第二章第二節(jié) 青霉素

第二章抗微生物藥

AntimicrobialDrugs第二節(jié)抗生素一、β-內(nèi)酰胺類二、大環(huán)內(nèi)酯類三、氨基糖苷類四、四環(huán)素類與氯霉素五、其它抗生素目標(biāo)要求1.掌握臨床常用抗生素如β-內(nèi)酰胺類抗菌作用、適應(yīng)證、不良反應(yīng)和用藥護理。2.掌握大環(huán)內(nèi)酯類抗菌作用、用途、不良反應(yīng)和用藥護理。3.掌握氨基糖苷類抗生素的共性，熟悉慶大霉素、大觀霉素等的抗菌特點、用途、不良反應(yīng)和用藥護理。4.熟悉四環(huán)素類、氯霉素及其他抗生素的作用特點及應(yīng)用。一、β-內(nèi)酰胺類

本類藥是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。包括青霉素類、頭孢菌素類和其他β-內(nèi)酰胺類?？咕鷻C制①抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，阻止黏肽的交叉連接，使細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，水分內(nèi)滲，菌體膨脹、破裂、死亡。其作用靶位是青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）。②激發(fā)細(xì)菌自溶酶（autolysins）活性，促進(jìn)菌體裂解死亡。為繁殖期殺菌劑。（一）青霉素類青霉素G(PenicillinG)抗菌譜——窄譜G+>G-G+球菌 溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌G+桿菌

白喉棒狀桿菌、炭疽芽孢桿菌厭氧桿菌等G-球菌

腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌螺旋體

梅毒、回歸熱、鉤端螺旋體放線菌牛放線菌耐藥性一般不易產(chǎn)生耐藥性，但抗藥金葡菌易產(chǎn)生青霉素酶。天然青霉素青霉素G—臨床應(yīng)用

1.G+球菌感染如化膿性鏈球菌感染所致的咽炎、扁桃體炎、中耳炎、蜂窩組織炎、心內(nèi)膜炎、產(chǎn)褥熱、猩紅熱等首選青霉素。也常用于肺炎鏈球菌引起的大葉性肺炎、腦膜炎、支氣管炎及葡萄球菌的敏感菌株引起的癤、癰等。2.G-球菌感染如淋病奈瑟菌引起的淋病，腦膜炎奈瑟菌引起的腦膜炎。3.G+桿菌感染如白喉、破傷風(fēng)、氣性壞疽等，因青霉素對這些細(xì)菌產(chǎn)生的外毒素?zé)o作用，故應(yīng)及時合用相應(yīng)的抗毒素。4.螺旋體感染如鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱等。5.放線菌感染如放線菌引起的局部肉芽腫樣炎癥、膿腫、多發(fā)性瘺管及肺部感染、腦膿腫等，常需大劑量長程用藥。青霉素G-不良反應(yīng)1.過敏反應(yīng)（最為常見）①一般過敏反應(yīng)：藥熱、藥疹、血清病型反應(yīng)等②過敏性休克（最嚴(yán)重）：表現(xiàn)冷汗、四肢冰冷、呼吸困難、發(fā)紺、血壓下降、昏迷。搶救不及時可危及生命。過敏性休克發(fā)生與劑量、給藥途徑無關(guān)。預(yù)防過敏反應(yīng)措施(1)詢問病史（用藥史、過敏史、家族史）。(2)皮膚過敏試驗：凡初次注射或停用3天后再用者，或用藥過程中批號更換時作皮試，反應(yīng)陽性者禁用。(3)注意:注射液應(yīng)現(xiàn)配；避免過分饑餓時給藥；注射器不得混用。(4)注射后觀察20~30分鐘。(5)準(zhǔn)備搶救藥物（腎上腺素、激素、抗H1藥等）。青霉素G-不良反應(yīng)2.赫氏反應(yīng)：治療梅毒、鉤端螺旋體、炭疽病時，可有癥狀加劇的現(xiàn)象，表現(xiàn)為全身不適、寒顫、發(fā)熱、咽痛、肌痛、心跳加快等，并可危及生命。3.其他(1)局部刺激：i.m引起局部疼痛、紅腫、硬結(jié)。以鉀鹽為重。(2)水電解質(zhì)紊亂青霉素鉀鹽大劑量靜脈注射易引起高血鉀癥，甚至心律失常。(3)青霉素腦?。呵嗝顾厍蕛?nèi)注射一次超過2萬U或大劑量快速靜脈給藥時，可引起頭痛、肌肉震顫、驚厥、昏迷等類似癲癇發(fā)作。

