細(xì)菌耐藥與抗菌藥物合理應(yīng)用管世鶴

細(xì)菌耐藥與

抗菌藥物合理應(yīng)用安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科抗菌藥物應(yīng)用之難點(diǎn)抗菌藥物作用的靶點(diǎn)是細(xì)菌但同時(shí)需考慮患者的因素抗菌藥物的使用是臨床最困難的用藥決策人體抗菌藥物致病菌吸收分布代謝排泄不良反應(yīng)耐藥抗菌作用吞噬免疫感染致病抗菌藥物與個(gè)體化治療患者生理狀態(tài)（老年，兒童，孕婦）患者感染嚴(yán)重性（輕癥，重癥）患者感染部位（腦膜炎、肺炎等）合并其他疾?。ǜ?、腎功能、糖尿?。┠壳芭R床細(xì)菌耐藥情況目前臨床感染的細(xì)菌以G-菌約占65%，主要是銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、克雷伯菌和腸桿菌屬細(xì)菌。主要耐藥類型：耐β-內(nèi)酰胺類的G-桿菌；質(zhì)粒介導(dǎo)的產(chǎn)ESBLs的肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌；染色體編碼的產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的陰溝腸桿菌和產(chǎn)氣腸桿菌；另外，多重耐藥的銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌和不動(dòng)桿菌均為臨床感染性疾病的棘手問(wèn)題。G+菌引起的感染約占35%，以葡萄球菌和腸球菌主；重要的耐藥菌株有：MRSA、PRSP、VRE和高耐氨基糖苷類的腸球菌。細(xì)菌耐藥機(jī)制遺傳學(xué)機(jī)制生物化學(xué)機(jī)制細(xì)菌耐藥機(jī)制遺傳學(xué)機(jī)制天然耐藥（固有耐藥）獲得性耐藥（染色體突變，質(zhì)粒轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)座子插入）細(xì)菌的細(xì)菌耐藥機(jī)制天然耐藥性與抗菌藥物無(wú)關(guān)，是細(xì)菌固有的，在某種抗菌藥物發(fā)現(xiàn)或產(chǎn)生之前所分離的細(xì)菌已對(duì)該藥具有耐藥性。獲得性耐藥染色體介導(dǎo)的耐藥—突變，插入質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥—轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)化、接合、易位

染色體介導(dǎo)的耐藥

染色體介導(dǎo)耐藥性

-穩(wěn)定

-垂直傳播

-無(wú)水平傳播

(耐藥性不會(huì)從一種細(xì)菌傳給另一種細(xì)菌)

質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性不穩(wěn)定可以水平傳播由一個(gè)細(xì)菌傳給另一個(gè)細(xì)菌,甚至是不同種細(xì)菌質(zhì)粒介導(dǎo)的ESBLs

