第四章-肝毒性

1一房室模型藥物的藥量-時(shí)間關(guān)系Timecourseofdrugconcentration時(shí)間（分）血漿藥物濃度(mg/L)

口服靜脈注射

一、一次給藥2一房室模型（First-ordercompartmentmodel）藥物吸收消除

一室模型計(jì)算公式：體內(nèi)藥物瞬時(shí)在各部位達(dá)到平衡，即給藥后血液中濃度和全身各組織器官部位濃度迅即達(dá)到平衡。3一室模型數(shù)學(xué)表達(dá)公式

表觀分布容積：

消除半衰期：血漿消除速率：4穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css：達(dá)到Css的時(shí)間只與T1/2有關(guān)給藥間隔越短，Css的波動(dòng)越小無論給藥間隔長(zhǎng)短，給藥劑量大小，6.64個(gè)T1/2就基本達(dá)到99%Css的穩(wěn)態(tài)5二房室模型二室模型藥物中央室周邊室吸收消除藥物被吸收后，首先分布到全血及血流豐富的器官，然后再分布到血量供應(yīng)較少、血流緩慢的組織。前者被歸并為中央室，后者則歸并成為外周室。中央室V1周邊室V2DK10K12K216

二室模型計(jì)算公式：C=Aet+BetC:t時(shí)血漿藥物濃度:分布速率常數(shù):消除速率常數(shù)B

相外延至縱軸的截距A

實(shí)測(cè)濃度和相各相應(yīng)t時(shí)濃度之差形成的直線在縱軸上的截距e:自然對(duì)數(shù)之底＝2.718斜率=-/2.303

斜率=-

/2.303A+B

7時(shí)間(h)1.02.03.04.05.06.08.010.0血藥濃度(mg/ml)0.280.240.210.180.160.140.10.081．某患者單次靜脈注射某單室模型藥物2g，測(cè)得不同時(shí)間的血藥濃度結(jié)果如下：求k，Cl，T1/2，C0，V，AUC和14h的血藥濃度?！窘狻繉?duì)于單室模型藥物靜脈注射logC對(duì)t作直線回歸，得：a=0.4954,b=-0.0610,|r|=0.998將a、b代入公式8一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)(First

ordereliminationkinetics

)：

n=1dC/dt=-kC零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=-kdC/dt=-kCn消除速率常數(shù)(Rateconstantforelimination)

藥物的消除混合消除：飽和消除動(dòng)力學(xué)，Michaelis-Menten公式Vmax：最大消除速率C：藥物血漿濃度Km：米氏常數(shù)，代表消除能力，數(shù)值等于達(dá)到最大消除速率一半（Vmax/2）時(shí)的血漿藥物濃度9零級(jí)

一級(jí)零級(jí)對(duì)數(shù)濃度一級(jí)濃度一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：消除速率與血藥濃度有關(guān)，屬恒比消除有固定半衰期如濃度用對(duì)數(shù)表示則時(shí)量曲線為直線0級(jí)消除動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：消除速率與血藥濃度無關(guān)，屬定量消除無固定半衰期血藥濃度用真數(shù)表示時(shí)量曲線呈直線10(二)生理毒代動(dòng)力學(xué)模型藥物在某一組織的累積速率=（進(jìn)入該組織血流速率×血藥濃度）+其他組織擴(kuò)散入該組織的速率-藥物在組織中生物轉(zhuǎn)化速率-藥物在組織中排泄速率-藥物由該組織擴(kuò)散入其他組織速率-（流出該組織血流速率×血藥濃度）11生理動(dòng)力模型的建立過程：設(shè)計(jì)血流圖：突出重點(diǎn)參數(shù)資料收集：解剖學(xué)、生理學(xué)、熱力學(xué)、轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化、化學(xué)物的理化性質(zhì)建立平衡方程式：血管腔、細(xì)胞間隙、細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)平衡動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和方程求解模型的驗(yàn)證和修訂主要用途：預(yù)測(cè)藥物在靶組織中的劑量，為劑量-效應(yīng)關(guān)系研究提供基礎(chǔ)預(yù)測(cè)和估算不同給藥方案、途徑下和靶組織劑量，進(jìn)行理論外推12藥物毒代動(dòng)力學(xué)的目的：描述藥物毒性反應(yīng)與毒性劑量間的量效關(guān)系和時(shí)效關(guān)系。了解藥物劑量與吸收之間的關(guān)系。確定藥物在體內(nèi)的蓄積部位與程度，預(yù)測(cè)藥物毒性作用的靶器官（組織），解釋中毒機(jī)制。明確重復(fù)給藥對(duì)動(dòng)力學(xué)的影響。明確是藥物本身還是其代謝產(chǎn)物引起毒性反應(yīng)。探索毒性反應(yīng)種屬間的差異，明確動(dòng)物毒性劑量與推薦臨床用量間的關(guān)系。第四章

藥物對(duì)肝臟的毒性作用一、肝臟損傷的生理學(xué)

