結(jié)核病現(xiàn)狀及治療進展

結(jié)核病現(xiàn)狀及治療進展我國結(jié)核病現(xiàn)狀結(jié)核病是成年人單一傳染病的首位死因全球每年新發(fā)結(jié)核病人1000萬全球每年死于結(jié)核病200萬我國是全球22個結(jié)核病高疫情國家之一，病人總數(shù)僅低于印度而居第二位我國結(jié)核病疫情的特點：疫情下降緩慢年遞減率4.5％（1979-1990年）

5.4％（1990-2000年）全人口結(jié)核感染率44.5％高于既往的估算（1/3）3.老年肺結(jié)核病人增多＞60歲活動性肺結(jié)核病人占總病人數(shù)40.9％患病率高峰逐漸后移1979年65歲組1990年70歲組2000年75歲組耐藥及耐多藥結(jié)核病問題突出初始耐藥率18.6％獲得性耐藥率46.5％耐多藥率（≥HR）10.5％初始MDR率7.6％獲得MDR率17.1％200萬菌陽肺結(jié)核病人?為耐藥病例非結(jié)核分枝桿菌檢出率增高

11.1％（49/466株）

5％(1982)(HIV/AIDS的因素尚未納入)結(jié)核病的治療國際通用抗結(jié)核藥物一線藥物（基本藥物）異煙肼（INH,H）利福平（RFP,R）利福噴?。≧FT,L）吡嗪酰胺（PZA,Z）鏈霉素（SM,S）乙胺丁醇（EMB,E）二線藥物卡那/丁胺卡那霉素（KM,K及AK,A）卷曲霉素（CPM,C）乙（丙）硫異煙胺（ETH,PTH）對氨硫酸（PAS）環(huán)絲氨酸（CS）氯苯吩嗪（Clofazimine,CL）氟喹諾酮類：左氧氟沙星（LVFX）莫西沙星（MOFX）加替沙星（GAFX）利福類：利福布汀（RFB,B）固定劑量復合劑

（Fixed-dosecombination，F(xiàn)DC）衛(wèi)非特(Rifater)HRZ衛(wèi)非寧(Rifinah)HRRimstar4FDCHRZE費安HRZ費寧HR菲蘇HRZ菲寧HR力克肺疾（Dipasic）HP抗結(jié)核治療的目標治愈病人降低病死率減少、消滅傳染源防止復發(fā)防止獲得性耐藥菌株產(chǎn)生結(jié)核病化學治療的三大作用早期殺菌活性（EBA,earlybactericidalactivity)

迅速殺傷結(jié)核菌、最大限度降低傳染性

INH、RFP、SM、EMB…滅菌活性（Sterilization）

消滅組織內(nèi)（包括細胞內(nèi)）的持留菌，最大限度減少復發(fā)

RFPPZAINH…結(jié)核病化學治療的三大作用3.防止耐藥INHRFPEMB…HRZ是抗結(jié)核治療的主要藥物結(jié)核病化學治療原則

早期、聯(lián)合、規(guī)律、全程、適量

（肺結(jié)核病人早戀（早期、聯(lián)合）要適當（適量）規(guī)（規(guī)律）勸（全程）?。┗煼桨傅拇_立根據(jù)病情及痰菌既往治療情況（初治、復治）耐藥情況有無伴發(fā)癥、并發(fā)癥第一階段強化期（2個月）3-4種藥物第二階段持續(xù)期（4-7個月）2-3-4種藥物用藥方式

