急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒

急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒重癥監(jiān)護(hù)室概述急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒：主要是有機(jī)磷農(nóng)藥通過(guò)抑制體內(nèi)膽堿酯酶（ChE)活性，使后者失去分解乙酰膽堿（Ach)能力，引起體內(nèi)生理效應(yīng)部位Ach大量蓄積，使膽堿能神經(jīng)持續(xù)過(guò)度興奮，導(dǎo)致先興奮后衰竭的一系列毒堿樣、煙堿樣和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等癥狀和體征。嚴(yán)重者常死于呼吸衰竭。按其毒性程度分類：常見(jiàn)的如下劇毒類：對(duì)硫磷（1605）、內(nèi)吸磷（LD50）、（1059）、甲拌磷（3911）、氧化樂(lè)果。高毒類：甲胺磷、敵敵畏、甲基對(duì)硫磷。中毒類：樂(lè)果、敵百蟲。低毒類：馬拉硫磷（4049）。有機(jī)磷農(nóng)藥中毒常見(jiàn)途徑毒物進(jìn)入人體的途徑：1、經(jīng)口進(jìn)入：誤服或主動(dòng)口服（見(jiàn)于輕生者）。2、經(jīng)皮膚或黏膜進(jìn)入：多見(jiàn)于熱天噴灑農(nóng)藥時(shí)有機(jī)磷落到皮膚上，由于皮膚出汗及毛孔擴(kuò)張，加之有機(jī)磷農(nóng)藥多為脂溶性，故容易通過(guò)皮膚及黏膜吸收進(jìn)入體內(nèi)。3、經(jīng)呼吸道進(jìn)入：噴灑農(nóng)藥時(shí)空氣中的有機(jī)磷隨呼吸進(jìn)入體內(nèi)。有機(jī)磷農(nóng)藥中毒機(jī)制中毒機(jī)制：有機(jī)磷（OPI）農(nóng)藥入血后與體內(nèi)膽堿酯酶（ChE)酯解部位絲氨酸羥基結(jié)合，形成難以水解的磷?；疌hE，喪失分解乙酰膽堿（Ach）的功能，體內(nèi)Ach大量蓄積產(chǎn)生中毒癥狀。毒物代謝：肝臟內(nèi)濃度最高；主要經(jīng)腎臟排泄。有機(jī)磷（OPI）與膽堿酯酶（ChE)結(jié)合24～48h后呈不可逆轉(zhuǎn)狀態(tài)，稱“ChE