與形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)（一）肝臟的血液循環(huán)門靜脈肝動(dòng)脈小葉間靜脈小葉間動(dòng)脈血竇肝靜脈下腔靜脈營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)O2（二）肝臟的功能1）消化與吸收功能2）代謝功能3）清除功能4）解毒與排泄功能肝臟的主要功能及功能障礙的后果肝功能種類例子功能損害的后果營(yíng)養(yǎng)穩(wěn)態(tài)葡萄糖合成與儲(chǔ)存膽固醇攝取低血糖、意識(shí)模糊高膽固醇血癥顆粒濾過腸道細(xì)菌產(chǎn)物，如內(nèi)毒素內(nèi)毒素血癥蛋白質(zhì)合成凝血因子白蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白出血低蛋白血癥、腹水脂肪肝生物轉(zhuǎn)化與解毒膽紅素和氨類固醇激素外源性化學(xué)物黃疸、高血氨肝昏迷男性第二性征喪失藥物代謝減低膽汁形成與排泄膽汁酸依賴性食物脂質(zhì)和維生素?cái)z取膽紅素與膽固醇金屬如銅、錳外源化學(xué)物脂肪瀉、營(yíng)養(yǎng)不良、維生素缺乏黃疸、高膽固醇血癥金屬誘發(fā)的神經(jīng)毒性藥物清除遲緩肝細(xì)胞膽小管Hering管肝管小葉間膽管總肝管總膽管（三）膽紅素的代謝（四）膽汁形成膽汁：一種含膽汁酸、谷胱甘肽、磷酯、膽固醇、膽紅素等有機(jī)離子、蛋白質(zhì)、金屬離子和其他外源化學(xué)物的黃色液體。形成過程：細(xì)胞間隙擴(kuò)散、細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、離子轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)、P－糖蛋白結(jié)合后胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、胞飲。（四）肝臟的組織結(jié)構(gòu)1.小葉間靜脈2.小葉間動(dòng)脈3.小葉間膽管123外周帶中間帶小葉中心帶肝小葉三區(qū)肝腺泡三帶門管區(qū)中央靜脈肝小葉和肝腺泡簡(jiǎn)圖（毒性化學(xué)物的主要靶位）腺泡分帶現(xiàn)象1）肝細(xì)胞各組分水平沿腺泡分帶呈濃度梯度分布肝細(xì)胞中氧濃度：1帶>2帶>3帶；膽鹽濃度：1帶>2帶>3帶2）肝細(xì)胞蛋白質(zhì)水平沿腺泡分帶呈異質(zhì)性分布。1帶谷胱甘肽含量高，該區(qū)主要作用是脂肪酸氧化、糖原異生以及膽汁分泌；3帶細(xì)胞色素P450蛋白含量高，該區(qū)具有很強(qiáng)的脫氧化作用，是肝中毒的主要靶位。肝內(nèi)細(xì)胞肝細(xì)胞：毒性化學(xué)物的主要靶點(diǎn)內(nèi)皮細(xì)胞：襯覆肝血管

庫(kù)普弗細(xì)胞（Kupffercell）：肝微血管中的巨噬細(xì)胞

吞噬微小粒子和外來物

Ito細(xì)胞（星形細(xì)胞）：位于狄氏腔中

生成膠原、儲(chǔ)存和代謝維生素A二、肝損傷類型藥物引起肝損傷的類型肝損傷類型典型藥物或毒物肝細(xì)胞死亡對(duì)乙酰氨基酚、二甲基甲酰胺、乙醇脂肪肝四氯化碳、乙醇、丙戊酸鈉膽汁淤積氯丙嗪、環(huán)孢素A、乙醇膽道損傷阿莫西林、二苯氨基甲烷肝硬化乙醇、雙芐基異喹啉類生物堿、維生素A血管損傷雙芐基異喹啉類生物堿腫瘤雄激素、黃曲霉素（一）肝細(xì)胞死亡（hepatocellulardeath）死亡模式1）凋亡（apoptosis）2）壞死凋亡概念：機(jī)體用于清除不再需要或不再有正常功能細(xì)胞的正常生理過程。形態(tài)學(xué)標(biāo)志（與“壞死細(xì)胞”區(qū)別）：細(xì)胞萎縮、核染色質(zhì)密集、質(zhì)膜保持完整、形成凋亡小體及無炎癥反應(yīng)。壞死形態(tài)學(xué)標(biāo)志：細(xì)胞腫脹、核解離、質(zhì)膜碎裂及炎癥細(xì)胞遷入。血清酶的測(cè)定乳酸脫氫酶（LTH）轉(zhuǎn)氨酶（ALT\AST）