全程每日用藥強化期每日用藥全程間歇用藥WHO及我國推薦方案初治菌陽肺結(jié)核2HRZS（E）/4HR2HRZS（E）/4HRE2HRZS（E）/4H3R3

2H3R3Z3S3（E3）/4H3R32HRZ/4HR2月末痰菌陰轉(zhuǎn)率80%，6月痰菌陰轉(zhuǎn)率95%-100%，2-5年復發(fā)率<3%復治菌陽肺結(jié)核2HRZES/6HRE2HRZES/6H3R3E32H3R3Z3E3S3/5H3R3E3結(jié)核病治療進展一、6個月短程化療方案的復發(fā)危險因素治療前肺內(nèi)有空洞性病變，病變廣泛治療前大量排菌強化治療2個月末痰培養(yǎng)仍陽性化療方案中未含PZA或RFP未接受督導治療（DOTs，直接觀察下短程化療）并發(fā)肺外結(jié)核原發(fā)耐藥病例合并糖尿病，HIV/AIDS、矽肺等每周一次間歇治療（BIW、TIW）ChangKC,etal(HongKong,2004)12183例肺結(jié)核完成治療113例30個月復發(fā)、復發(fā)率0.9％2H3R3Z3/4H3R3培養(yǎng)（＋）、空洞（＋）30月復發(fā)率7.8％培養(yǎng)（＋）、空洞（－）1.1％延長強化期3.8％全程延長0.5％與每日治療方案比較：復發(fā)危險增加（OR3.92）痰菌陰轉(zhuǎn)時間復發(fā)率2月2.1％3月5.3％＞3月8.8％二、對復治方案的異議2HRZES/6HRE2HRZES/6H3R3E33H3R3Z3E3S3/5H3R3E3

對初始耐藥或獲得性耐藥而導致治療失敗或復發(fā)的復治病例療效是不滿意的應根據(jù)藥敏結(jié)果加用3種敏感藥物三、菌陰肺結(jié)核化療方案的修正菌陰肺結(jié)核在活動性肺結(jié)核中占多數(shù)菌陰肺結(jié)核包括一部分培（＋）肺結(jié)核菌陰肺結(jié)核不予治療者50-70％發(fā)展為菌陽肺結(jié)核HIV（＋）/AIDS合并肺結(jié)核者菌陰者較多原發(fā)耐藥率增加既往方案：2HRZ/2HR;4HR;4HRE2003年WHO方案：2HRZE/4HR;2HRZE/6HE四、耐多藥結(jié)核病的治療

耐藥、耐多藥結(jié)核病的嚴重性2000年WHO/IUATLD64個國家耐藥監(jiān)測及72個國家預測資料估算MDR-TB新病例273，000病例2003年我國6個省的耐藥監(jiān)測新發(fā)病例中MDR-TB占2.1-10.4％復治病例中MDR-TB占17.5-36.6％新的、有效或高效抗結(jié)核藥物研制、開發(fā)相對滯后MDR-TB的控制、治療面臨嚴峻的挑戰(zhàn)·耐多藥結(jié)核病治療原則選擇含4-5種抗結(jié)核藥物，其中至少3-4種為未用過的或敏感的抗結(jié)核藥物（可能包括藥效低、不良反應多且價高的藥物）強化期延長：3-6個月全程治療：18-21-24個月輔用經(jīng)纖支鏡或經(jīng)胸壁的局部治療（包括霧化）近期療效50％、70％、80％。病人耐受性差：不良反應發(fā)生率高復發(fā)率高是原發(fā)性耐多藥結(jié)核病的傳染源結(jié)核病治療應爭取

初治成功、減少復發(fā)復治成功、防止演變?yōu)槟退?、耐多藥結(jié)核病五、新抗結(jié)核藥物研制、開發(fā)A、利福類藥物體外抗結(jié)核活性（ug/ml）MICMBCMBC/MICRFP0.39-1.560.78-3.1252.46RFT0.195-0.390.195-0.782.38RFB0.03-0.060.125-0.254利福噴?。≧FT）