1.對繁殖期細(xì)菌作用強，對靜止期細(xì)菌作用弱。2.對G+菌作用強，對G-桿菌作用弱。3.對人和動物毒性小，對真菌無效。4.不宜與四環(huán)素、氯霉素及大環(huán)內(nèi)酯類等速效抑菌劑合用。小結(jié)天然青霉素的特點

本類藥是在天然青霉素的基礎(chǔ)上，用化學(xué)合成的方法合成的一類青霉素。其抗菌機制、不良反應(yīng)與青霉素相同，與青霉素有交叉過敏反應(yīng)。部分合成青霉素分類常用藥物特點及應(yīng)用耐酸不耐酶青霉素類青霉素V非奈西林口服吸收好，在胃酸中不被破壞，但不耐酶。用于輕度和中度感染。耐酸耐酶青霉素類苯唑西林氯唑西林口服易吸收，主要用于耐青霉素的金葡菌感染。廣譜青霉素氨芐西林阿莫西林對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌均具有殺菌作用，但對銅綠假單胞菌無效，且耐酸不耐酶。主用于傷寒、副傷寒、呼吸道、泌尿道和膽道感染?？广~綠假單胞菌廣譜青霉素類羧芐西林磺芐西林替卡西林不耐酸不耐酶，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌均有作用，對銅綠假單胞菌作用強。主用于革蘭陰性桿菌引起的感染，特別是銅綠假單胞菌引起的嚴(yán)重感染。主要作用于革蘭陰性菌的青霉素類美西林替莫西林主要用于敏感的革蘭陰性菌感染的治療。如大腸埃希菌、肺炎桿菌、變性桿菌引起的泌尿道、軟組織感染。（二）頭孢菌素類分類及代表藥抗菌譜對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性腎毒性臨床用途第一代~氨芐、~唑啉~噻吩、~拉啶G+菌部分穩(wěn)定較大耐藥金葡菌感染第二代~呋辛、~孟多~克洛G+菌↓、G-菌部分厭氧菌較穩(wěn)定低G-菌感染第三代~噻肟、~他定~曲松、~哌酮G+菌↓↓、G-↑菌厭氧菌銅綠假單胞菌較高穩(wěn)定無尿路感染嚴(yán)重感染第四代~吡肟、~匹羅G+菌、G-桿菌更穩(wěn)定無替代第三代用于G-菌感染本類藥是以7-氨基頭孢烷酸聯(lián)接不同側(cè)鏈而成的部分合成抗生素。不良反應(yīng)：過敏反應(yīng)、腎損害、胃腸反應(yīng)、二重感染等。第三、四代頭孢菌素類的特點1.抗菌譜廣，殺菌力強2.對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性3.t?長，分布廣，穿透力強4.無腎毒性，過敏反應(yīng)少5.臨床用途廣泛與青霉素類相比1.作用機制相同2.對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高，不易產(chǎn)生耐藥3.抗菌譜廣，抗菌作用強4.過敏反應(yīng)少，與青霉素類有部分交叉過敏反應(yīng)（5%

