砷與地方性砷中毒

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砷與地方性砷中毒

EndemicArseniasis砷元素與砷化合物砷是一種自然存在的元素,在常見微量元素中排在第20位,存在于地殼,廣泛分布于環(huán)境中砷主要有3種原子價(-3,+3,+5)。三價砷(As3+)和五價砷(As5+)廣泛存在于自然水體中,都是可溶的。在氧化環(huán)境條件下五價砷類更穩(wěn)定和占優(yōu)勢,而在還原環(huán)境下以三價砷為主。砷可以被微生物、人類和動物甲基化為單甲基砷酸和二甲胂酸、三甲基砷氧化物。三價化合物一般比五價化合物毒性大,其中毒性最大的是胂氣體。存在的有機(jī)砷化物一般無毒性。砷的用途砷可以用于硬化合金和生產(chǎn)半導(dǎo)體、顏料、玻璃制品、殺蟲劑、滅鼠劑和殺霉菌劑還可以作為治療某些疾病(例如昏睡病、慢性髓細(xì)胞樣白血病)的藥品成分砷的吸收與排泄可溶性砷化物可在胃腸道被吸收(吸收率95~97%),并經(jīng)由腎臟(例如As5+,有機(jī)砷)排出。砷的生物半減期約30h以上，排泄緩慢。三價砷(As3+)從體內(nèi)經(jīng)甲基化和非甲基化砷(As5+和As3+)經(jīng)尿液排泄。甲基化砷類是由于無機(jī)As3+和As5+在活體內(nèi)連續(xù)還原形成的,在肝臟它們轉(zhuǎn)化為MMAA(單甲基亞砷酸、單甲基砷酸)、DMAA(二甲基亞砷酸、二甲基砷酸),并解毒“解毒后”的MMAA和DMAA對人類和動物有毒砷酸鹽還原酶、單甲基砷酸鹽還原酶砷的運輸與分布血液：約95%與血紅蛋白中的珠蛋白結(jié)合As3+：富含巰基的組織，肝、腎、腦As5+：骨骼，以砷酸鹽取代磷酸鹽細(xì)胞內(nèi)：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)>胞液>溶酶體>線粒體>細(xì)胞核易蓄積于：皮膚、指（趾）甲、毛發(fā)，因角蛋白含量高砷的毒性砷通過與蛋白和酶的巰基相互作用(使蛋白質(zhì)和酶在細(xì)胞內(nèi)變性)以及增加細(xì)胞內(nèi)的活性氧簇引起細(xì)胞損傷而產(chǎn)生毒性。砷可以阻礙必要酶的作用及其在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄過程,最終導(dǎo)致人體多系統(tǒng)非癌病變相繼發(fā)生。例如,三價甲基化砷誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激抑制了谷胱甘肽(GSH)還原酶及細(xì)胞保護(hù)機(jī)制抗氧化的硫氧還蛋白還原酶。砷的毒作用亞砷酸可抑制人體內(nèi)超過200種酶。由于砷酸具有與磷酸鹽相似的結(jié)構(gòu),它可替代體內(nèi)的磷,因而導(dǎo)致多年的骨骼內(nèi)磷被替換。砷化物中毒性最高的是胂,它可引起紅血細(xì)胞溶血,進(jìn)而導(dǎo)致溶血性貧血,它是引起少尿型腎衰竭的主要原因。砷還可以減緩DNA的修復(fù)過程,因此增加了人體對癌(例如皮膚癌)及一些非癌疾病的易感性。最容易受到砷抑制的酶As3+：轉(zhuǎn)氨酶，丙酮酸氧化酶，丙酮酸脫氫酶，磷酸酯酶，細(xì)胞色素氧化酶，脫氧核糖核酸聚合酶等As5+：α-甘油磷酸脫氫酶，細(xì)胞色素氧化酶等，阻斷肝細(xì)胞線粒體中的氧化磷酸化過程。砷導(dǎo)致細(xì)胞凋亡影響細(xì)胞凋亡基因的表達(dá)：p53、c-myc、bcl-2、bcl-x、bax、bad等改變端粒酶的活性：導(dǎo)致細(xì)胞端粒水平變化，細(xì)胞易凋亡細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常：As進(jìn)入細(xì)胞與游離巰基結(jié)合，激活胱天蛋白酶（caspase）家族成員，改變細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，誘發(fā)細(xì)胞凋亡。砷的致癌機(jī)制DNA損傷：砷中毒患者皮膚中O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶基因(MGMT)、輻射損傷修復(fù)基因(XRCC1)、錯配修復(fù)基因(hMSH2)、PTCH基因基因表達(dá)異常：人胚胎皮膚細(xì)胞(HES)暴露于亞砷酸鈉(NaAsO2)，65個基因表達(dá)上調(diào)，60個基因表達(dá)下調(diào)，涉及原癌基因、抑癌基因、細(xì)胞凋亡基因、DNA合成修復(fù)基因DNA甲基化反應(yīng)：砷中毒患者外周血中具抑癌作用的p16基因高度甲基化，導(dǎo)致砷性腫瘤p16基因失活氧化應(yīng)激與活性氧(ROS)的產(chǎn)生：二甲基什奇替和二甲基亞砷酸可與O2分子反應(yīng)，生成ROS，引起氧化應(yīng)激并導(dǎo)致DNA損傷，啟動砷的致癌作用砷的慢性中毒癥狀皮膚損害(例如著色過度、角化過度、脫皮和毛發(fā)脫落)周圍神經(jīng)病變周圍血管疾病致癌：皮膚癌、乳腺癌、腎癌、膀胱癌、淋巴肉瘤、血管肉瘤、口腔癌、骨癌、腹膜及生殖系統(tǒng)腫瘤多臟器損害：肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、血液系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)致畸：可殃及子二代砷的皮膚損傷皮膚損傷是最主要的,也是慢性砷中毒的特異性體征，飲用高砷水5年內(nèi)即可出現(xiàn)相關(guān)癥狀。皮膚包含了多種結(jié)合了As3+

