冠心病的藥物治療

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冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病西安醫(yī)學(xué)院藥劑教研室馮鎖民

1.冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病

是指冠狀動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致管腔狹窄或阻塞，和／或因冠狀動(dòng)脈痙攣所引起的心肌缺血缺氧或壞死的心臟病，統(tǒng)稱為冠狀動(dòng)脈性心臟?。╟oronaryheartdisease，CHD）,簡(jiǎn)稱冠心病,亦稱缺血性心臟病。心肌缺血是心肌的某個(gè)區(qū)域由于血栓或供血受阻而引發(fā)血管硬化、氧的供需不平衡、冠脈缺血和心臟負(fù)荷增加?？蓪?dǎo)致：心律失常、心肌壞死（梗塞或瘢痕）和心衰等變化。

USA,3.1億,CHD700萬(wàn),每年50萬(wàn)人死亡一.概述2.冠心病分型1979WHO將CHD分5種類型:1.無癥狀性心肌缺血:患者無癥狀，但靜息、動(dòng)態(tài)或負(fù)荷試驗(yàn)心電圖顯示有ST段壓低，T波減低、變平或倒置等心肌缺血的客觀證據(jù)。2.心絞痛:有發(fā)作性胸骨后疼痛，為一過性心肌供血不足引起。3.心肌梗死:癥狀嚴(yán)重，由冠狀動(dòng)脈閉塞致心肌急性缺血性壞死所致。4.缺血性心肌病:表現(xiàn)為心臟擴(kuò)大、心力衰竭和心律失常，為長(zhǎng)期心肌缺血或壞死，導(dǎo)致心肌纖維化，臨床表現(xiàn)與擴(kuò)張型心肌病類似。5.猝(cu)死(suddendeath，發(fā)病后6h內(nèi)死亡）:因原發(fā)心臟驟停而猝然死亡。多為缺血心肌局部發(fā)生電生理紊亂，引起嚴(yán)重室性心律失常所致。急性冠脈綜合征心絞痛穩(wěn)定型心絞痛(stableangina)不穩(wěn)定型心絞痛unstableangina,UAP非ST段抬高心梗NST-EMIST段抬高心梗ST-EMI心肌梗死急性冠脈綜合征Acutecoronarysyndrome,ACS:指急性心肌嚴(yán)重缺血甚至壞死所導(dǎo)致的一系列疾病的總稱。CHD心源性猝死年齡：多發(fā)生在40歲以上的中、老年人。50歲

以上進(jìn)展加快性別：男性多見，男女之比約為2：1；女性絕

經(jīng)后HLP：脂質(zhì)代謝異常HBP：DM：冠心病的等危病吸煙：肥胖、體力活動(dòng)減少、痛風(fēng)、病毒感染、性格急躁等3.CHD—危險(xiǎn)因素3.冠心病—危險(xiǎn)因素4.CHD的發(fā)病機(jī)制二.心絞痛

心絞痛（anginapectoris）:由于冠狀動(dòng)脈供血不足，引起心肌急劇、暫時(shí)缺血缺氧的臨床綜合征。胸痛部位：(胸1－5交感神經(jīng)節(jié)和相應(yīng)髓段皮膚淺表神經(jīng)分布區(qū)）位于胸骨中上段后部，可波及心前區(qū)，手掌大小，常向左上肢尺側(cè)、頸部、下頜、上腹部等放射。胸痛性質(zhì)：胸骨后壓榨感、緊縮感心絞痛分型①穩(wěn)定型心絞痛（AP）：特點(diǎn)：胸痛每次持續(xù)數(shù)分鐘，休息或含化硝酸甘油后可迅速緩解，多發(fā)生于體力負(fù)荷增加時(shí)（勞累,情緒激動(dòng),受寒或飽食）機(jī)制：由于冠脈狹窄（＞70％），當(dāng)心臟負(fù)荷過重，耗氧量增加時(shí)，冠脈血流不能相應(yīng)增加（耗氧多于供氧）所致。②不穩(wěn)定型心絞痛（(UAP)：特點(diǎn)：發(fā)作頻繁，程度日益嚴(yán)重，疼痛持續(xù)時(shí)間↑，不易被硝酸甘油緩解，與體力負(fù)荷無關(guān)。介于心絞痛和心梗之間機(jī)制：由于斑塊不穩(wěn)定（斑塊破裂、斑塊內(nèi)出血等），血小板聚集、血栓形成和（或）冠脈痙攣，致冠脈不完全閉塞。（屬于ACS，隨時(shí)有進(jìn)展為心梗的可能）變異型心絞痛：較少見，冠脈痙攣，心肌供血↓，病人無冠狀粥樣硬化，一般活動(dòng)、休息或夜間發(fā)作。