老化”，ChE

復(fù)能藥無(wú)效。有機(jī)磷農(nóng)藥中毒臨床表現(xiàn)（一）、急性中毒1、毒蕈堿樣癥狀（又稱M樣癥狀）：副交感神經(jīng)末梢過(guò)度興奮引起平滑肌痙攣、腺體分泌增加。臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、多汗、流淚、流涕、流涎、尿頻、大小便失禁、心跳減慢和瞳孔縮小、支氣管痙攣和分泌物增加、咳嗽、氣急，嚴(yán)重患者出現(xiàn)肺水腫。有時(shí)括約肌痙攣促發(fā)急性胰腺炎。2、煙堿樣癥狀（N樣癥狀）：乙酰膽堿（Ach）在橫紋肌神經(jīng)肌肉接頭處過(guò)多積蓄和交感神經(jīng)節(jié)受Ach刺激，其節(jié)后交感神經(jīng)纖維末梢釋放兒茶酚胺使血管收縮。臨床表現(xiàn)為使面、眼瞼、舌、四肢和全身橫紋肌發(fā)生肌纖維顫動(dòng)或全身肌肉強(qiáng)直性痙攣，而后發(fā)生肌力減退和癱瘓。嚴(yán)重者可有呼吸肌麻痹，造成周圍性呼吸衰竭。引起血壓增高、心跳加快和心律失常。有機(jī)磷農(nóng)藥中毒臨床表現(xiàn)3、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：中樞神經(jīng)系統(tǒng)受過(guò)多Ach刺激所致臨床表現(xiàn)有頭暈、頭痛、疲乏共濟(jì)失調(diào)、煩躁不安、譫妄、抽搐和昏迷等癥狀。有的發(fā)生中樞性呼吸、循環(huán)衰竭死亡。（二）、中間綜合征：多發(fā)生在重度有機(jī)磷中毒及復(fù)能藥用量不足患者，發(fā)生于中毒后24-96h或2-7d，在膽堿能危象和遲發(fā)性神經(jīng)病之間，故稱中間綜合征?！裰饕∽儾课唬阂约o(wú)力最為突出，涉及頸肌，肢體近端肌，顱神經(jīng)Ⅲ--Ⅶ和Ⅹ所支配的肌肉，重者累及呼吸肌?！衽R床表現(xiàn)為：抬頭困難，眼瞼下垂，睜眼困難，復(fù)視，咀嚼肌無(wú)力，聲音嘶啞，吞咽困難，呼吸肌麻痹，進(jìn)行性缺氧致意識(shí)障礙，昏迷以至死亡。有機(jī)磷農(nóng)藥中毒臨床表現(xiàn)（三）、中毒后反跳：某些有機(jī)磷農(nóng)藥如：樂(lè)果、馬拉硫磷口服中毒，經(jīng)搶救治療后癥狀好轉(zhuǎn)，可在數(shù)日至一周后突然急劇惡化，重新出現(xiàn)有機(jī)磷急性中毒的癥狀，甚至發(fā)性肺水腫和突然死亡。有時(shí)把反跳誤診為中間綜合征。反跳原因：1、殘余毒物繼續(xù)吸收。2、有機(jī)磷農(nóng)藥在腸肝循環(huán)中再吸收，造成二次中毒高。3、藥物在肝內(nèi)氧化其毒性增強(qiáng)。4、阿托品用量不足。有機(jī)磷農(nóng)藥中毒臨床表現(xiàn)（四）、遲發(fā)性多發(fā)性神經(jīng)?。簜€(gè)別患者在急性中毒癥狀消失后2～3周可發(fā)生遲發(fā)性神經(jīng)病。臨床表現(xiàn)：主要累及肢體末端，且可發(fā)生下肢癱瘓、四肢肌肉萎縮等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。目前認(rèn)為這種病變不是由膽堿酯酶受抑制引起的，可能是由于有機(jī)磷農(nóng)藥抑制神經(jīng)靶酯酶，并使其老化所致。實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查血膽堿酯酶活性測(cè)定：是診斷OPI中毒的特異性指標(biāo)，能幫助判斷中毒辣中程度、療效及預(yù)后。（我院僅能測(cè)血漿膽堿酯酶有方法，正常值為4620～11500U/L，當(dāng)膽堿酯酶恢復(fù)至2300U/L以上，就應(yīng)停用阿托品少量維持，否則會(huì)過(guò)量）。尿中有機(jī)磷代謝物測(cè)定。其他檢查：胸部X線可顯示肺水腫影像；心電圖可見(jiàn)室性心律失常、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速、心臟傳導(dǎo)阻滯和QT間期延長(zhǎng)。診斷病史：有明確服毒史或毒物接觸史，或全身有強(qiáng)烈的特殊農(nóng)藥氣味。型臨床表現(xiàn)：毒蕈樣癥狀、煙堿樣癥狀、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、血膽堿酯酶活性測(cè)定及阿托品治療毒蕈樣癥狀（M樣癥狀）緩解能證實(shí)診斷。診斷中毒程度分級(jí)：1、輕度中毒：僅有M樣癥狀