（大腸桿菌和肺炎克雷伯菌）克雷伯菌質(zhì)粒轉(zhuǎn)移的過(guò)程CBD大腸桿菌TetracyclineGentamicin&TobramycinCeftazidimePenicillinsQuinolones質(zhì)粒的結(jié)構(gòu)（多重耐藥性）AmikacinCeftriaxoneTrimeth/sulfa細(xì)菌耐藥的化學(xué)機(jī)制生物化學(xué)機(jī)制產(chǎn)生滅活酶結(jié)合靶位改變膜孔蛋白或細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)改變，滲入減少泵出機(jī)制代謝途徑改變藥敏試驗(yàn)?zāi)芴峁┠男┬畔?？所用試?yàn)的抗菌藥都是臨床應(yīng)用可能有效的天然耐藥的藥物不做藥敏試驗(yàn)了解細(xì)菌獲得性耐藥表型根據(jù)標(biāo)志性抗菌藥物的敏感性，推測(cè)耐藥機(jī)制；并推測(cè)其他藥物的敏感性檢測(cè)細(xì)菌耐藥性變化臨床常見(jiàn)細(xì)菌分類形態(tài)染色革蘭陽(yáng)性球菌革蘭陽(yáng)性桿菌革蘭陰性球菌革蘭陰性桿菌腸桿菌科非發(fā)酵菌葡萄球菌鏈球菌腸球菌棒狀桿菌李斯特菌腦膜炎奈瑟菌淋病奈瑟菌大腸埃希菌肺炎克雷伯菌銅綠假單胞菌不動(dòng)桿菌嗜麥芽葡萄球菌主要耐藥機(jī)制葡萄球菌天然耐藥產(chǎn)青霉素酶產(chǎn)生PBP2a結(jié)合靶位改變Van基因編碼結(jié)合靶位改變氨曲南替莫西林多粘菌素青霉素耐藥約95％耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA）約40％～60％對(duì)所有-內(nèi)酰胺類藥物耐藥對(duì)喹喏酮類大環(huán)內(nèi)酯類氨基糖苷類交叉耐藥萬(wàn)古霉素耐藥非常罕見(jiàn)葡萄球菌藥敏試驗(yàn)試驗(yàn)藥物作用試驗(yàn)藥物作用青霉素敏感，推測(cè)對(duì)所用-內(nèi)酰胺類敏感利奈唑胺罕見(jiàn)耐藥苯唑西林或頭孢西丁耐藥，判斷為MRSA，推測(cè)對(duì)-內(nèi)酰胺類均耐藥（包括青霉素，頭孢，碳青霉烯類）喹諾普丁/達(dá)福普丁罕見(jiàn)耐藥紅霉素敏感或耐藥，推測(cè)對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類的敏感或耐藥達(dá)托霉素罕見(jiàn)耐藥慶大霉素耐藥，推測(cè)對(duì)所用氨基糖苷耐藥克林霉素復(fù)方磺胺敏感或耐藥，推測(cè)對(duì)所有磺胺類敏感或耐藥氯霉素萬(wàn)古霉素罕見(jiàn)耐藥利福平聯(lián)合用藥左氧氟沙星耐藥，推測(cè)對(duì)所有氟喹諾酮類耐藥呋喃妥因尿路感染四環(huán)素敏感，推測(cè)對(duì)四環(huán)素類是否敏感葡萄球菌感染抗菌藥物合理應(yīng)用苯唑西林敏感耐藥苯唑西林，奈夫西林一代頭孢，克林霉素輕、中度感染：則根據(jù)藥敏，選擇磺胺或多西環(huán)素利福平重度感染：萬(wàn)古霉素或替考拉寧利福平可選用：利奈唑胺、奎奴普丁/達(dá)福普丁、達(dá)托霉素等鏈球菌藥敏試驗(yàn)肺炎鏈球菌作用鏈球菌作用苯唑西林耐藥，推測(cè)對(duì)所用-內(nèi)酰胺類均耐藥青霉素紅霉素敏感或耐藥，推測(cè)對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類的敏感或耐藥紅霉素復(fù)方磺胺敏感或耐藥，推測(cè)對(duì)所有磺胺類敏感或耐藥克林霉素頭孢曲松萬(wàn)古霉素左氧氟沙星敏感，推測(cè)吉米沙星，莫西沙星敏感。耐藥，推測(cè)對(duì)所用喹諾酮類耐藥喹諾普丁/達(dá)福普丁克林霉素利福平聯(lián)合用藥萬(wàn)古霉素利奈唑胺美羅培蘭氯霉素四環(huán)素敏感，推測(cè)對(duì)四環(huán)素類是否敏感達(dá)托霉素鏈球菌感染及抗菌藥物應(yīng)用鏈球菌天然耐藥青霉素很少耐藥氨曲南替莫西林多粘菌素低水平氨基糖苷類一般感染：青霉素、阿莫西林嚴(yán)重感染：青霉素＋慶大霉素或青霉素＋克林霉素或萬(wàn)古霉素青霉素過(guò)敏：根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇紅霉素、克林霉素等肺炎鏈球菌感染

及抗菌藥物應(yīng)用肺炎鏈球菌苯唑西林（青霉素）敏感苯唑西林（青霉素）耐藥約10％～40％首選：青霉素，氨芐青過(guò)敏：根據(jù)藥敏結(jié)果選擇紅霉素、克林霉素等重癥或腦膜炎：頭孢曲松，美羅培南、萬(wàn)古霉素萬(wàn)古霉素利福平大劑量頭孢曲松/頭孢噻肟亞胺培南，美羅培南氟喹諾酮類腸球菌感染及抗菌藥物應(yīng)用腸球菌天然耐藥青霉素S頭孢菌素，克林霉素磺胺，低水平氨基糖苷

青霉素或氨芐青霉素＋慶大霉素（根據(jù)藥敏）萬(wàn)古霉素＋慶大霉素（根據(jù)藥敏結(jié)果）青霉素R萬(wàn)古S青霉素R萬(wàn)古R利奈唑胺＋（氟喹諾酮，氯霉素，利福平或多西環(huán)素）腸桿菌科細(xì)菌感染

及抗菌藥物合理應(yīng)用腸桿菌科細(xì)菌天然耐藥三代頭孢S青霉素，糖肽類，夫西地酸，大環(huán)內(nèi)酯類，鏈陽(yáng)菌素，利福平達(dá)托霉素，利奈唑胺，林可酰胺

二代、三代頭孢±氨基糖苷，氟喹諾酮重癥感染：三代頭孢多見(jiàn)于：大腸，肺克，變形頭霉素類、碳青霉烯類、β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑

