藥物合成反應(yīng)-5縮合反應(yīng)

第四章縮合反應(yīng)

（CondenationReaction）《藥物合成反應(yīng)》

定義：兩個(gè)及兩個(gè)以上有機(jī)化合物通過(guò)反應(yīng)形成一個(gè)新的較大分子或同一分子內(nèi)部發(fā)生分子內(nèi)的反應(yīng)形成新分子的反應(yīng)稱為縮合反應(yīng)。

用途：形成新的碳-碳鍵或碳-雜鍵

反應(yīng)類(lèi)型：一、-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)二、-羥烷基、-羰烷基化反應(yīng)三、亞甲基化反應(yīng)四、,-環(huán)氧烷基化反應(yīng)五、環(huán)加成反應(yīng)第四章縮合反應(yīng)第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

1.Aldol縮合（羥醛縮合）定義：含有α-H的醛或酮，在堿或酸的催化作用下生成

β羥基醛或β羥基酮的反應(yīng)（醛、酮之間的縮合）一、α-羥烷基化無(wú)機(jī)堿:NaOH,Na2CO3

有機(jī)堿:EtONa,NaH1Aldol縮合堿催化機(jī)理：H2SO4HClTsOH酸催化機(jī)理：1Aldol縮合Aldol縮合（1）自身縮合（一般用堿性催化劑）

應(yīng)用舉例：2-乙基己醇（異辛醇）的生產(chǎn)Aldol縮合（1）自身縮合（一般用堿性催化劑）Aldol縮合（2）不同的醛酮之間的縮合a.與含α-H醛酮的反應(yīng)（羥甲基化）Aldol縮合

2）不同的醛酮之間的縮合應(yīng)用舉例：Aldol縮合（2）不同的醛酮之間的縮合b苯甲醛與含α-H醛酮的反應(yīng)(Claisen-Schimidt)）Aldol縮合（2）不同的醛酮之間的縮合二羰基化合物發(fā)生分子內(nèi)縮合形成環(huán)狀化合物。例如：如果有多種成環(huán)選擇，則一般都形成五、六元環(huán)。Aldol縮合（3)分子內(nèi)縮合Aldol縮合（4)含不同α-H醛酮之間的反應(yīng)a與LDA作用定向生成動(dòng)力學(xué)鹽（低溫強(qiáng)堿）Aldol縮合（4)含不同α-H醛酮之間的反應(yīng)b烯胺法：2.不飽和烴α羥烷基化（Prine普林斯）(1,3-丙二醇縮醛）2.不飽和烴α羥烷基化（Prine）如果用HCl作催化劑則生成：芳香醛或少數(shù)不含α-H的脂肪醛在CN的催化作用下，發(fā)生雙分子縮合，生成α-羥基酮。3芳醛的α-羥烷基化（安息香縮合）反應(yīng)機(jī)理：能用于催化這個(gè)反應(yīng)的催化劑不多，CN是最有效的。但氰化物劇毒。近年發(fā)現(xiàn)維生素B1催化效果良好。當(dāng)R為吸電子基團(tuán)時(shí)有利于反應(yīng)但不能生成對(duì)稱的α-羥基酮,能與苯甲醛反應(yīng)生成不對(duì)稱的α-羥基酮.如：反應(yīng)機(jī)理：5-硝基糠醛是醫(yī)藥工業(yè)的原料，醛基與氨基化合物縮合可制備呋喃西林、呋喃唑酮等殺菌和抗菌藥物(西夫堿具有較好的抗菌性能)。呋喃西林呋喃唑酮應(yīng)用舉例：（1）Reformatsky（雷福爾馬特斯基）反應(yīng)醛或酮與α-鹵代酸酯和鋅在惰性溶劑中反應(yīng),經(jīng)水解后得到β-羥基酸酯。4.有機(jī)金屬化合物的α-羥烷基化反應(yīng)反應(yīng)機(jī)理：這個(gè)反應(yīng)不能用Mg或Li代替Zn,因?yàn)樾纬傻母袷显噭?huì)立即會(huì)與本身的酯基反應(yīng)。用溴代物較多，因?yàn)榛钚赃m當(dāng)。應(yīng)用舉例：4.有機(jī)金屬化合物的α-羥烷基化反應(yīng)VictorGrignardFrenchchemist,NobelPrizewinnerin1912forGrignardreagents，theauthorofsome170publicationsonhisresearches.