心絞痛－治療原則一般治療原則：預(yù)防和治療冠心病的危險(xiǎn)因素，如戒煙、調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、減肥；治療糖尿病、高血壓、高脂血癥等。盡量避免誘因。藥物治療原則：擴(kuò)冠，增加心肌供血、供氧量；擴(kuò)周圍血管，減輕心臟前后負(fù)荷，減慢HR，抑制心肌收縮力，降低心肌耗氧量；降血脂，抗血小板聚集、抗血栓形成；盡快終止發(fā)作，預(yù)防再發(fā)。藥物不能控制，或胸痛不明確，應(yīng)冠脈造影，若狹窄管腔＞60%，可采用介入和手術(shù)：介入治療：PCI[PTCA(球囊成形術(shù)）;ISI(支架植入）；PTCA+ISI],為治療重要手段。對(duì)彌漫病變可用外科治療。外科治療：冠狀動(dòng)脈-主動(dòng)脈旁路搭橋術(shù)(CABG）CHD藥物治療機(jī)理擴(kuò)張冠脈→解除痙攣、促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)→冠脈供血↑舒張靜脈→回心血量↓→前負(fù)荷↓→心肌耗氧↓擴(kuò)張動(dòng)脈→外周阻力↓→血壓↓→后負(fù)荷↓→心肌耗氧↓心率↓、心收縮力↓→心肌氧耗↓心絞痛的治療藥物-抗缺血藥物抗缺血藥物：老三樣:硝酸酯、β阻、CCB新三樣：ACEI、他汀類、曲美他嗪抗血栓藥物：抗凝;抗血小板1.硝酸酯類硝酸甘油、硝酸異山梨酯,5-單硝酸異山梨酯（長(zhǎng)效）機(jī)制：在血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)生成NO，NO可活化鳥苷酸環(huán)化酶，使cGMP生成增多，從而擴(kuò)張小動(dòng)脈和小靜脈，降低心臟前、后負(fù)荷，使心肌耗氧量減少。同時(shí)擴(kuò)張冠脈，改善缺血區(qū)供血供氧。劑型：噴霧、片劑、針劑、貼劑臨床應(yīng)用：各型心絞痛及心肌梗塞不良反應(yīng)：頭脹痛、面紅、心率加快、偶有血壓下降。1.硝酸酯類-抗缺血藥物【用法和劑量】發(fā)作期，舌下含服硝酸甘油0.3~0.6mg/次,1-2分起效，約0.5h作用消失；必要時(shí)5分鐘后可再用，重復(fù)3-5次，每天不超過2mg，反復(fù)用易產(chǎn)生耐受，停藥10h可恢復(fù)。發(fā)作較頻者，靜滴硝酸甘油針，開始劑量10-50g/分,可每3~5分鐘增加5g/分直至癥狀控制滿意或出現(xiàn)BP下降。也可用硝酸異山梨酯5-10mg舌下含化，2-5分起效，維持2-3h。ADR：頭脹痛，面紅，HR加快，偶有BP下降。口訣舌下含服取坐位，既能預(yù)防也應(yīng)急。劑量過大有征兆，頭痛心悸血壓低。三片無效有問題，急性心梗要考慮。隨身攜帶防不測(cè)，藥物失效及時(shí)替。硝酸甘油正確應(yīng)用心肌局部缺血時(shí)主動(dòng)脈