，全血（CHE）膽堿酯酶活力一般在50%～70%。2、中度中毒

M樣癥狀加重，出現(xiàn)N樣癥狀。全血膽堿酯酶活力一般在30%～50%。3、重度中毒除上述癥狀外，出現(xiàn)昏迷、肺水腫、呼吸麻痹、腦水腫。膽堿酯酶活力一般在30%以下。有機(jī)磷農(nóng)藥規(guī)范化治療原則緊急復(fù)蘇：呼吸抑制者氣管插管、機(jī)械輔助通氣、肺水腫者靜注阿托品、心跳及停止時(shí)行CPR。迅速清除毒物：中斷接觸、催吐、洗胃、導(dǎo)瀉特效解毒藥應(yīng)用1、膽堿受體阻斷藥：阿托品2、膽堿酯酶復(fù)能劑：氯解磷定、碘解磷定、雙復(fù)磷利尿、對(duì)癥、支持、預(yù)防相關(guān)并發(fā)癥等治療有機(jī)磷農(nóng)藥洗胃原則：及早、徹底、反復(fù)洗胃、持續(xù)引流（負(fù)壓吸引），與“膽堿脂酶復(fù)能劑”同時(shí)應(yīng)用。洗胃液選擇：常規(guī)為溫清水、2%SB液（禁用于敵百蟲）、高錳酸鉀液（禁用于對(duì)硫磷即為1605）有機(jī)磷農(nóng)藥洗胃洗胃注意相關(guān)問(wèn)題：1、重度中毒、重癥呼吸停止及循環(huán)衰竭者，均先行氣管插管后再插胃管先胃，呼吸機(jī)輔助呼吸及同時(shí)循環(huán)支持。2、洗胃液溫度：應(yīng)接近體溫，30～37℃，過(guò)凉可促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，過(guò)熱則可促進(jìn)毒物在胃內(nèi)直接吸收。3、洗胃時(shí)應(yīng)先行抽胃內(nèi)容物，后再灌液洗胃，反復(fù)數(shù)次后予自動(dòng)洗胃反復(fù)進(jìn)行。4、每次灌洗量：300～500ml，過(guò)少不易與胃內(nèi)容物充分混合及抽出，過(guò)多則易致幽門括約肌開(kāi)放，使胃內(nèi)容物排入腸腔，均可嚴(yán)重影響洗胃效果。有機(jī)磷農(nóng)藥洗胃5、洗胃體位：取左側(cè)臥位。6、判斷洗胃效果：清洗胃液變清亮干靜、無(wú)農(nóng)藥氣味為依據(jù)，至少2人以上判斷。7、洗胃后予導(dǎo)瀉。8、胃出血：予止血藥及抑制胃酸藥治療。9、洗胃同時(shí)即應(yīng)予靜脈注射阿托品及膽堿酯酶復(fù)能劑。特效解毒藥治療用藥原則：早期、足量、聯(lián)合、重復(fù)應(yīng)用，爭(zhēng)取盡快達(dá)到阿托品化。（一）、抗膽堿藥（膽堿受體阻斷藥）：首選“阿托品”，該藥結(jié)構(gòu)與Ach類似，可與Ach競(jìng)爭(zhēng)膽堿能受體，對(duì)抗Ach引起毒蕈堿樣癥狀及對(duì)抗呼吸中樞抑制；對(duì)煙堿樣癥狀、CNS及恢復(fù)膽堿酯酶活力沒(méi)有作用。1、阿托品用量：輕度中毒：首次用量2.0～4.0mg靜脈注射，之后依病情每隔10～30分鐘2.0mg靜脈注射直達(dá)阿托品化。阿托品化后0.5mg皮下注射，Q4～6小時(shí)1次。中度中毒：首次用量5.0～10.0mg靜脈注射，之后依病情每隔10～30分鐘5.0mg靜脈注射直達(dá)阿托品化。阿托品化后0.5～1.0mg皮下注射，Q4～6小時(shí)1次。重度中毒：首次用量10.0～20.0mg靜脈注射，之后依病情每隔10～30分鐘10.0mg靜脈注射直達(dá)阿托品化。阿托品化后0.5～1.0mg皮下注射，Q2～6小時(shí)1次。特效解毒藥治療2、阿托品化時(shí)間：最佳時(shí)間2～6h3、阿托品化指征：①口干、皮膚干燥、出汗消失②顏面潮紅③瞳孔擴(kuò)大不再回縮④心率增快在100次/分以上（重度患者可達(dá)130次/分）⑤肺部濕性啰音消失⑥體溫輕度升高（一般在37.5～38℃）⑦輕度意識(shí)障礙如小躁動(dòng)