Born:Cherbourg,6May1871

Died:Lyon,13December,1935（1）Grignard（格氏反應(yīng)）（1）Grignard（格氏反應(yīng)）（1）Grignard（格氏反應(yīng)）（1）Grignard（格氏反應(yīng)）反應(yīng)機(jī)理:反應(yīng)機(jī)理:1)thereagentsarepredominantlypreparedbyreactingalkyl,aryl,orvinylhalideswithmagnesiummetalinaproticnucleophilicsolvents(e.g.,ethers,tertiaryamines);2)thereagentsareusuallythermodynamicallystablebutairandmoisturesensitiveandincompatiblewithacidicfunctionalgroups(e.g.,alcohols,thiols,phenols,carboxylicacids,1°,2°amines,terminalalkynes);影響因素二、α-鹵烷基化（Blanc反應(yīng)，氯甲基化反應(yīng)）

反應(yīng)機(jī)理:(苯環(huán)上有供電子基有利于反應(yīng),因?yàn)榇藶橛H電反應(yīng))Blanc氯甲基化反應(yīng)可用于延長(zhǎng)碳鏈三α-氨烷基化反應(yīng)（Mannich反應(yīng)）含有a-活潑氫的醛、酮與甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反應(yīng)，結(jié)果一個(gè)a-活潑氫被胺甲基取代，此反應(yīng)又稱為胺甲基化反應(yīng)，所得產(chǎn)物稱為Mannich（曼尼奇）堿。反應(yīng)機(jī)理：影響因素:應(yīng)用舉例:

應(yīng)用舉例:抗瘧疾藥常洛林應(yīng)用舉例:第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應(yīng)芳烴的β-羥烷基化:Lewis酸作用下，芳烴與環(huán)氧乙烷發(fā)生F-C反應(yīng)生成β-羥基乙醇。一、β-羥烷基化反應(yīng)1、Michael（邁克爾）加成α，β-不飽和羰基化合物和活性亞甲基化合物在堿催化下進(jìn)行共軛加成，稱為Micheal加成。電子給體：活潑亞甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯類(lèi)、酮酸酯、硝基烷類(lèi)、砜類(lèi)等電子接受體：-不飽和醛、酮、酯，不飽和腈、不飽和硝基化合物以及易于消除的曼尼希堿催化劑：醇鈉（鉀）、氨基鈉、吡啶、三乙胺、季銨堿一、β-羥烷基化反應(yīng)Michael加成——碳負(fù)離子與α,β-不飽和羰基化合物進(jìn)行共軛加成，生成1,5-二羰基化合物的反應(yīng)。反應(yīng)機(jī)理：

1、Michael（邁克爾）加成不對(duì)稱酮的Micheal加成1、Michael（邁克爾）加成應(yīng)用舉例：易于消除的曼尼希堿應(yīng)用舉例：Michael加成與其它縮合反應(yīng)聯(lián)用合成環(huán)狀化合物。應(yīng)用舉例：其它堿和其它α,β-不飽和化合物也可進(jìn)行Michael加成。應(yīng)用舉例：Michael加成是制取1,5－二羰基化合物的最好方法!應(yīng)用舉例：思考題：由乙酸乙酯、丙烯腈制備5-己酮酸應(yīng)用舉例：第三節(jié)亞甲基化反應(yīng)Witting試劑：硫和磷與碳結(jié)合時(shí)，碳帶負(fù)電荷，硫或磷帶正電荷彼此相鄰，這種結(jié)構(gòu)的化合物稱為Ylide(葉立德)。由磷形成的Ylide稱為磷Ylide，又稱為Wittig試劑，其結(jié)構(gòu)可表示如下：

Wittig試劑與醛、酮的羰基發(fā)生親核加成反應(yīng)，形成烯烴。一.羰基烯化反應(yīng)：（Witting反應(yīng)）

Ph3P=CHR的制備Ph3P=CHR叫ylide，它也可寫(xiě)成：一.羰基烯化反應(yīng)：（Witting反應(yīng)）

Witting反應(yīng)機(jī)理：Wittig反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高，生成的雙鍵位置確定，沒(méi)有重排。一.羰基烯化反應(yīng)：（Witting反應(yīng)）