BA輸送血管阻力血管缺血區(qū)非缺血區(qū)給硝酸甘油后BA側(cè)枝血管非缺血區(qū)缺血區(qū)--------心肌血液重分布1.硝酸酯類硝酸異山梨酯:作用似硝酸甘油，起效慢，維持時(shí)間較長(zhǎng)。適用于心絞痛的預(yù)防和心肌梗死后心衰的長(zhǎng)期治療（緩解期，用緩釋制劑，20mg，bid）5-單硝酸異山梨酯：是新型長(zhǎng)效硝酸酯類藥，作用似硝酸異梨酯，口服吸收完全，F(xiàn)高，無第一關(guān)卡效應(yīng)。作用持久，給藥間隔長(zhǎng)，不易產(chǎn)生耐受性!在治療劑量下不抑制心臟收縮功能，亦不影響動(dòng)脈血壓，不會(huì)產(chǎn)生體位性低血壓。作用不受患者肝功能的影響，不良反應(yīng)少，毒性低，適合長(zhǎng)期使用（20-50mg，bid）用硝酸酯類控制不滿意，可與β阻或CCB兩聯(lián)或三聯(lián)。2.β受體阻滯劑-抗缺血藥物機(jī)制：通過阻斷心臟β1受體，使心率減慢、心肌收縮力減弱，從而減少心肌耗氧量，緩解心絞痛發(fā)作。主要用于勞累型心絞痛AP，不適用于變異型心絞痛(冠脈痙攣所致）。已作為一線防治心絞痛的藥物，可使心痛發(fā)作次數(shù)↓，改善缺血性心電圖，增加患者運(yùn)動(dòng)耐量，減少心肌耗氧，縮小心肌梗死范圍，改善缺血區(qū)代謝。藥物：普萘洛爾、吲哚洛爾（非選擇β阻）：阿替洛爾、比索洛爾（1.25-5mg，1-2/日次、美托洛爾（β1阻，

12.5-25mg，2-4次/日）卡維地洛（阻斷β、α受體）：6.25-25mg，1-2次/日與硝酸酯類合用，協(xié)同。用量宜小，以防低BP，最佳量為控制凌晨HR60次/分，BP正常的劑量。適于：勞力性心絞痛，對(duì)伴有高血壓、快速型心失者更適用。對(duì)于急性心肌梗死，早期和長(zhǎng)期應(yīng)用可顯著降低死亡率

2.β受體阻滯劑普萘洛爾可抵消硝酸甘油所致的反射性HR加快，硝酸甘油卻可縮小普萘洛爾所致擴(kuò)大的心室容積，增強(qiáng)療效，減少不良反應(yīng)（協(xié)同）。藥物心室容量心室壓力心率收縮性心內(nèi)外膜血流比率側(cè)支血流硝酸酯類↓↓↑↑↑↑β受體阻斷藥↑↓↓↓↑↑心絞痛的治療藥物-抗缺血藥物3.CCB：機(jī)制：抑制鈣離子進(jìn)入心肌細(xì)胞內(nèi)，使心率減慢、心肌收縮力減弱，心肌耗氧量降低；擴(kuò)張周圍血管，減輕心臟負(fù)荷，減少心肌耗氧量。擴(kuò)張冠脈，解除冠脈痙攣，增加冠脈血流。適于各類心絞痛，尤適變異型，可與其他抗缺血藥物合用。藥物：硝苯地平（心痛定）：變異型首選，對(duì)伴有HBP及HR加快者，支哮更適，少誘發(fā)心衰?？膳cβ阻合維拉帕米(異搏定)：避免與β阻合用，因二者對(duì)心肌抑制作用均較強(qiáng)。地爾硫卓(硫氮卓酮)（常用）：各型均可，30mg，tid，緩釋，90mg，qd。伴2級(jí)以上HBP，用長(zhǎng)效二氫吡啶類如氨氯地平、非洛地平，5-10mg，1-2次/日心絞痛的治療藥物4.