~10%）

1.頭霉素類頭孢美唑、頭孢西丁，二者抗菌譜和抗菌活性與第二代頭孢菌素相似。

2.碳青酶烯類亞胺培南，體內(nèi)可被腎脫氫肽酶滅活。

亞胺培南+西司他丁→泰寧。美洛培南，單用。

3.氧頭孢稀類拉氧頭孢、氟氧頭孢，廣譜。

4.單環(huán)類氨曲南，抗菌譜窄，具有耐酶、低毒、體內(nèi)分布廣、青霉素、頭孢菌素類很少交叉過敏等特點。

5.內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦

該類藥本身沒有或很弱的抗菌活性，但與-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)用則可發(fā)揮抗菌增效作用。如：克拉維酸+阿莫西林→奧格門??；克拉維酸+替卡西林→泰門汀；舒巴坦+氨芐→優(yōu)立新，舒巴坦+頭孢哌酮鈉→舒巴哌酮；他唑巴坦(tazobactam)+哌拉西林。（三）其他-內(nèi)酰胺類二、大環(huán)內(nèi)酯類是一類具有14~16碳大環(huán)內(nèi)酯環(huán)相同化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗菌藥。項目天然品部分合成品常用藥紅霉素、麥迪霉素、麥白霉素、螺旋霉素阿奇霉素、羅紅霉素、克拉霉素特點①抗菌譜較青霉素廣，主要作用于G+菌、某些厭氧菌及軍團菌、彎曲菌、衣原體和支原體等。②對胃酸不穩(wěn)定；口服生物利用度低，pH<4時幾無抗菌活性。③血藥濃度較低，組織中相對較高，但不易透過血-腦屏障。④主要經(jīng)膽汁排泄，對膽道感染效果好。⑤本類藥物之間有交叉耐藥性①抗菌譜廣，對G-菌抗菌活性增高。對金葡菌、化膿性鏈球菌有良好的抗菌后效應(yīng)。②對胃酸穩(wěn)定，口服生物利用度高。③血藥濃度高，組織滲透性好。④半衰期較長，用藥次數(shù)少。⑤本類藥物之間有交叉耐藥性臨床應(yīng)用用于對β-內(nèi)酰胺類耐藥的金葡菌和青霉素過敏者；是軍團菌、肺炎、百日咳、白喉帶菌者、支原體肺炎、彎曲菌所致的腸炎或敗血癥、沙眼衣原體所致的新生兒結(jié)膜炎或嬰兒肺炎的首選藥。主用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿生殖系統(tǒng)、皮膚軟組織及耳鼻喉部位的感染。主要不良反應(yīng)局部刺激、肝損害、耳毒性、過敏反應(yīng)偽膜性腸炎較天然品少而輕。有胃腸道反應(yīng)及偶可見肝功能異常與外周白細(xì)胞下降等。林可霉素類抗生素林可霉素(lincomycin)、克林霉素(clindamycin)抗菌作用抗G+菌、厭氧菌，抑菌藥作用機制與核蛋白體50s亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成。不與紅霉素合用。臨床用途急慢性敏感菌引起的骨、關(guān)節(jié)感染需、厭氧菌引起的混合感染不良反應(yīng)胃腸反應(yīng)、偽膜性腸炎萬古霉素類有：萬古霉素(cancomycin)

去甲萬古霉素(demethylcancomycin)

替考拉寧(teicoplanin)抗菌作用抗G+菌、厭氧菌，為殺菌藥。作用機制阻礙細(xì)胞壁合成。臨床應(yīng)用青霉素過敏患者或?qū)η嗝顾啬退幍慕鹌暇鷩?yán)重感染如敗血癥、肺炎、心內(nèi)膜炎、結(jié)腸炎及某些抗生素如克林霉素引起的假膜性腸炎。不良反應(yīng)毒性較大，嚴(yán)重為聽力損害。五、其他類—多粘菌素polymyxin抗菌作用多數(shù)G-桿菌如銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、流感嗜血桿菌、沙門菌屬有強大的殺滅作用。作用機制

與G-桿菌細(xì)胞膜中的磷脂結(jié)合，使細(xì)胞膜通透性增加，營養(yǎng)成分外漏，導(dǎo)致細(xì)菌死亡，對生長繁殖期和靜止期的細(xì)菌均呈殺菌作用。臨床應(yīng)用

