抗微生物藥物

抗微生物藥物1概述

--P78回顧簡述藥物選擇的原則；簡述藥品質(zhì)量的特征；藥品包裝的作用；外包裝大包裝標(biāo)簽應(yīng)注明；要求1．掌握抗感染藥的基本概念2．掌握抗感染藥的分類及各類藥物的作用特點3．熟悉合成抗菌藥重要品種的作用、用途和國內(nèi)外進(jìn)展動態(tài)，熟悉抗結(jié)核藥的主要品種及作用特點4．了解抗病毒藥、抗真菌藥和抗寄生蟲藥的作用特點及典型品種的臨床用途5．熟悉該類藥的處方藥和非處方藥的商品名抗微生物藥物概述概述

--P78抗微生物藥物市場特點市場需求大產(chǎn)品更新?lián)Q代快濫用問題日趨嚴(yán)重化療藥物（抗感染藥）抗菌藥抗微生物藥物抗真菌藥抗病毒藥抗寄生蟲藥物抗感染藥的一種；它指具有殺滅或抑制各種病原微生物（細(xì)菌、真菌、病毒、立克次體、衣原體、支原體、螺旋體）作用的藥品；抗感染藥物的概念抗感染藥物：用于治療病原體、原蟲、蠕蟲等所致感染的各種藥物。包括抗微生物藥和抗寄生蟲藥兩類；抗菌藥物：具有抑制或殺滅病原微生物的人工合成藥物抗生素：某些微生物產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物或其人工半合成衍生物,具有抑制或殺滅其它微生物作用。（廣義）抗微生物藥病原體抗菌作用耐藥性

免疫

不良反應(yīng)

體內(nèi)過程機(jī)體致病抗微生物藥物的藥理學(xué)特點9常用術(shù)語抑菌藥

抑制病原菌生長繁殖；無殺滅作用殺菌藥

殺滅病原菌生長繁殖抗菌譜：

抗菌藥物的抗菌作用范圍

（窄譜和廣譜）抗菌活性抗菌藥物抑制和殺滅細(xì)菌的能力

最低抑菌濃度（MIC）

-體外抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長的最低藥物濃度

最低殺菌濃度（MBC）

-體外殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌最低藥物濃度常用術(shù)語化療指數(shù)：評價化療藥物有效性與安全性的指標(biāo)。LD50/ED50或LD5/ED95

化療指數(shù)(>3-5)，治療效果，毒性，臨床應(yīng)用價值抗菌后效應(yīng)：將細(xì)菌暴露于濃度高于MIC的某種抗菌藥后，在除去培養(yǎng)基中的抗菌藥后的一定時間，細(xì)菌繁殖不能恢復(fù)正常的現(xiàn)象。常用術(shù)語抗菌藥物作用機(jī)制抗菌藥作用機(jī)制影響細(xì)胞壁合成青霉素頭孢菌素影響胞漿膜通透性多粘菌素類抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成四環(huán)素氨基糖苷類影響葉酸核酸代謝磺胺類利福平喹諾酮類Ａ抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成細(xì)菌細(xì)胞壁的主要成分:糖類、蛋白質(zhì)、類脂質(zhì)

G+：壁質(zhì)（黏肽、多糖肽）50%-60%

耐胞內(nèi)20-30個大氣壓的滲透壓；

G-：黏肽層較薄，胞漿滲透壓低；外膜構(gòu)成：脂多糖、磷脂、膜蛋白和Porin蛋白；

胞漿膜受損后，通透性增加，菌體內(nèi)氨基酸、核苷酸、蛋白質(zhì)、糖等內(nèi)容物外漏，導(dǎo)致細(xì)胞死亡；多粘菌素類、多烯類抗真菌藥；Ｂ.影響胞漿膜通透性Ｃ.抑制蛋白質(zhì)合成作用于30S亞基四環(huán)素類、氨基糖苷類作用于50S亞基結(jié)合，阻止肽鏈形成和延長

