藥物合成反應-5縮合反應

第四章縮合反應

（CondenationReaction）《藥物合成反應》

定義：兩個及兩個以上有機化合物通過反應形成一個新的較大分子或同一分子內(nèi)部發(fā)生分子內(nèi)的反應形成新分子的反應稱為縮合反應。

用途：形成新的碳-碳鍵或碳-雜鍵

反應類型：一、-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應二、-羥烷基、-羰烷基化反應三、亞甲基化反應四、,-環(huán)氧烷基化反應五、環(huán)加成反應第四章縮合反應第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

1.Aldol縮合（羥醛縮合）定義：含有α-H的醛或酮，在堿或酸的催化作用下生成

β羥基醛或β羥基酮的反應（醛、酮之間的縮合）一、α-羥烷基化無機堿:NaOH,Na2CO3

有機堿:EtONa,NaH1Aldol縮合堿催化機理：H2SO4HClTsOH酸催化機理：1Aldol縮合Aldol縮合（1）自身縮合（一般用堿性催化劑）

應用舉例：2-乙基己醇（異辛醇）的生產(chǎn)Aldol縮合（1）自身縮合（一般用堿性催化劑）Aldol縮合（2）不同的醛酮之間的縮合a.與含α-H醛酮的反應（羥甲基化）Aldol縮合

2）不同的醛酮之間的縮合應用舉例：Aldol縮合（2）不同的醛酮之間的縮合b苯甲醛與含α-H醛酮的反應(Claisen-Schimidt)）Aldol縮合（2）不同的醛酮之間的縮合二羰基化合物發(fā)生分子內(nèi)縮合形成環(huán)狀化合物。例如：如果有多種成環(huán)選擇，則一般都形成五、六元環(huán)。Aldol縮合（3)分子內(nèi)縮合Aldol縮合（4)含不同α-H醛酮之間的反應a與LDA作用定向生成動力學鹽（低溫強堿）Aldol縮合（4)含不同α-H醛酮之間的反應b烯胺法：2.不飽和烴α羥烷基化（Prine普林斯）(1,3-丙二醇縮醛）2.不飽和烴α羥烷基化（Prine）如果用HCl作催化劑則生成：芳香醛或少數(shù)不含α-H的脂肪醛在CN的催化作用下，發(fā)生雙分子縮合，生成α-羥基酮。3芳醛的α-羥烷基化（安息香縮合）反應機理：能用于催化這個反應的催化劑不多，CN是最有效的。但氰化物劇毒。近年發(fā)現(xiàn)維生素B1催化效果良好。當R為吸電子基團時有利于反應但不能生成對稱的α-羥基酮,能與苯甲醛反應生成不對稱的α-羥基酮.如：反應機理：5-硝基糠醛是醫(yī)藥工業(yè)的原料，醛基與氨基化合物縮合可制備呋喃西林、呋喃唑酮等殺菌和抗菌藥物(西夫堿具有較好的抗菌性能)。呋喃西林呋喃唑酮應用舉例：（1）Reformatsky（雷福爾馬特斯基）反應醛或酮與α-鹵代酸酯和鋅在惰性溶劑中反應,經(jīng)水解后得到β-羥基酸酯。4.有機金屬化合物的α-羥烷基化反應反應機理：這個反應不能用Mg或Li代替Zn,因為形成的格氏試劑會立即會與本身的酯基反應。用溴代物較多，因為活性適當。應用舉例：4.有機金屬化合物的α-羥烷基化反應VictorGrignardFrenchchemist,NobelPrizewinnerin1912forGrignardreagents，theauthorofsome170publicationsonhisresearches.

Born:Cherbourg,6May1871

Died:Lyon,13December,1935（1）Grignard（格氏反應）（1）Grignard（格氏反應）（1）Grignard（格氏反應）（1）Grignard（格氏反應）反應機理:反應機理:1)thereagentsarepredominantlypreparedbyreactingalkyl,aryl,orvinylhalideswithmagnesiummetalinaproticnucleophilicsolvents(e.g.,ethers,tertiaryamines);2)thereagentsareusuallythermodynamicallystablebutairandmoisturesensitiveandincompatiblewithacidicfunctionalgroups(e.g.,alcohols,thiols,phenols,carboxylicacids,1°,2°amines,terminalalkynes);影響因素二、α-鹵烷基化（Blanc反應，氯甲基化反應）

反應機理:(苯環(huán)上有供電子基有利于反應,因為此為親電反應)Blanc氯甲基化反應可用于延長碳鏈三α-氨烷基化反應（Mannich反應）含有a-活潑氫的醛、酮與甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反應，結(jié)果一個a-活潑氫被胺甲基取代，此反應又稱為胺甲基化反應，所得產(chǎn)物稱為Mannich（曼尼奇）堿。反應機理：影響因素:應用舉例:

應用舉例:抗瘧疾藥常洛林應用舉例:第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應芳烴的β-羥烷基化:Lewis酸作用下，芳烴與環(huán)氧乙烷發(fā)生F-C反應生成β-羥基乙醇。一、β-羥烷基化反應1、Michael（邁克爾）加成α，β-不飽和羰基化合物和活性亞甲基化合物在堿催化下進行共軛加成，稱為Micheal加成。電子給體：活潑亞甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯類、酮酸酯、硝基烷類、砜類等電子接受體：-不飽和醛、酮、酯，不飽和腈、不飽和硝基化合物以及易于消除的曼尼希堿催化劑：醇鈉（鉀）、氨基鈉、吡啶、三乙胺、季銨堿一、β-羥烷基化反應Michael加成——碳負離子與α,β-不飽和羰基化合物進行共軛加成，生成1,5-二羰基化合物的反應。反應機理：