局部用于敏感菌引起的眼、耳、皮膚、粘膜感染及燒傷后銅綠假單胞菌感染。不良反應(yīng)

腎毒性，神經(jīng)系統(tǒng)毒性，神經(jīng)肌肉阻滯，過敏反應(yīng)三、氨基糖苷類aminoglycosides天然氨基糖苷類 鏈霉素(streptomycin)

慶大霉素(gentamicin)

卡那霉素(kanamycin)妥布霉素(tobramycin)

西索米星(sisomicin) 新霉素(neomycin)

小諾米星(micronomicin)大觀霉素(spectinomycin)部分合成氨基糖苷類阿米卡星 (amikacin)奈替米星(netilmicin)（一）氨基糖苷類抗生素的共性1.化學(xué)結(jié)構(gòu)相似：均由氨基糖分子和非糖部分的苷元通過氧橋連接而成的。2.體內(nèi)過程相似：口服難吸收，僅用于腸道感染，全身感染必須注射給藥。主要分布細(xì)胞外液，腎皮質(zhì)及內(nèi)耳淋巴液中濃度很高，且在該部位半衰期極長，與其腎損害及耳毒性直接相關(guān)；不易通過血-腦屏障，但可通過胎盤，孕婦慎用。約90%以原形經(jīng)腎排泄，利于泌尿道感染治療。堿化尿液，可增強抗菌活性。3.抗菌作用相似：抗菌譜較廣，對G-菌作用強于革蘭陽性菌。在堿性環(huán)境中抗菌作用增強，鈣、鎂等陽離子可抑制其抗菌活性。慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素對銅綠假單孢菌敏感。結(jié)核分枝桿菌對鏈霉素敏感，對阿米卡星、慶大霉素也有一定敏感度。4.抗菌機制相似：屬靜止期殺菌藥。阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)的各個階段，抑制蛋白質(zhì)合成或造成蛋白質(zhì)合成紊亂，同時細(xì)菌細(xì)胞膜通透性發(fā)生改變，造成細(xì)菌死亡。5.耐藥性：細(xì)菌對各藥間有部分或完全交叉耐藥性。耐藥機制相似。6.不良反應(yīng)相似：主要有耳毒性、腎毒性、過敏反應(yīng)、阻斷神經(jīng)肌肉接頭。過敏反應(yīng)搶救：皮下或肌注腎上腺素+靜注葡萄糖酸鈣神經(jīng)肌肉阻滯：新斯的明+鈣劑（二）常用藥物鏈霉素主要用于：

①抗結(jié)核病的一線藥物。

②鼠疫、兔熱病，首選。③與青霉素配伍用于溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌等引起的心內(nèi)膜炎。慶大霉素主要用于： 嚴(yán)重G-桿菌感染，首選。與羧芐西林或頭孢菌素等聯(lián)用治療銅綠假單胞菌感染。與青霉素、羧芐西林或頭孢菌素等聯(lián)用治療心內(nèi)膜炎?？诜糜谀c道感染或結(jié)腸術(shù)前準(zhǔn)備。與克林霉素、甲硝唑合用可減少結(jié)腸手術(shù)后的感染等。阿米卡星為該類抗菌譜最廣，對鈍化酶穩(wěn)定性極強。尤適用于銅綠假單胞菌等革蘭陰性菌及葡萄球菌所致感染等，并對結(jié)核及其它非典型分枝桿菌感染有效。奈替米星的腎、耳毒性在氨基糖苷抗生素中最輕，主用于敏感菌所致的泌尿系統(tǒng)、腸道、呼吸系統(tǒng)、傷口等部位感染。大觀霉素僅限于對青霉素、四環(huán)素耐藥或?qū)η嗝顾剡^敏的淋病治療。用藥護理1、禁與增加腎毒性的藥物合用，不能與肌松藥和地西泮以及增加耳毒性的呋噻米、甘露醇合用；2、用生理鹽水溶解，不能用GS。3、在堿性的環(huán)境當(dāng)中可增強療效，可同服碳酸氫鈉；四、四環(huán)素類和氯霉素（一）四環(huán)素類1.天然四環(huán)素類