的巰基而高度角質(zhì)化,局部儲存砷,這也可能是皮膚對砷的毒性作用敏感的原因色素沉著與色素缺失：同時出現(xiàn)在軀干部位，以腹部（花肚皮）、背部為主皮膚過度角化、皸裂：以手掌、腳跖部為主砷引起的周圍神經(jīng)病變早期表現(xiàn)末梢神經(jīng)炎：四肢對稱性、向心性感覺障礙，痛覺溫覺減退，麻木，蟻走感；四肢肌肉疼痛，收縮無力，甚至抬舉、行走困難。砷引起的周圍血管疾病砷化物是一種毛細(xì)血管毒物，作用于血管壁，使之麻痹、通透性增加；損傷小動脈內(nèi)膜，使之變性、壞死、管腔狹窄、血栓形成。多發(fā)生于下肢遠(yuǎn)端腳趾部位。表現(xiàn)：腳背、腳趾發(fā)冷，顏色蒼白，血管搏動減弱，腳趾疼痛明顯。早期間歇性跛行，晚期腳趾皮膚發(fā)黑、壞死（黑腳病）。中醫(yī)將腳趾皮膚發(fā)黑、壞死、脫落稱之為“脫骨疽”。砷與皮膚癌砷與皮膚損害、黑腳病(BFD)及皮膚癌具有劑量-效應(yīng)關(guān)系皮膚癌包括原位細(xì)胞癌、侵入性細(xì)胞癌和混合性基底細(xì)胞癌,砷的慢性作用還包括造血抑制、濃血癥(由血液到組織和胃腸道的液體喪失)黃疸型肝細(xì)胞損害門脈性肝硬化和肝腹水感覺障礙、末梢神經(jīng)炎、厭食癥以及體重減輕對免疫系統(tǒng)也有危害,它可誘發(fā)病毒/細(xì)菌感染地方性砷中毒的病區(qū)類型高度分散的灶狀分布飲水型：水砷>0.05mg/L的人群約5000萬。加拿大、美國、匈牙利、俄羅斯、孟加拉、印度、尼泊爾、越南、柬埔寨。新疆、內(nèi)蒙古、青海、寧夏、四川、北京、山西、山東、安徽、河南、吉林、黑龍江、臺灣（烏腳病）——西部地區(qū)為防治重點。燃煤污染型：高砷煤→室內(nèi)空氣+食物，每日攝砷量是飲水型的幾倍到幾十倍。云南、貴州、四川、重慶、湖南、湖北、陜西。地方性砷中毒的人群分布特征家庭聚集性年齡：從幼兒到老年均可患病，40~50歲是患病的高峰性別：差異不明顯，成年男性患者略多于女性，男性重體力勞動者患病較多地方性砷中毒的病區(qū)劃分飲水砷含量(mg/L)患病率中、重度病例檢出率輕病區(qū)0.05~0.2<10%無中等病區(qū)0.21~0.510~30%<5%重病區(qū)>0.5>30%>5%地方性砷中毒的治療原則營養(yǎng)支持：膳食中增加優(yōu)質(zhì)蛋白、多種維生素治療末梢神經(jīng)炎：VB1、VB12、肌苷、三磷腺苷、輔酶A、輔酶Q10處理皮膚損害：5%二巰丙醇油膏涂沫砷的解毒劑：砷的解毒劑

各類螯合劑，包括D青霉胺、二巰基丙醇或英