1、Michael（邁克爾）加成不對稱酮的Micheal加成1、Michael（邁克爾）加成應用舉例：易于消除的曼尼希堿應用舉例：Michael加成與其它縮合反應聯(lián)用合成環(huán)狀化合物。應用舉例：其它堿和其它α,β-不飽和化合物也可進行Michael加成。應用舉例：Michael加成是制取1,5－二羰基化合物的最好方法!應用舉例：思考題：由乙酸乙酯、丙烯腈制備5-己酮酸應用舉例：第三節(jié)亞甲基化反應Witting試劑：硫和磷與碳結(jié)合時，碳帶負電荷，硫或磷帶正電荷彼此相鄰，這種結(jié)構(gòu)的化合物稱為Ylide(葉立德)。由磷形成的Ylide稱為磷Ylide，又稱為Wittig試劑，其結(jié)構(gòu)可表示如下：

Wittig試劑與醛、酮的羰基發(fā)生親核加成反應，形成烯烴。一.羰基烯化反應：（Witting反應）

Ph3P=CHR的制備Ph3P=CHR叫ylide，它也可寫成：一.羰基烯化反應：（Witting反應）

Witting反應機理：Wittig反應條件溫和，產(chǎn)率高，生成的雙鍵位置確定，沒有重排。一.羰基烯化反應：（Witting反應）

Witting反應的應用（增長碳鏈）：一.羰基烯化反應：（Witting反應）

一.羰基烯化反應：（Witting反應）

Witting反應的應用（增長碳鏈）：二.羰基α-位的亞甲基化堿性催化劑是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氫氧化鈉等含活潑亞甲基的化合物與醛或酮在弱堿性催化劑(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有機堿)存在下縮合得到a,b-不飽和化合物。第三節(jié)亞甲基化反應1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）位阻影響：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）二.羰基α-位的亞甲基化例：①酸性很強-活潑二.羰基α-位的亞甲基化1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）例：②活性稍弱于①二.羰基α-位的亞甲基化1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）例：③用醇鈉強堿作催化劑二.羰基α-位的亞甲基化1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）丙二酸與醛的自行縮合物受熱即自行脫羧，是合成α，β-不飽和酸的較好方法之一例：二.羰基α-位的亞甲基化1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）第四節(jié)α,β-環(huán)氧烷基化（Darzens反應）α-鹵代酸酯在強堿存在下與醛酮縮合生成α、β-環(huán)氧羧酸酯（縮水甘油酯）稱α、β-環(huán)氧烷基化（Darzens達秦斯反應）反應機理：R1、R2最好有一個是芳基或是應用舉例：第四節(jié)α,β-環(huán)氧烷基化（Darzens反應）第五節(jié)環(huán)加成反應Diels-Alder反應（雙烯合成）反應物活性：電子從丁二烯流向乙烯，因此帶有吸電子基團的親雙烯體的活性高。如：Diels-Alder反應（雙烯合成）1.Perkin反應

芳醛和酸酐在相應的羧酸鹽存在下的反應，產(chǎn)物是α,β-不飽和芳香酸：第六節(jié)其它縮合反應2.大環(huán)—聯(lián)姻縮合（二酯在金屬Na條件下進行分子內(nèi)縮合）第六節(jié)其它縮合反應3.Claisen酯縮合反應討論：①Claison酯縮合反應的本質(zhì)是利用羰基使α－H的酸性增強，在強堿(堿性大于OH－)作用下，發(fā)生親核加成-消除反應，最終得到β-二羰基化合物。②酮的酸性一般大于酯，所以在乙醇鈉的作用下，酮更易生成碳負離子，而發(fā)生縮合反應，形成二羰基化合物。4.交叉Claisen酯縮合：5.狄克曼酯縮合反應（分子內(nèi)Claisen酯縮合）

二元酸酯若分子中的酯基被四個以上的碳原子隔開時，就發(fā)生分子中的酯縮合反應，形成五元環(huán)或更大環(huán)的酯，這種環(huán)化酯縮合反應稱為狄克曼酯縮合。用于制備五元和六元環(huán)β-酮酸酯。5.狄克曼酯縮合反應（分子內(nèi)Claisen酯縮合）5.狄克曼酯縮合反應（分子內(nèi)Claisen酯縮合）用于制備五元和六元環(huán)β-酮酸酯。選擇性問題發(fā)生分子內(nèi)酮酯縮合時,總是傾向于形成五元環(huán)、六元環(huán)。5.狄克曼酯縮合反應（分子內(nèi)Claisen酯縮合）6.Robinson并環(huán)反應即Michael加成與羥醛縮合聯(lián)用，合成環(huán)狀化合物。思考題：用C4或C4以下有機物制備：

酰胺與Cl2或Br2在堿溶液中作用，則脫去羰基生成伯胺，該反應通常稱為Hofmann降解反應