第11章 鎮(zhèn)靜催眠藥＊

第十三章鎮(zhèn)靜催眠藥概念：一類作用于中樞的抑制藥，具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥及中樞性肌松等藥理作用，其作用差異取決于劑量，而無(wú)本質(zhì)區(qū)別。死亡昏迷麻醉抗驚厥、肌松催眠鎮(zhèn)靜抗焦慮正常第一節(jié)睡眠與睡眠障礙一、生理性睡眠意義：

（一）促進(jìn)腦功能的發(fā)育和發(fā)展（二）保持腦功能的能量（三）鞏固記憶及保證大腦發(fā)揮最佳功能（四）促進(jìn)機(jī)體生長(zhǎng)，延緩衰老（五）增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能二、生理性睡眠的構(gòu)成

1.慢波睡眠時(shí)相（SWS）

80～120分／相，入睡開(kāi)始，先進(jìn)入“慢波睡眠，故亦稱“正相睡眠”，。此時(shí)安靜熟睡，呼吸平穩(wěn)，心率↓，BP↓，代謝↓，全身肌肉松弛，但仍能維持一定姿勢(shì)，由于此時(shí)眼球不作轉(zhuǎn)動(dòng)，所以稱非快動(dòng)眼睡眠（NREMS）,該期有利于促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育和體力恢復(fù)與肌肉組織休整。

2.快波睡眠時(shí)相（FWS）20～30分／相，亦稱“異相”或“反常相睡眠”，隨著睡眠加深，全身肌肉完全松馳，各種感覺(jué)功能進(jìn)一步減退，喚醒閾升高，睡眠更深，其主要表現(xiàn)：呼吸淺快，心率↑，BP↑，腦血流倍增，臉及四肢常有陣發(fā)性抽動(dòng)，夢(mèng)魘增多，男性有舉陽(yáng)，特別眼球有急劇動(dòng)作（REMS）。

某些疾病常在該期發(fā)作，如哮喘，冠心病等。該期蛋白合成增加，與神經(jīng)發(fā)育，記憶功能、恢復(fù)腦力活動(dòng)疲勞維持正常精神活動(dòng)有關(guān)。

兩種時(shí)相交替進(jìn)行，經(jīng)過(guò)4～5次更替即蘇醒。入睡總是從慢波睡眠時(shí)相開(kāi)始，但兩種時(shí)相均可轉(zhuǎn)為蘇醒狀態(tài)。三、藥物性睡眠鎮(zhèn)靜催眠藥能影響睡眠時(shí)相，即藥物性睡眠也有慢波睡眠時(shí)相和快波睡眠時(shí)相，但生理參數(shù)不同與正常睡眠。如巴比妥類縮短FWS，長(zhǎng)期應(yīng)用停藥后FWS反跳延長(zhǎng)，引起病態(tài)焦慮，激惹易怒，多夢(mèng)，驚恐，呼吸、循環(huán)系統(tǒng)反應(yīng)，導(dǎo)致停藥困難（被迫重新用藥）；目前常用鎮(zhèn)靜催眠藥都有不同程度抑制快波睡眠，以致影響記憶和學(xué)習(xí)。但苯二氮卓類影響SWS，停藥反應(yīng)較小，故為當(dāng)前催眠的首選藥物。

四、睡眠障礙睡眠障礙分為器質(zhì)性睡眠障礙和非器質(zhì)性睡眠障礙

（一）睡眠失調(diào)：原發(fā)性心因性狀態(tài)，其中主要紊亂是由于情緒原因?qū)е铝怂叩馁|(zhì)或量或時(shí)序的變化失調(diào)，表現(xiàn)為失眠、嗜睡和睡眠—覺(jué)醒節(jié)律障礙。

（二）睡眠失常：在睡眠中發(fā)生異常的發(fā)作性事件，在兒童時(shí)期主要與兒童的生長(zhǎng)發(fā)育有關(guān)，在成人則主要是心因性的，如睡行癥、睡驚和夢(mèng)魘。