氯霉素、林可霉素和紅霉素Ｄ.影響細(xì)菌葉酸及核酸代謝影響細(xì)菌葉酸代謝：磺胺類，甲氧芐啶

抑制核酸合成

喹諾酮類：抑制DNA回旋酶利福霉素類：抑制DNA依賴RNA聚合酶組合圖細(xì)菌的耐藥性耐藥性：指細(xì)菌與藥物反復(fù)接觸后，細(xì)菌對藥物敏感性下降甚至消失，造成抗菌藥物對耐藥菌感染的療效降低或無效。種類：固有耐藥性獲得性耐藥性1、產(chǎn)生滅活酶2、降低外膜通透性3、改變靶位結(jié)構(gòu)4、加強主動流出系統(tǒng)5、改變代謝途徑耐藥性產(chǎn)生機(jī)制耐藥機(jī)制一產(chǎn)生滅活酶水解酶——β-內(nèi)酰胺類酶合成酶——氨基苷類抗生素鈍化酶

耐藥機(jī)制二降低外膜通透性耐藥機(jī)制三改變靶位結(jié)構(gòu)靶蛋白與抗生素結(jié)合的親和力靶蛋白的生成或者產(chǎn)生新的靶酶耐藥性產(chǎn)生機(jī)制耐藥機(jī)制四藥物的主動外排系統(tǒng)特點：（1）主動泵出：需能量（2）非特異性（3）產(chǎn)生多重耐藥（4）泵出系統(tǒng)由轉(zhuǎn)運子，外膜蛋白和附加蛋白組成（5）主要對β-內(nèi)酰胺類，大環(huán)內(nèi)酯類，四環(huán)素

耐藥性產(chǎn)生機(jī)制耐藥機(jī)制五細(xì)菌代謝途徑的改變金葡菌對磺胺類耐藥的原因：

&對氨基苯甲酸生成增多

&耐藥菌株直接利用外源性葉酸耐藥性產(chǎn)生機(jī)制避免細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生合理選用抗菌藥足夠的劑量和療程必要時聯(lián)合用藥有計劃的輪換供藥開發(fā)新的抗菌藥四、抗菌藥物應(yīng)用基本原則根據(jù)致病菌和藥物特點選藥抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用肝、腎功能不良者抗菌藥應(yīng)用老年人、兒童、孕婦抗菌藥應(yīng)用防止藥物的不合理應(yīng)用抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥的預(yù)防性應(yīng)用1)腸術(shù)后2)閉塞性脈管炎截肢術(shù)或外傷---氣性壞疽3)流腦,結(jié)核,瘧疾或破傷風(fēng)4)風(fēng)濕—青霉素5)風(fēng)心病,先心病者拔牙目的：提高療效,降低毒副反應(yīng),延緩抗藥性適應(yīng)癥：①病原菌未明的嚴(yán)重感染②單一抗菌藥物不能控制的嚴(yán)重混合感染③長期用藥細(xì)菌有可能產(chǎn)生耐藥抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用

①病毒感染不用;②發(fā)熱原因不明者不用;③避免皮膚粘膜等局部應(yīng)用;④劑量要適當(dāng)，療程應(yīng)足夠;⑤慎用新藥,貴藥;防止抗菌藥物的不合理應(yīng)用聯(lián)合用藥結(jié)果：無關(guān)：聯(lián)合應(yīng)用≤較強的單一藥物作用相加：聯(lián)合應(yīng)用=各藥作用之和增強：聯(lián)合應(yīng)用>各藥作用之和拮抗：聯(lián)合應(yīng)用——無效或療效減弱抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合用藥應(yīng)有明確的針對性

防止盲目的組合抗菌藥物大致分為4大類：

I類：繁殖期或速效殺菌劑，如β-內(nèi)酰胺類。Ⅱ類：靜止期或慢效殺菌劑，如氨基糖苷類Ⅲ類：速效抑菌劑，如四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素等Ⅳ類：慢效抑菌劑，如磺胺類?！瘢颉鷧f(xié)同作用（青＋慶）