MIC、MBC＞RFP2-10倍有效血藥濃度5-6天（RFP2.0天）PAE104小時（＋INH136.5小時）對RFP低耐菌株有效利福布?。≧FB，Rifabutin）對初治肺結(jié)核與RFP療效相同10-33％耐RFP菌株有效肺組織濃度/血漿濃度＝2-8達峰濃度低于利福平苯惡嗪利福霉素（KRM-48,Rifalazil）抗結(jié)核活性最強、MIC、MBC低于RFP、RFB對巨噬細胞內(nèi)結(jié)核菌抗菌活性最強B氟喹諾酮類MICMIC90MBC(ug/ml)OFLX0.25-2.00.5-4.01.0-2.0LVFX0.25-0.50.25-0.51.0MOFX0.12-0.50.5GAFX0.250.5PracharktamR,etal(2001,泰國)

109臨床分離株（MTB62,MDR-TB47株）MIC90(LVFX)MIC90(LVFX)MTB1.0ug/ml0.5ug/mlMDR-TB2.0ug/ml1.0ug/mlMoxifloxacin(莫西沙星)MIC0.25mg/L口服400mg后血峰值濃度3.1-4.5mg/LAUC35mgh/LAUC/MIC＞125hrs(OFLX100hrs)半衰期12小時支氣管粘膜濃度1.56mg/L肺泡巨噬細胞濃度56.7mg/L莫西沙星拜復樂獨特作用機制——雙重靶位左氧氟沙星拓撲異構(gòu)酶Ⅳ拓撲異構(gòu)酶Ⅱ莫西沙星

拓撲異構(gòu)酶Ⅳ而莫西沙星對已出現(xiàn)第一步突變的菌株仍然有效左氧氟沙星對產(chǎn)生第一步突變的菌株（parC突變）無效單一作用靶位作用靶位（主要）作用靶位拜復樂?的安全性良好－肝腎雙通道代謝與消除每日一次莫西沙星400mg，24小時維持有效濃度血藥濃度達峰迅速，僅為0.5-1小時口服生物利用度高達91%半衰期長達12小時24小時血藥濃度仍高于常見主要致病菌的MIC90拜復樂?對靶組織穿透力強BAY12-8039/011134

拜復樂?靜脈輸注后在各組織中的最高濃度mg/L（mg/kg）02442肌肉皮下組織水泡液盆腔組織巨噬細胞靜脈給藥常見致病菌MIC(<0.5mg/L)10.2541.91.21.01.7Gatifloxacin(加替沙星)MIC0.25mg/LCmax3.8mg/LT/S肺組織4.09AM26.5CSF0.36骨組織00.26GoslingRD,etal(2003)EBA(log10CFU)MOFX(8例)0.53INH(12例)0.77RFP(12例)0.28EBA(MOFX)＞OFLX＞CPFX(INH)(MOFX)(RFP)RFTINHMOFX的抗生素后效應(PAE)（是指細菌與抗生素短暫接觸，當藥物濃度下降低于最低抑菌濃度(MIC)或消除后，細菌的生長仍受到持續(xù)抑制的效應

）(ug/ml)PAE(h)RFT(20)104(10)75.3INH(2)19.3MOFX(2)0.3MOFX(1)0RFT+INH136.5RFT+MOFX59.0INH+MOFX8.3MOFX的防止突變濃度（MPC是防止第一步耐藥突變菌株選擇性增殖所需的最低抗菌藥濃度

）（臨床分離株）MIC90MPCCmaxMPC/CmaxRFP0.02＞809.5＞8INH0.06207.62.6MOFX0.0372.54.50.55ValerioG,etal(2003)6HRM(20例，不能接受標準治療者)2HRZS/6HRE(20例)M組無不良反應（對照組3例ALT↑）第15天滅菌療效兩組相同HRM方案耐受性佳C其它新大環(huán)內(nèi)酯類噁唑烷酮類（Oxazolidinone）硝基咪唑并哌嗪類Nitroimidazopyrans氨基糖苷類(AK、CPM)羥氨芐＋棒酸復合劑免疫治療（微卡、草分枝桿菌菌苗、沙力