1.入睡及睡眠持續(xù)障礙：即失眠癥。2.睡眠過(guò)剩障礙，即睡不醒：3.睡眠覺(jué)醒節(jié)律障礙:睡眠-覺(jué)醒節(jié)律障礙或稱發(fā)作性睡病，是指睡眠-覺(jué)醒節(jié)律與所要求的不符，導(dǎo)致對(duì)睡眠質(zhì)量的持續(xù)不滿狀況，病人對(duì)此有憂慮或恐懼心理，并引起精神活動(dòng)效率下降僅有第一種睡眠障礙適合于用鎮(zhèn)靜催眠藥治療。常用鎮(zhèn)靜催眠藥分類及代表藥一、苯二氮類：地西泮、氟西泮、三唑侖、 艾司唑侖二、巴比妥類：苯巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥三、其他類：水合氯醛、甲丙氨酯、甲喹酮、

H1-受體阻斷藥（苯海拉明，異丙嗪）卓艸第二節(jié)

苯二氮類應(yīng)用歷史較巴比妥類短，60年代開(kāi)始用于臨床，現(xiàn)臨床常用有20多個(gè)品種，是目前抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠的首選藥。除此外還具有抗驚厥、抗癲癇、中樞性骨骼肌松馳等廣泛的用途，即使很大劑量也不產(chǎn)生麻醉。屬中樞特異性藥。卓廿［作用特點(diǎn)］

1.小劑量抗焦慮，隨著劑量增加，出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥及肌肉松弛作用。

2.治療指數(shù)高，安全范圍大，對(duì)肝藥酶誘導(dǎo)小，超量也不會(huì)出現(xiàn)麻醉現(xiàn)象。

3.只影響慢波睡眠時(shí)相，蘇醒后不適感較小，已取代了巴比妥類的催眠地位。

4.產(chǎn)生耐受性、依賴性慢；［分類］1.根據(jù)半衰期長(zhǎng)短分為三類：長(zhǎng)效類：地西泮、氟西泮、氯西泮；

中效類：硝西泮、氟硝西泮；短效類：艾司唑侖、三唑侖、阿普唑侖。

2.根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分為兩類：二環(huán)類；＊＊西泮；三環(huán)類：＊＊唑侖。[作用機(jī)制]主要是通過(guò)增強(qiáng)中樞γ-氨基丁酸（GABA）的抑制性作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的，并能增強(qiáng)GABA與R結(jié)合。

Cl-Cl-通道GABAA受體-Cl-通道復(fù)合物示意圖BZ+BZ受體（結(jié)合）GABA+GABAA受體（結(jié)合）Cl-通道開(kāi)放（頻率增加，Cl-內(nèi)流）超極化（中樞抑制）

[體內(nèi)過(guò)程]吸收：口服吸收快而完全，1h達(dá)峰；脂溶性高，易進(jìn)入腦組織，肌注吸收慢且不規(guī)則；靜注能迅速進(jìn)入腦組織；分布：血漿蛋白結(jié)合率高，地西泮達(dá)99%。全身組織分布并在脂肪組織貯存。代謝：肝藥酶代謝，很多中間代謝產(chǎn)物都具藥理活性，使藥物半衰期延長(zhǎng)；最終與葡萄糖醛酸結(jié)合而失活。排泄：經(jīng)腎排泄。本品可通過(guò)乳汁排泄,注意哺乳兒安全。艸卓[藥理作用及用途]1、抗焦慮小于鎮(zhèn)靜量時(shí)即有良好抗焦慮作用，焦慮是很多精神病人的常見(jiàn)癥狀，能顯著改善緊張、憂慮、激動(dòng)等癥狀。無(wú)論是焦慮狀態(tài)或焦慮癥均為首選。選擇作用于邊緣系統(tǒng)的結(jié)果。2、鎮(zhèn)靜催眠該劑量為治療量，抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，相繼出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、催眠作用，主要影響慢波睡眠時(shí)相，減少深睡眠時(shí)相，增加淺睡眠時(shí)相。臨床除鎮(zhèn)靜催眠外，還用于麻醉前給藥（包括電擊復(fù)律、內(nèi)鏡前給藥）。