ACEI：依那普利，雷米普利，培哚普利等，均為qd。BP低小劑量開始，適于所有CHD同時(shí)伴DM或左室功能不全。機(jī)制：通過抑制ACE，減少AgⅡ的生成，并可抑制激肽降解，使前列環(huán)素生成增加，從而擴(kuò)張血管，減輕心臟負(fù)荷，降低心肌耗氧量；同時(shí)擴(kuò)張冠脈血管，增加缺血心肌的血流量。此外，尚具有清除氧自由基和防止脂質(zhì)過氧化作用，抑制血小板聚集，防止冠脈內(nèi)血栓形成。心絞痛的治療藥物-抗缺血藥物5.HMG-Co還原酶抑制劑（他汀類）：治療CHD必不可少。有阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀。均為qd，hs。控制LDL＜100mg/dl.少有肝毒性和肌毒性。監(jiān)測(cè)肝功和肌酶。機(jī)制：通過抑制膽固醇合成，可進(jìn)一步改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，穩(wěn)定斑塊，從而起到抗心肌缺血作用6.代謝調(diào)節(jié)藥：曲美他嗪，20mg，tid，保護(hù)心肌，作用公認(rèn)機(jī)制：在缺血心肌中，脂肪酸氧化增強(qiáng)，葡萄糖氧化受抑制。曲美他嗪作為代謝調(diào)節(jié)劑，通過抑制缺血心肌中脂肪酸的氧化，直接發(fā)揮心肌細(xì)胞的保護(hù)作用?？寡“逅帲?.阿司匹林：抑制血小板環(huán)氧化酶，抑制血小板聚集，同時(shí)抑制血栓素A2（TXA2）的合成，防止血管痙攣，有胃腸道反應(yīng)、出血等ADR.75-300mg，qd，終生應(yīng)用。2.二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗劑：抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集。氯吡格雷75mg，bid，1-2w后qd維持；噻氯匹定0.25g，bid，1-2w后qd.若植普通支架，維持3m；若為藥物洗脫支架，用9-12m。主要ADR:中性粒細(xì)胞及血小板減少、出血。因氯吡格雷貴，主要用于阿司匹林不耐受者、UAP、冠脈植入者。

3.血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻滯劑：阻斷血小板聚集的最后通路，為最強(qiáng)的抗血小板藥：直接阻斷血小板與纖維蛋白原結(jié)合，從而抑制血栓形成。替羅非班（欣維寧）：主要用于冠脈內(nèi)支架植入術(shù)，靜脈給藥，36-108h。

藥物治療－抗血栓藥物抗凝藥物主要通過激活抗凝血酶Ⅲ發(fā)揮抗凝作用。肝素：為UAP常規(guī)用藥。監(jiān)測(cè)APTT（凝血功能的指標(biāo)，PT是凝血酶原時(shí)間，APTT是部分活化凝血酶原時(shí)間）

低分子（依諾）肝素：腹部皮下注射，無需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)。一般用7d，癥狀不解，可延長(zhǎng)使用。不同類型心絞痛的藥物選擇穩(wěn)定型心絞痛：由于冠脈狹窄，耗氧多于供氧所致。1.抗缺血治療為主：增加供氧，降低耗氧2.調(diào)脂和抗血小板聚集：穩(wěn)定斑塊，預(yù)防血栓形成發(fā)作期首選硝酸甘油或硝酸異山梨酯舌下含服。緩解期可選長(zhǎng)效硝酸酯類（HBP正常）、CCB+β阻（原發(fā)性HBP加用）+降脂+抗血小板聚集UAP:由于斑塊不穩(wěn)定和血小板聚集、血栓形成和（或）冠脈痙攣，致冠脈不完全閉塞，隨時(shí)有心梗可能，應(yīng)住院心電監(jiān)護(hù)，發(fā)作期靜滴硝酸甘油或硝酸異山梨酯，皮下注射肝素。緩解期按AP。1.抗血栓治療為主：低分子肝素、阿司匹林、氯吡格雷等。2.抗缺血治療：硝酸酯,β阻（變異型除外）,CCB，ACEI,他汀類,曲美他嗪氯吡格雷+阿司匹林【抗血小板二聯(lián)療法。在阿司匹林治療的基礎(chǔ)上,每天加用1次氯吡格雷75mg,院內(nèi)死亡的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)能顯著降低7%,死亡及心臟病復(fù)發(fā)或腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)降低達(dá)10%,而且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重出血情況的增加。對(duì)于急性心肌梗死(ST段抬高型心肌梗死)的患者顯著有益。氯吡格雷也是一種特異性的抗血小板藥,其作用機(jī)制與阿司匹林不同,是通過阻止二磷酸腺苷與血小板受體相結(jié)合,從而減少凝集的血小板數(shù)量】西洛他唑(50mg,bid)、氯吡格雷和阿司匹林(抗血小板三聯(lián)療法)氯吡格雷和辛伐他汀抗血栓聯(lián)合用藥冠心病的ABCDE方案A—aspirin

