系統的全部物料必等于離開系統的全部物料，再加上過程中的損失量和在系統中的積量。EG1=EG2+EG3+EG4式中:EG—輸入物料量總和；1eg2-輸出物料量總和；EG—物料損失量總和；3EG—物料積累量總和。4當系統內部積累量為零時，上式能夠寫為：EG1=EG2+EG33.2物料衡算的基準對于間歇式操作過程，常采用一批原料進行計算；對于連續(xù)式操作過程，能夠采用單位時間產品數量或原料量為基準進行計算。物料消耗的結果應列成原材料消耗定額和消耗量表，在計算時應把原料、輔料及主要包裝材料一起算入。3.3物料衡算條件年產量:5200萬瓶5%葡萄糖輸液劑一年按255個工作日計算，每天兩個個班次,每班實際工作6小時。處方：注射用葡萄糖 25g1%鹽酸 適量注射用水 加至250ml3.4物料衡算的范圍在進行物料衡算時,經常會遇到比較復雜的計算。為了計算方便,一般要劃定物料衡算范圍。根據衡算目的相和對象的不同,衡算范圍能夠是一臺設備、一套裝置、一個工段、一個車間、一個工廠等。衡算范圍一旦劃定。即可視為一個獨立的體系。凡進入體系的物料均為輸入項。離開體系的物料均為輸出項。本設計以一個工段為單位進行計算。3.5物料衡算：基本數據：輸液劑年產量：5200萬瓶5%葡萄糖輸液劑日產量:5200x108x5