Ⅰ類引起細(xì)胞壁缺損，有利于Ⅱ類藥物進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)作用于靶位。▲Ⅰ＋Ⅲ→拮抗作用（青＋紅或青+氯）

Ⅲ類因快速抑制細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)蛋白合成，使細(xì)菌處于靜止?fàn)顟B(tài)，致使作用于細(xì)菌繁殖期的Ⅰ類藥物殺菌作用減弱，而出現(xiàn)拮抗作用。▲Ⅰ＋Ⅳ→相加作用（青＋磺胺）▲Ⅱ＋Ⅲ→相加或增強作用（慶＋紅）▲Ⅱ＋Ⅳ→毒性增加（慶＋磺胺）▲Ⅲ＋Ⅳ→相加作用（氯＋SD）

注：1、抗菌譜一致的同一類藥物，一般不作聯(lián)用，如氨基糖苷類藥物之間。

2、作用機(jī)制（靶點）相似的藥物不能合用，如氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類等出現(xiàn)競爭性拮抗（50S亞基）課間思考細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的原因抗生素1

--P80抗生素的概念在高稀釋度下對一些特異微生物如細(xì)菌、真菌、立克次體、支原體、衣原體和病毒等有殺滅或抑制作用的微生物產(chǎn)物（次級代謝物）（狹義）抗生素的分類（按化學(xué)結(jié)構(gòu)）1.β—內(nèi)酰胺類(1)典型β—內(nèi)酰胺類，包括：青霉素類、頭孢菌素類

(2)非典型β-內(nèi)酰胺類型：如克拉維酸、舒巴坦、亞胺培南、氨曲南等2.氨基苷類：如慶大霉素、阿米卡星、奈替米星、大觀霉素等。3.大環(huán)內(nèi)酯類：如紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素、琥乙紅霉素等。4.四環(huán)素類：如四環(huán)素、多西環(huán)素等。5.酰胺醇（氯霉素）類：如氯霉素等。6.其他抗生素類：如萬古霉素、克林霉素、去甲萬古霉素、磷霉素等。7.抗真菌抗生素：如兩性霉素Ｂ、制霉菌素、灰黃霉素等。8.抗腫瘤抗生素：如絲裂霉素、放線菌素Ｄ、博萊霉素、阿霉素等。9.具有免疫抑制作用的抗菌素生素：如環(huán)胞菌素。β-內(nèi)酰胺類抗生素青霉素類抗生素頭孢菌素類抗生素非典型的β-內(nèi)酰胺類抗生素β-內(nèi)酰胺酶抑制藥β-內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)方制劑一.β-內(nèi)酰胺類抗生素分類青霉素的基本結(jié)構(gòu)

β-內(nèi)酰胺環(huán)6-APA1.對人和動物毒性小2.對繁殖期細(xì)菌>靜止期細(xì)殺菌作用特點產(chǎn)生水解酶--β-內(nèi)酰胺酶β-內(nèi)酰胺酶的“陷阱機(jī)制”或“牽制機(jī)制”細(xì)菌細(xì)胞壁或外膜通透性改變增強藥物外排細(xì)菌自溶酶減少本類藥物耐藥機(jī)制青霉素類共同結(jié)構(gòu)特點：6-氨基青霉烷酸（6-APA)分類：天然青霉素青霉素半合成的青霉素口服不耐酶青霉素耐青霉素酶青霉素廣譜青霉素抗革蘭陰性桿菌青霉素青霉素發(fā)明者、英國科學(xué)家弗萊明澳大利亞物理學(xué)家霍華德.弗羅里因進(jìn)行青霉素化學(xué)制劑的研究，而與弗萊明、錢恩同獲1945年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎青霉素G（盤尼西林）P83體內(nèi)過程1.吸收：口服無效,注射吸收迅速而完全。2.分布：主要是細(xì)胞外液;房水、腦脊液中分布少，濃度低。3.代謝與排泄:代謝快，90%腎分泌;用藥一日一次，一日二次；為什么？t1/2:0.5~1小時生物生物后效應(yīng)G+（球、桿菌）作用強；Gˉ球菌有強大殺菌，對Gˉ桿菌作用弱；青霉素G抗菌作用應(yīng)用G+球菌感染：肺炎G+桿菌感染：破傷風(fēng)G-球菌感染：流腦，淋??；螺旋體感染：梅毒，回歸熱。本品低毒高效；1．過敏反應(yīng)最常見蕁麻疹、藥疹等和血清病樣反應(yīng)較多見。最嚴(yán)重的是過敏性休克2.局部疼痛3.大劑量易引起高血鉀癥青霉素G不良反應(yīng)過敏性休克臨床表現(xiàn)呼吸衰竭：喉頭水腫、肺水腫，支氣管痙攣→呼吸道阻塞→呼吸困難循環(huán)衰竭：血壓↓脈細(xì)弱中樞抑制：意識喪失、昏迷、大小便失禁等①嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥和一問二試三觀察②（一問）詢問過敏史③（二試）皮試：初次用、停藥72小時以上或換批號者必須做方法：同批號青霉素皮下注射，15min后觀察；局部紅腫、腫塊＞1cm，癢--陽性④注意:臨用前新鮮配制（三觀察）藥后需觀察30min才能離開注射點