總結(jié)：一干（口干）；二紅（面潮紅）；三大（瞳孔擴(kuò)大）；四快（心率快）；五消失（肺部啰音消失）注：阿托品化指征仍有個(gè)體差異，并非均能達(dá)到以上指標(biāo)，必需綜合分析，否則發(fā)生阿托品中毒發(fā)生。特效解毒藥治療阿托品用量首次阿托品化前期阿托品化維持期緩慢減量期輕度中毒2.0～4.0mg靜脈注射2.0mg靜脈注射，每隔10～30分鐘一次，反復(fù)直達(dá)阿托品化一般阿托品化維持24小時(shí)，根據(jù)病情予緩慢量維持，減量、延長(zhǎng)時(shí)間給藥，使用微泵維持穩(wěn)定血藥濃度0.5mg皮下注射，根據(jù)病情延長(zhǎng)時(shí)間間隔給藥，后停藥觀察病情穩(wěn)定予出院一般3～5天。中度中毒5.0～10.0mg靜脈注射5.0mg靜脈注射，每隔10～30分鐘一次，反復(fù)直達(dá)阿托品化一般阿托品化維持24～48小時(shí)，根據(jù)病情予緩慢量維持，減量、延長(zhǎng)時(shí)間給藥，使用微泵維持穩(wěn)定血藥濃度重度中毒10.0～20.0mg靜脈注射10.0mg靜脈注射，每隔10～30分鐘一次，反復(fù)直達(dá)阿托品化一般阿托品化維持48～72小時(shí)，根據(jù)病情予緩慢量維持，減量、延長(zhǎng)時(shí)間給藥，使用微泵維持穩(wěn)定血藥濃度特效解毒藥治療3、難以阿托品化原因：

危重型有機(jī)磷中毒患者阿托品臨床效應(yīng)低下，部分阿托品化指標(biāo)表現(xiàn)不明顯或難以阿托品化的原因（1）中毒、缺氧、酸中毒導(dǎo)致的腦水腫致顱內(nèi)壓升高，腦血流量下降，腦內(nèi)血藥濃度相對(duì)降低，腦代謝障礙，對(duì)藥物反應(yīng)能力降低，致臨床效應(yīng)降低。（2）腦水腫可使意識(shí)障礙加重，非反射致心率減慢，這兩者均不能被阿托品解除。（3）血容量不足，組織灌注不良，使阿托品濃度降低，毒物不斷吸收。（4）毒物致乙酰膽堿在體內(nèi)大量積聚，直接抑制心肌及傳導(dǎo)系統(tǒng)，致辭心肌收縮無(wú)力，心率紊亂及心輸出量減少，阿托品效應(yīng)降低。特效解毒藥治療4、阿托品中毒原因（1）、診斷錯(cuò)誤（2）、盲目大量用藥（3）、不根據(jù)有機(jī)磷農(nóng)藥品種、中毒途徑及中毒輕重，同等用藥。（4）、阿托化后不及時(shí)減量，和或延長(zhǎng)用藥時(shí)間。（5）、用藥前未了解病人有無(wú)用過(guò)阿托品、長(zhǎng)托寧、654-2等同類藥物。（6）、把阿托品中毒誤認(rèn)為阿托品量不足，不但不停藥，反而加大藥量，因?yàn)榘⑼衅分卸疽鸹杳?、呼吸抑制、肺水腫等一系列癥狀與重度有機(jī)磷中毒癥狀相近，已被誤認(rèn)為反跳，可導(dǎo)致臨床救治療措施有錯(cuò)誤而造成阿托品中毒死亡。