產(chǎn)ESBL

30％～40％產(chǎn)AmpC多見(jiàn)于：腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌屬和沙雷菌屬碳青霉烯類，頭孢吡肟氟喹諾酮常見(jiàn)非發(fā)酵菌的耐藥特征非發(fā)酵菌銅綠假單胞菌天然耐藥不動(dòng)桿菌天然耐藥青霉素、氨芐青、阿莫西林/克拉維酸、四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類、利福平、氯霉素磺胺類、窄譜或口服頭孢菌素青霉素，糖肽類，達(dá)托霉素，利奈唑胺對(duì)全部氨基青霉素、一代、二代頭孢一代喹諾酮，四環(huán)素，磷霉素，作用于革蘭陽(yáng)性菌的抗生素天然耐藥的抗菌藥物與銅綠相似，且對(duì)頭孢他啶和碳青霉烯類耐藥。對(duì)磺胺類敏感嗜麥芽窄食單胞菌常見(jiàn)非發(fā)酵菌感染

與抗菌藥物合理應(yīng)用非發(fā)酵菌銅綠假單胞菌不動(dòng)桿菌青霉素類：替卡西林、哌拉西林氨基糖苷：吉他霉素、妥布霉素三代頭孢：頭孢哌酮、頭孢他啶亞胺培南、環(huán)丙沙星、氨曲南（根據(jù)藥敏，一般聯(lián)合用藥）亞胺培南＋頭孢他啶或阿米卡星美洛培南或氟喹諾酮+阿米卡星氨芐西林＋舒巴坦TMP／SMZ，環(huán)丙沙星，氨曲南替卡西林／克拉維酸可與以上三種抗菌藥物聯(lián)合使用嗜麥芽窄食單胞菌泛耐藥銅綠假單胞菌/不動(dòng)桿菌對(duì)抗假單胞青霉素（替卡西林、哌拉西林），抗假單胞氨基糖苷（吉他霉素、妥布霉素），抗假單胞三代頭孢（頭孢哌酮、頭孢他啶）和亞胺培南、環(huán)丙沙星、氨曲南等均耐藥多粘菌素E

：副作用大，對(duì)肺炎效果差米諾環(huán)素，多西環(huán)素：可以克服所有的泵出機(jī)制。與多粘菌素合用效果較好。替加環(huán)素：即將上市

大劑量舒巴坦根據(jù)被檢測(cè)菌的MIC，選擇聯(lián)合用藥細(xì)菌對(duì)藥物敏感性（MIC）改變

與抗菌藥物合理用藥金葡菌對(duì)萬(wàn)古霉素MIC的變化2000(n=945)2001(n=1026)2002(n=1317)2003(n=1297)2004(n=1418)金葡菌對(duì)萬(wàn)古霉素的MIC值WangGetal.JClinMicrobiol.2006;44:3883-3886*一項(xiàng)自2000年1月至2004年12月UCLA醫(yī)學(xué)中心對(duì)6003例臨床分離金黃色葡萄球菌菌株進(jìn)行的分析監(jiān)測(cè)結(jié)果分離菌株的百分比(%)萬(wàn)古霉素MIC爬升與臨床療效時(shí)間CmaxMICT>MICCmax/MICAUC/MICAUC（Areaundercurve)濃度PK/PD(藥動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)）參數(shù)AUC/MICCmax/MICT>MIC臨床常見(jiàn)幾個(gè)問(wèn)題1、為什么有的報(bào)告很多種藥物？有的僅報(bào)告幾種藥物？我們想用的藥物在藥敏實(shí)驗(yàn)中沒(méi)有做？◆報(bào)告的藥物種類是根據(jù)細(xì)菌種類的不同而有所不同◆想用的藥可能是天然耐藥，可能其敏感性被其他標(biāo)志性藥物所預(yù)報(bào)2、是否能將所有的藥都做藥敏實(shí)驗(yàn)？◆沒(méi)有必要：通過(guò)耐藥機(jī)制和標(biāo)志性藥物可以預(yù)測(cè)多種抗菌藥物的敏感性◆沒(méi)有可能：不是所有的藥都可以做藥敏實(shí)驗(yàn)的（需要藥物在體外穩(wěn)定，需要具備操作標(biāo)準(zhǔn)和解釋標(biāo)準(zhǔn)）3、藥敏報(bào)告敏感，但臨床治療無(wú)效◆細(xì)菌本身因素（如誘導(dǎo)耐藥，生物被膜）◆感染部位和藥代動(dòng)力學(xué)因素◆給藥劑量和用藥方式：時(shí)間依耐性、濃度依耐性、抗生素后效性◆特殊人群因素◆藥敏試驗(yàn)中有些藥物單獨(dú)使用無(wú)效，但可以與其它藥物聯(lián)合用藥◆藥物劑型及生物利用度（純品、商品）4、在藥敏試驗(yàn)報(bào)告中，MIC越小的抗菌藥物效