過敏反應(yīng)如何防治過敏性a.腎上腺素（首選）b.激素：地塞米松氫化可的松200mg+葡萄糖滴注（也可以抗休克）c.尼克剎米（糾正缺氧，興奮呼吸）d.多巴胺、阿拉明（升壓藥，調(diào)節(jié)循環(huán)）e.非那根（脫敏）出現(xiàn)青霉素過敏休克搶救課堂討論(1)與丙磺舒、阿司匹林等合用→青效↑(2)與氨基苷類合用→協(xié)同，但不能混合靜注(3)與抑菌藥合用→青效↓。(4)不能與重金屬，尤銅、鋅、汞配伍⑸不能與氨基酸營養(yǎng)液合用。藥物相互作用半合成青霉素

在青霉素G的主核6-APA上，用化學(xué)方法接上不同基團(tuán)，可獲許多人工半合成青霉素酰胺酶分類藥物抗菌譜耐酸耐酶耐酸青霉素青霉素Ⅴ窄譜+-耐酶青霉素雙氯西林++廣譜，綠膿無效G-有效+-哌拉西林抗綠膿桿菌廣譜青霉素羧芐西林廣譜，綠膿有效G-有效--哌拉西林美洛西林主要作用于革蘭氏陰性菌的青霉素美西林窄譜綠膿無效G-有效-+-+匹美西林替莫西林抗菌譜及活性同青G;窄譜;耐酸可口服,

用于：輕度敏感菌感染,

恢復(fù)期鞏固治療

防止感染復(fù)發(fā)的預(yù)防用于耐藥金葡菌感染廣譜青霉素類氨芐西林P85

口服好，廣譜，耐酸不耐酶，對G－桿較強（傷寒、副傷寒沙門菌、痢疾）；對銅綠無效；易產(chǎn)生耐藥性；阿莫西林（阿莫林）--P85

口服好，廣譜，耐酸不耐酶，作用比氨芐西林強；頭孢菌素類

第1代，本代頭孢菌素抗菌譜廣、對革蘭陽性菌作用強，對革蘭陰性菌作用較差第2代，其抗菌譜較第1代為廣，對革蘭陽性菌的作用與第1代頭孢菌素相似或略差，對革蘭陰性菌的作用較第1代增強，但對某些腸桿菌科細(xì)菌和銅綠單胞菌等抗菌活性仍較差。腎毒性較第1代小。第3代，本代抗菌譜更廣，抗菌活性強，對革蘭陰性菌9包括綠膿桿菌和大腸桿菌）的抗菌活性甚強第4代，本代藥物抗菌活性高，抗菌譜更廣，對多數(shù)耐藥菌株活性超過第3代頭孢菌素及氨基苷類抗菌素生素?；緹o腎毒性。各代頭孢菌素類藥物的特點G-G+綠膿桿菌腎毒性酶穩(wěn)定第一代++++-+++--第二代+++++-