特效解毒藥治療5、阿托品中毒臨床表現(xiàn)：（1）、中樞神經(jīng)興奮癥狀，譫妄，極度狂燥不安，兩手抓空，意識(shí)障礙，甚至出現(xiàn)四肢抽搐。（2）、皮膚干燥，四肢溫?zé)?，顏面緋紅。（3）、兩側(cè)瞳孔直徑5mm，等圓等大，對(duì)光反射消失。（4）、心率≥130次/分，呼吸急促。（5）、體溫在39～40℃以上。（6）、治療中昏迷加深，無(wú)其他原因可以解釋，阿托品減量或停藥后癥狀好轉(zhuǎn)。（7）、肺部可重新出現(xiàn)濕性啰音或原有啰音加重。重度中毒除以上癥狀外，同時(shí)伴有四肢抽搐，口唇及四肢末梢發(fā)紺，患者由興奮轉(zhuǎn)為抑制，出現(xiàn)昏迷或呼吸抑制，心律失常和心力衰竭等。特效解毒藥治療6、阿托品中毒治療原則：

一旦診斷為阿托品中毒，應(yīng)立即減少或停用阿托品，或延長(zhǎng)有藥間歇，輕度中毒通過(guò)迅速減量阿托品，多可進(jìn)入阿托品化狀態(tài)，對(duì)中、重度阿托品中毒者必須立即停用阿托品，并采取以下措施：（1）、輸液、利尿促進(jìn)阿托品排泄。（2）選用擬膽堿藥物，可用阿托品拮抗劑（毛果云香堿），輕度中毒5～10mg皮下注射，6～8小時(shí)1次，重度中毒5～10mg，20～30min1次，直至阿托品中毒癥狀消失。（3）高熱患者應(yīng)給予物理降溫并輔以藥物降溫。（4）抽搐患者可用安定或水合氯醛或苯巴比妥類藥物。（5）、阿托品中毒所致肺水腫、腦水腫可以用速尿、地塞米松靜脈注射，單純性腦水腫可用甘露醇快速靜滴；對(duì)中度以上中毒病人應(yīng)常規(guī)給予甘露醇快速靜滴，并予利尿、降溫，必要時(shí)重復(fù)應(yīng)用或給予糖皮質(zhì)激素。（6）、必要時(shí)行血液灌流，以后密切觀察病情變化，待中毒癥狀消失后，再酌情用維持量阿托品。（7）、有條件可監(jiān)測(cè)血漿阿托品濃度，以指導(dǎo)治療。特效解毒藥治療新型抗膽堿藥：鹽酸戊乙奎醚（長(zhǎng)托寧）

與阿托品相比在多方面有優(yōu)越性，表現(xiàn)在副作用少而輕，有效劑量小，抗膽堿作用強(qiáng)而全面，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。（二）、膽堿脂酶復(fù)能劑藥：肟類化合物能使被抑制的ChE恢復(fù)功能，ChE復(fù)能藥對(duì)抗外周N膽堿受體活性，解除煙堿樣毒性作用，對(duì)M樣癥狀和中樞性呼吸抑制無(wú)明顯作用。應(yīng)及早用藥，“黃金時(shí)間”2小時(shí)內(nèi)給藥，中毒24～48小時(shí)者，有機(jī)磷-ChE復(fù)合物（中毒酶）老化，ChE復(fù)能藥無(wú)效。ChE復(fù)能藥對(duì)甲拌磷、內(nèi)吸磷、對(duì)硫磷（1605）、甲胺磷、乙硫磷和辛硫磷等中毒療效好；對(duì)敵敵畏、敵百蟲中毒療效差；對(duì)樂(lè)果和馬拉硫磷中毒療效不明顯。因樂(lè)果為乳劑含有苯，樂(lè)果中毒同時(shí)應(yīng)注意苯中毒。阿托品化與阿托品中毒鑒別阿托品化應(yīng)本著“寧多勿少”原則，若一時(shí)與中毒鑒別不清，可采用以下方法：①阿托品試驗(yàn)：靜注2.5mg，癥狀好轉(zhuǎn)為量不足，癥狀惡化為阿托品中毒。特效解毒藥治療氯解磷定：為首選藥，其作用強(qiáng)，水溶性大、毒性小，可靜脈或肌肉注射。