四環(huán)素(tetracycline)、土霉素(terramycin)抗菌作用抗菌譜廣。對其敏感的G+菌、G-菌和某些厭氧菌有較強抑制作用。對肺炎支原體、立克次體、衣原體、螺旋體亦有強大抑制作用。能間接抑制阿米巴原蟲。對銅綠假單胞菌、結(jié)核分枝桿菌、傷寒沙門菌及病毒無效?？咕鷻C制特異性的與敏感菌核蛋白30s亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成。臨床應(yīng)用

斑疹傷寒、恙蟲病等立克次體病及支原體肺炎，首選。斑疹傷寒斑疹傷寒（scrubtyphus），是由斑疹傷寒立克次體（Rickettsiatsutsugamushi）引起的一種急性傳染病。鼠類是主要的傳染源，以恙螨幼蟲（chigger）為媒介將斑疹傷寒傳播給人。其臨床特點為急性起病、發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大和被恙螨幼蟲叮咬處出現(xiàn)焦痂（eschar）等。恙蟲病恙蟲病又名叢林斑疹傷寒，是由恙蟲病立克次體引起的急性傳染病，系一種自然疫源性疾病，嚙齒類為主要傳染源，恙螨幼蟲為傳播媒介。病患者多有野外作業(yè)史，潛伏期5～20天。臨床表現(xiàn)多樣、復(fù)雜，合并癥多，?？蓪?dǎo)致多臟器損害。本病起病急，有高熱、毒血癥、皮疹、焦痂和淋巴結(jié)腫大等特征性臨床表現(xiàn)。嚴(yán)重者可因心肺腎功能衰竭而危及生命。天然四環(huán)素類—不良反應(yīng)①局部刺激癥狀：胃腸反應(yīng)②二重感染常見疾病

以白色念珠菌引起的鵝口瘡、腸炎多見，可用抗真菌藥制霉菌素治療。嚴(yán)重者可致假膜性腸炎，對免疫功能低下的老年病人及幼兒尤易發(fā)生。一旦發(fā)生，立即停藥，并采用萬古霉素或甲硝唑等相應(yīng)的抗菌藥及時治療。③影響骨、牙生長該類抗生素可與新形成的骨和牙中所沉積的鈣相結(jié)合，從而抑制骨的發(fā)育，造成牙齒黃染及釉質(zhì)發(fā)育不全。孕婦、哺乳期及8歲以上小兒禁用。④其它反應(yīng)大劑量長期應(yīng)用可引起肝、腎損害，多發(fā)生在孕婦。偶見皮疹、發(fā)熱、血管神經(jīng)性水腫等過敏反應(yīng)。2.部分合成四環(huán)素類多西環(huán)素(deoxycycline,強力霉素)半衰期長達(dá)20h，一般細(xì)菌感染，每日用藥一次即可?？咕饔每咕V、抗菌機制與四環(huán)素相似，較四環(huán)素強2~10倍，具有長效、速效、高效的特點。對耐天然四環(huán)素和耐青霉素的金葡菌、化膿性鏈球菌、大腸埃希菌等有效。與天然品之間無明顯交叉耐藥性。臨床應(yīng)用用于呼吸道、泌尿道和膽道感染，也可用于斑疹傷寒、恙蟲病，酒渣鼻等。不良反應(yīng)常見胃腸反應(yīng)。米諾環(huán)素(minocycline)

口服吸收迅速，不受牛奶和食物的影響?？咕V和四環(huán)素相似，抗菌作用為四環(huán)素類中最強。（二）氯霉素(chloramphenicol)抗菌譜廣譜，對G+、G-均有抑制作用，尤對傷寒沙門菌、流感嗜血桿菌、腦膜奈瑟菌、肺炎鏈球菌作用強，對立克次體、支原體、衣原體等有效。作用機制抑制蛋白質(zhì)合成體內(nèi)過程口