3、抗驚厥、抗癲癇苯二氮類具有抗驚厥作用，地西泮、三唑侖尤為顯著，iv給藥臨床用于破傷風(fēng)、子癇、小兒高燒驚厥、藥物中毒驚厥。抑制癲癇病灶異常放電的擴(kuò)散，地西泮是癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥；硝西泮，氯硝西泮主要用于癲癇小發(fā)作。

4、中樞性骨骼肌松馳地西泮有較強(qiáng)的肌肉松馳作用，通過(guò)抑制腦干下行激活系統(tǒng)，增強(qiáng)脊髓突觸前抑制及多突觸抑制而起作用。可緩解動(dòng)物去大腦僵直，也可減輕人大腦損傷所致的肌肉僵直，臨床可用于腦血管意外，脊髓損傷，腰肌勞損所致肌僵直。卓艸［不良反應(yīng)]

苯二氮類安全范圍大，毒性低；短期應(yīng)用無(wú)明顯不良反應(yīng)。濫用或長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生耐受性，甚至產(chǎn)生停藥戒斷現(xiàn)象，表現(xiàn)興奮、焦慮、失眠等。飲酒及其他中樞抑制藥合用（嗎啡、抗驚厥藥）可增強(qiáng)本品毒性。青光眼分開(kāi)角型和閉角型兩類。原發(fā)性閉角型青光眼患者眼壓升高是因?yàn)檠蹆?nèi)房水排出的通道（即前房角）非常狹窄，甚至閉塞。如果使用任何一種會(huì)使房角狹窄加重的藥物，就會(huì)使房角關(guān)閉、房水引流不暢進(jìn)而導(dǎo)致眼壓升高，病情加劇。安定類藥物包括安定及其衍生物舒樂(lè)安定等，具有穩(wěn)定情緒、減少焦慮緊張及改善睡眠的作用。但是這類藥物同時(shí)又有肌肉松弛作用，會(huì)加重前房角狹窄，甚至閉塞，閉角型青光眼患者需禁用或慎用。對(duì)于開(kāi)角型青光眼患者來(lái)說(shuō)，雖然眼壓升高的原因不是因?yàn)榉拷堑莫M窄閉塞，而是因?yàn)榉拷峭ㄍ感圆?，不能順暢地排出房水，但是安定類藥物仍然可能?huì)影響房角的開(kāi)放，因此最好也要慎用。

[常用制劑及特點(diǎn)]

地西泮（diazepam,安定）口服吸收快，半衰期較長(zhǎng)，其代謝物仍有活性，故作用持久。艾司唑侖（estazolam，舒樂(lè)安定）口服吸收快，入睡迅速，維持5-8h，副作用少，臨床使用較多。氟西泮（flurazepam，氟安定）

起效快，作用強(qiáng)而持久，反復(fù)應(yīng)用可有蓄積，主要用于短期催眠，嚴(yán)重抑郁癥，肝腎疾患不宜用。三唑侖（triazolam，三唑安定）

作用快、強(qiáng)、短；催眠時(shí)后遺作用少，但易有反跳性失眠等。第二節(jié)巴比妥類

屬較古老傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥，中樞非特異性藥。隨著苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥的臨床應(yīng)用，已被取而代之。分類及代表藥：長(zhǎng)、慢效類：苯巴比妥（phenobarbital,Luminal魯米那）中效類：異戊巴比妥（amobarbital，Amytal阿米妥）短效、快效類：司可巴比妥（secobarbital，Seconal速可眠）超短效：硫噴妥（thiopental），起效快（靜脈麻醉藥）卓艸作用特點(diǎn)：1、隨著劑量增加，中樞抑制加強(qiáng)（鎮(zhèn)靜，催眠，抗驚厥，麻醉，麻痹，死亡）具有明顯的量效關(guān)系。安全范圍小，10倍催眠劑量則可致死。2、沒(méi)有抗焦慮作用。3、明顯抑制REMs

停藥反跳現(xiàn)象重；久用耐藥性、依賴性較嚴(yán)重。4、肝藥酶誘導(dǎo)可加速自身代謝（耐受機(jī)制）；加速它藥代謝；誘導(dǎo)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶增加。作用機(jī)理