輕度患者無(wú)需重復(fù)給藥；中度中毒患者首次給藥要足，重復(fù)1～2次；重度中毒患者首次給藥30～60分鐘后根據(jù)病情重復(fù)給藥。肌顫消失、血液ChE活性恢復(fù)50～60%以上停藥。（樂(lè)果嚴(yán)重中毒，昏迷時(shí)間長(zhǎng)，ChE復(fù)能藥療效差及血ChE活性低者，維持量要大，時(shí)間5～7天）碘解磷定：為次選藥，復(fù)能作用較差，水溶性小，毒性小，可靜脈動(dòng)注射。該藥對(duì)內(nèi)吸磷、馬拉硫磷和對(duì)硫磷中毒療效較好，但對(duì)敵敵畏、敵百蟲中毒療效差。雙復(fù)磷：重活化作用強(qiáng)，水溶性大，毒性作用較大，可肌注或靜脈注射。雙復(fù)磷對(duì)對(duì)敵敵畏、敵百蟲中毒療效較碘解磷定好。藥名輕度中毒中度中毒重度中毒ChE復(fù)能藥氯解磷定（g)0.5～0.750.75～1.51.5～2.0碘解磷定（g)0.40.8～1.21.0～1.6雙復(fù)磷（g)0.125～0.25

0.50.5～0.75注意：

ChE復(fù)能藥不良反應(yīng)，用量過(guò)大能引起癲癇樣發(fā)作和抑制ChE活性；碘解磷定劑量較大和速度過(guò)快可致暫時(shí)性呼吸抑制。（具體詳見(jiàn)相關(guān)藥品說(shuō)明書）糖皮質(zhì)激素治療重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒，病情急、危重、應(yīng)激性強(qiáng)，容易發(fā)生嚴(yán)重的應(yīng)激反應(yīng)而猝死，早期使用大劑量激素，可明顯降低其應(yīng)激性，保持內(nèi)穩(wěn)態(tài)的維持，有效防止猝死，同時(shí)呼吸驟停和呼吸衰竭發(fā)生率也可以明顯降低。激素短時(shí)間內(nèi)應(yīng)用（1～3天），一般不會(huì)發(fā)生嚴(yán)重副作用。用藥方案：甲強(qiáng)龍：0.5～1.0沖擊治療，Qd；地塞米松：10mgQ6～8h，連用1～3天。其他藥物治療安定鎮(zhèn)靜：應(yīng)用于出現(xiàn)明顯煩躁不安、抽搐患者。①改善中毒癥狀，有治療和保護(hù)作用。②能間接抑制Ach釋放，通過(guò)鈣通道阻滯抑制神經(jīng)末梢異常沖動(dòng)的發(fā)放，保護(hù)神經(jīng)肌肉接頭，改善肌震顫，保護(hù)心肌，預(yù)防和減輕中間綜合征。③中樞鎮(zhèn)靜利于其他治療實(shí)施。其他藥物治療質(zhì)子泵類藥（泮托拉唑、蘭索拉唑）：抑制胃酸分泌，預(yù)防胃應(yīng)激性潰瘍發(fā)生。納絡(luò)酮：①對(duì)抗中毒時(shí)腦內(nèi)產(chǎn)生大量β—內(nèi)非肽，減輕中毒癥狀。②對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有保護(hù)作用，減輕或防止大腦損傷。③對(duì)抗中毒所致心血管系統(tǒng)嚴(yán)重負(fù)性作用，翻轉(zhuǎn)兒茶酚氨的抑制狀況。④清除氧自由基，預(yù)防多臟器功能衰竭。其他藥物治療硫酸鎂：阻滯鈣通道減少Ach分泌，改善神經(jīng)肌肉接頭處功能和降低對(duì)中樞神經(jīng)系