壞死模式：1）灶狀2）帶狀1帶少

3帶（小葉中心區(qū)）

多對(duì)乙酰氨基酚特異性地?fù)p傷3帶肝細(xì)胞3）全腺泡狀（全小葉狀）（二）脂肪肝（fattyliver）概念脂質(zhì)積聚含量超過總重量5％的肝臟特點(diǎn)肝急性中毒的常見反應(yīng)；可逆；不引起肝細(xì)胞壞死分類大泡脂肪變性：如乙醇等微泡脂肪變性：如四環(huán)素、丙戊酸鈉等導(dǎo)致脂肪在細(xì)胞中積聚的原因1）脂蛋白合成抑制：嘌呤霉素2）甘油三酯與脂蛋白結(jié)合降低：四氯化碳3）極低密度脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)受干擾：四環(huán)素4）脂質(zhì)氧化損害：四氯化碳5）脂肪酸合成增加:如乙醇脂肪變性部位與藥物引起壞死相似磷脂變性如胺碘酮、對(duì)氯苯丁胺等（三）膽汁淤積（cholestasis）概念：膽汁生成量下降或膽汁中某一溶質(zhì)分泌障礙。生化特征：某些正常情況下在膽汁中濃縮的化合物（尤其是膽鹽和膽紅素）的血清含量升高。原因：膽管系統(tǒng)完整性受損；膽汁形成與分泌障礙6種機(jī)制：攝取抑制、轉(zhuǎn)胞吞作用減弱、分泌障礙、膽小管收縮性下降、細(xì)胞連接滲漏、近膽小管區(qū)有毒物質(zhì)富集藥物：如氯丙嗪、雌激素、阿米替林、氨芐西林、巴比妥類、卡馬西平等（四）血管損傷肝靜脈閉塞病變：雙芐基異喹啉類生物堿、達(dá)卡巴嗪、口服避孕藥肝紫癜：同化激素（五）肝硬化概念:慢性肝損傷晚期，纖維組織逐漸增多，肝臟微循環(huán)變形引起細(xì)胞缺氧并重建，最終肝臟結(jié)構(gòu)由纖維組織壁包繞互連成為重建肝細(xì)胞結(jié)節(jié)。有害因素：長(zhǎng)期飲酒；含砷的藥物和甲氨蝶呤；甲基多巴、呋喃妥因、異煙肼、雙氯芬酸（慢性活動(dòng)性肝炎，如不及時(shí)停藥，也可導(dǎo)致肝硬化）（六）腫瘤有害因素：亞硝酸鹽、合成抗氧化劑、藥酶誘導(dǎo)劑如苯巴比妥等藥物對(duì)肝細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器的主要靶點(diǎn)：肝損傷的有關(guān)機(jī)制細(xì)胞器和結(jié)構(gòu)功能影響藥物線粒體影響ATP合成、胞內(nèi)鈣環(huán)境穩(wěn)定核苷類似物、可卡因、四氯化碳質(zhì)膜維持胞漿和外環(huán)境間的離子平衡乙醇內(nèi)質(zhì)網(wǎng)參與蛋白和磷酯合成、維持鈣離子平衡，藥物轉(zhuǎn)化關(guān)鍵部位乙酰氨基酚、可卡因、四氯化碳細(xì)胞核含遺傳物質(zhì)、細(xì)胞關(guān)鍵功能亞硝胺、烷化劑、黃曲霉素B、半乳糖胺溶酶體參與常損傷和衰老細(xì)胞清除肝細(xì)胞死亡可能的生化機(jī)制：（1）脂質(zhì)過氧化：如乙醇、四氯化碳、可卡因（2）不可逆地與大分子結(jié)合：如對(duì)乙酰氨基酚、可卡因細(xì)胞色素P450將其活化為N-乙酰-對(duì)苯醌（NAPOI），后者可耗竭谷胱甘肽或與肝蛋白結(jié)合，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡。對(duì)乙酰氨基酚的肝毒性機(jī)制（3）鈣內(nèi)環(huán)境平衡失調(diào)（4）免疫反應(yīng)：如氟烷、二氯芬酸；反復(fù)接觸毒物（通常是藥物）形成了藥物-蛋白質(zhì)加合物經(jīng)乙?；D(zhuǎn)移酶代謝為乙酰異煙肼生物膜脂質(zhì)過氧化損害線粒體膜上的Ca2+-ATP酶經(jīng)CYP450催化生成活性中間體與肝細(xì)胞蛋白質(zhì)、核酸等大分子結(jié)合與谷光苷肽結(jié)合利福平與其合用毒性增加的原因：乙?；w誘導(dǎo)肝藥酶活性異煙肼的肝毒性機(jī)制（一）血液試驗(yàn)1.血清白蛋白2.凝血酶原時(shí)間3.血清膽紅素4.血清肝臟酶測(cè)定（二）肝臟排泄功能檢測(cè)1.染料廓清試驗(yàn)2.藥物廓清試驗(yàn)（三）病理學(xué)檢測(cè)三、肝損傷評(píng)價(jià)（四）肝臟化學(xué)組成改變的檢測(cè)1.脂質(zhì)成分測(cè)定2.葡萄糖-6-磷酸酶活性測(cè)定3.肝纖維化測(cè)定4.脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物5.肝毒物及其代謝產(chǎn)物的形成與大分子共價(jià)結(jié)合（五）體外評(píng)價(jià)試驗(yàn)肝臟毒性的血清酶指標(biāo)酶英文縮寫意義丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT主要存在于肝臟，升高主要反映肝細(xì)胞損傷天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST對(duì)肝臟特異性相對(duì)小，升高主要反映肝細(xì)胞損傷堿性磷酸激酶ALP升高主要反映膽汁淤積等損傷γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶GGLP升高主要反映膽汁