阿司匹林

antianginals

抗心絞痛藥物B—beta-blockerβ受體阻滯劑

bloodpressurecontrol

控制血壓C—cholestemllowing

降脂治療

cigarettequiting

戒煙D—dietcontrol

控制飲食

diabetestreatment

治療糖尿病E—education

醫(yī)學(xué)教育

exercise

適當(dāng)運(yùn)動(dòng)案例1患者，男，66歲，因活動(dòng)后心前區(qū)疼痛2年?；颊?年前開始上4層樓時(shí)出現(xiàn)心前區(qū)疼痛，呈悶痛，伴左上肢酸痛，每次持續(xù)幾十秒至一分鐘，休息約1分鐘可緩解，每個(gè)月發(fā)作1~2次。入院經(jīng)醫(yī)生全面檢查，診斷為冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病、勞力性心絞痛、原發(fā)性高血壓。請(qǐng)為患者擬定合理的藥物治療方案。案例1治療方案：正規(guī)藥物治療，改善心肌供血，預(yù)防CHD的發(fā)生與發(fā)展，控制BP。發(fā)作期：休息，吸氧。硝酸甘油0.5mg，舌下含化或硝酸異山梨酯，10mg舌下含化，（起效快，能迅速緩解癥狀）緩解期：ACEI福辛普利10mg，qd；硝酸異山梨酯，10mg，tid；美托洛爾25mg，bid；阿司匹林100mg，qd；氟伐他汀20mg，1次/晚。心肌梗死—定義mycardialinfaretion:在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變基礎(chǔ)上，冠脈內(nèi)繼發(fā)血栓形成，冠脈完全或幾乎完全閉塞，導(dǎo)致急性心肌缺血性壞死。表現(xiàn)為劇烈胸痛、發(fā)熱、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多、心肌酶學(xué)改變以及一系列心電圖改變和演變；可發(fā)生心律失常、休克或心力衰竭等，是冠心病的最嚴(yán)重類型。心肌梗死—病理生理