Witting反應(yīng)的應(yīng)用（增長(zhǎng)碳鏈）：一.羰基烯化反應(yīng)：（Witting反應(yīng)）

一.羰基烯化反應(yīng)：（Witting反應(yīng)）

Witting反應(yīng)的應(yīng)用（增長(zhǎng)碳鏈）：二.羰基α-位的亞甲基化堿性催化劑是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氫氧化鈉等含活潑亞甲基的化合物與醛或酮在弱堿性催化劑(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有機(jī)堿)存在下縮合得到a,b-不飽和化合物。第三節(jié)亞甲基化反應(yīng)1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）位阻影響：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）二.羰基α-位的亞甲基化例：①酸性很強(qiáng)-活潑二.羰基α-位的亞甲基化1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）例：②活性稍弱于①二.羰基α-位的亞甲基化1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）例：③用醇鈉強(qiáng)堿作催化劑二.羰基α-位的亞甲基化1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）丙二酸與醛的自行縮合物受熱即自行脫羧，是合成α，β-不飽和酸的較好方法之一例：二.羰基α-位的亞甲基化1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）第四節(jié)α,β-環(huán)氧烷基化（Darzens反應(yīng)）α-鹵代酸酯在強(qiáng)堿存在下與醛酮縮合生成α、β-環(huán)氧羧酸酯（縮水甘油酯）稱α、β-環(huán)氧烷基化（Darzens達(dá)秦斯反應(yīng)）反應(yīng)機(jī)理：R1、R2最好有一個(gè)是芳基或是應(yīng)用舉例：第四節(jié)α,β-環(huán)氧烷基化（Darzens反應(yīng)）第五節(jié)環(huán)加成反應(yīng)Diels-Alder反應(yīng)（雙烯合成）反應(yīng)物活性：電子從丁二烯流向乙烯，因此帶有吸電子基團(tuán)的親雙烯體的活性高。如：Diels-Alder反應(yīng)（雙烯合成）1.Perkin反應(yīng)

芳醛和酸酐在相應(yīng)的羧酸鹽存在下的反應(yīng)，產(chǎn)物是α,β-不飽和芳香酸：第六節(jié)其它縮合反應(yīng)2.大環(huán)—聯(lián)姻縮合（二酯在金屬Na條件下進(jìn)行分子內(nèi)縮合）第六節(jié)其它縮合反應(yīng)3.Claisen酯縮合反應(yīng)討論：①Claison酯縮合反應(yīng)的本質(zhì)是利用羰基使α－H的酸性增強(qiáng)，在強(qiáng)堿(堿性大于OH－)作用下，發(fā)生親核加成-消除反應(yīng)，最終得到β-二羰基化合物。②酮的酸性一般大于酯，所以在乙醇鈉的作用下，酮更易生成碳負(fù)離子，而發(fā)生縮合反應(yīng)，形成二羰基化合物。4.交叉Claisen酯縮合：5.狄克曼酯縮合反應(yīng)（分子內(nèi)Claisen酯縮合）

二元酸酯若分子中的酯基被四個(gè)以上的碳原子隔開(kāi)時(shí)，就發(fā)生分子中的酯縮合反應(yīng)，形成五元環(huán)或更大環(huán)的酯，這種環(huán)化酯縮合反應(yīng)稱為狄克曼酯縮合。用于制備五元和六元環(huán)β-酮酸酯。5.狄克曼酯縮合反應(yīng)（分子內(nèi)Claisen酯縮合）5.狄克曼酯縮合反應(yīng)（分子內(nèi)Claisen酯縮合）用于制備五元和六元環(huán)β-酮酸酯。選擇性問(wèn)題發(fā)生分子內(nèi)酮酯縮合時(shí),總是傾向于形成五元環(huán)、六元環(huán)。5.狄克曼酯縮合反應(yīng)（分子內(nèi)Claisen酯縮合）6.Robinson并環(huán)反應(yīng)即Michael加成與羥醛縮合聯(lián)用，合成環(huán)狀化合物。思考題：用C4或C4以下有機(jī)物制備：

酰胺與Cl2或Br2在堿溶液中作用，則脫去羰基生成伯胺，該反應(yīng)通常稱為Hofmann降解反應(yīng)