冠脈閉塞引起所供應(yīng)的心肌相應(yīng)壞死，逐漸纖維化。大塊心肌壞死累及心臟全層－Q波心肌梗死。小塊心肌壞死或心肌壞死未達(dá)全層－非Q波心肌梗死。但在心肌梗死早期階段僅有sT段抬高，此時(shí)若能早期干預(yù)，可保護(hù)更多心肌，故目前臨床以ST段抬高心肌梗死和非ST段抬高心肌梗死進(jìn)行分類。心肌壞死、纖維化，導(dǎo)致心臟收縮、舒張功能下降，心肌興奮性增加，誘發(fā)心律失常，心力衰竭及心源性休克。梗死心肌變薄，非梗死心肌增厚，繼發(fā)心室重塑，進(jìn)一步加重心功能惡化。Killip分級(jí)急性心肌梗死引起的心力衰竭稱為泵衰竭。按Killip分級(jí)如下：Ⅰ級(jí)無明顯心力衰竭；Ⅱ級(jí)有左心衰竭，肺部啰音＜50％肺野；Ⅲ級(jí)有急性肺水腫，肺部啰音＞50％肺野；Ⅳ級(jí)有心源性休克。心源性休克是泵衰竭的極型表現(xiàn)。心肌梗死—臨床表現(xiàn)心肌梗死—診斷典型的臨床表現(xiàn)：胸痛是最常見的癥狀，其性質(zhì)和部位與心絞痛相類似，但程度更重，持續(xù)時(shí)間可達(dá)數(shù)小時(shí)，休息或含化硝酸甘油不能緩解。常伴煩躁不安、恐懼、大汗、瀕死感，有時(shí)有惡心、嘔吐等癥狀。心肌梗死—診斷特征性的心電圖改變－動(dòng)態(tài)演變ST段抬高型心肌梗死面向壞死區(qū)的導(dǎo)聯(lián)上，ST段弓背向上抬高，病理Q波，T波倒置；非ST段抬高型心肌梗死多導(dǎo)聯(lián)ST段壓低≥0.1mV及（或）T波倒置較深，但不出現(xiàn)病理性Q波。心肌梗死—診斷心肌壞死標(biāo)記物測(cè)定：動(dòng)態(tài)演變一定程度上反映梗死面積，對(duì)于非ST段抬高心肌梗死診斷價(jià)值更大①肌鈣蛋白I（cTnI）或肌鈣蛋白T（cTnT）：特異性和敏感性均最強(qiáng)②心肌酶測(cè)定：包括肌酸激酶（CK）、天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）及乳酸脫氫酶（LDH）CK-MB高峰出現(xiàn)的時(shí)間是溶栓再通的判定指標(biāo)之一。心肌梗死—診斷超聲心動(dòng)圖放射性核素心肌灌注冠狀動(dòng)脈造影心肌梗塞—并發(fā)癥乳頭肌功能失調(diào)或斷裂心臟破裂室壁膨脹瘤栓塞心肌梗塞后綜合征：心包炎、胸膜炎、肺炎其它ACS的藥物治療心肌梗塞—治療急性期臥床休息，心電監(jiān)測(cè)持續(xù)高流量吸氧（4～6L/miin）注意飲食及大便通暢緩解疼痛：杜冷丁、嗎啡心肌梗塞—治療心肌再灌注治療：是急性ST段抬高心肌梗死治療的關(guān)鍵。盡快開通閉塞冠脈，挽救瀕死心肌。-溶栓療法：-介入治療：經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈成形術(shù)（PTCA）：冠脈支架置入（ISI）-冠狀動(dòng)脈-主動(dòng)脈旁路搭橋術(shù)（CABG）心肌梗塞—治療溶栓療法：使纖維蛋白溶酶原變成纖維蛋白溶酶，后者使冠脈內(nèi)血栓溶解適應(yīng)癥①相鄰2個(gè)或更多導(dǎo)聯(lián)ST段抬高≥0.2mV（肢導(dǎo)聯(lián)≥0.1mV）；②提示AMI病史，伴左束支傳導(dǎo)阻滯（LBBB）（影響ST段分析）；③起病時(shí)間＜12h；④年齡＜75歲（以上ACC/AHA指南列為I類適應(yīng)證）心肌梗塞—治療溶栓療法：禁忌癥①出血性疾病或近期內(nèi)有出血史、手術(shù)史或1年內(nèi)腦梗死史；②可疑主動(dòng)脈夾層；③嚴(yán)重且未控制的高血壓（＞180/110mmHg）或慢性嚴(yán)重高血壓病史；④其他如顱內(nèi)腫瘤，或目前正在使用治療劑量的抗凝藥（INR2～3），已有出血傾向者等。心肌梗塞—治療溶栓療法：常用藥物：①尿激酶（UK）：尿激酶150萬(wàn)～200萬(wàn)U+5％葡萄糖液100mll，30miin內(nèi)靜脈滴注；②鏈激酶（SK）；③重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）心肌梗塞—治療溶栓療法：溶栓再通指征直接指征：冠脈造影間接指征：①胸痛迅速緩解（2h內(nèi)基本消失）；②ST段迅速下降，2h內(nèi)下降＞50％；③酶學(xué)峰值前移，CK-MB峰值＜14h，或CK峰值＜