妊娠期甲狀腺功能篩查指標(biāo)的參考值建立及方法學(xué)研究現(xiàn)狀

妊娠期甲狀腺功能篩查指標(biāo)的參考值建立及方法學(xué)研究現(xiàn)狀妊娠甲狀腺激素參考值的建立孕婦TPO抗體檢測的意義甲狀腺激素的檢測現(xiàn)狀和未來312一.妊娠甲狀腺激素參考值的建立妊娠期甲狀腺功能紊亂會嚴(yán)重影響妊

娠結(jié)局及胎兒的智力發(fā)育，建立孕婦

特有的參考值范圍意義重大。甲狀腺功能在妊娠的早孕期（1~12周）對胎兒的生長發(fā)育和神經(jīng)心理發(fā)育起著至關(guān)重要的作用。妊娠期甲狀腺功能紊亂會導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤早剝、產(chǎn)后出血、產(chǎn)后甲狀腺炎（PPT）、死胎、低出生體重兒和胎兒神經(jīng)發(fā)育缺陷的發(fā)生率顯著增高。妊娠甲減還會對胎兒的智力發(fā)育產(chǎn)生極大影響。妊娠20周以后或分娩期正常位置的胎盤在胎兒娩出前部分或全部從子宮壁剝離，稱為胎盤早剝。胎盤早剝是妊娠晚期嚴(yán)重并發(fā)癥，具有起病急、發(fā)展快的特點，若處理不及時可危及母兒生命。胎盤早剝的發(fā)病率：國外1%～2%，國內(nèi)0.46%～2.1%。TBG生成增加TSH水平降低T3.T4升高FT4水平升高甲狀腺自身抗體下降正常孕婦體內(nèi)甲狀腺激素正常孕婦體內(nèi)甲狀腺激素生理變化雌激素刺激下，甲狀腺結(jié)合球蛋白生成增加，清除減少，能達非妊娠情況下的1.5~2.0倍血清中T3.T4在妊娠期的水平也會隨之升高，大約是非妊娠期1.5~2.0倍妊娠初期胎盤分泌的HCG具有刺激甲狀腺的功能，升高的HCG反饋抑制TSH的分泌，使TSH水平下降20%~30%8~12周HCG達高峰，TSH降至最低妊娠前3個月FT4水平較非妊娠時升高10%~15%因母體對胎兒的免疫耐受作用，甲狀腺自身抗體在妊娠后滴度會逐步下降，妊娠20~30周降至最低，降低幅度為50%左右。分娩后逐漸回升。1.51.00.550403020100010203040妊娠周數(shù)TSH(mIU/L)hCG(IU/L×1000)hCG對妊娠期甲狀腺激素水平的影響+100+500-50與未妊娠時相比較改變的百分率(%)10203040妊娠時間(周)孕早期孕中期孕晚期TBGTT4FT4TSHTg&TV妊娠期甲狀腺試驗中各指標(biāo)的改變情況（無碘缺乏或自身免疫性甲狀腺疾病）

由于這一系列的生理變化，妊娠期婦女的血清甲狀腺激素水平較非妊娠期婦女有明顯差異，不應(yīng)使用非妊娠期婦女參考值范圍來判斷妊娠婦女的甲狀腺功能，否則難以區(qū)分生理變化和病理變化，將會給臨床醫(yī)生診斷、治療及監(jiān)測妊娠甲狀腺功能紊亂帶來困惑。就這一問題國外早已經(jīng)意識到了其重要性，在21世紀(jì)初就已經(jīng)開始相關(guān)研究，我國起步較晚，單也有很多學(xué)者進行相關(guān)研究，現(xiàn)在全球已經(jīng)有大量不同地區(qū)關(guān)于此方面的研究報道。不同地區(qū)對于妊娠早孕期和中孕期甲狀腺激素正常參考值的研究國家樣本量（例）排除標(biāo)準(zhǔn)分析儀器早孕期參考值中孕期參考值西班牙429甲狀腺抗體(+);TSH>BeckmanTSH(μIU/ml):0.23~4.18TSH(μIU/ml):0.36~3.895μIU/ml;身體存在嚴(yán)重accessFT4(ng/dI):0.60~1.06FT4(ng/dI):0.43~0.85的健康問題FT3(pg/ml):2.33~3.84FT3(pg/ml):2.04~3.51中國505多次妊娠;甲狀腺抗體(+);個人AdviaTSH(mIU/L):0.03~4.51TSH(mIU/L):0.05~4.50甲狀腺病史;家族甲狀腺病史;Centaur,FT4(pmol/L):11.8~21.0FT4(pmol/L):10.6~17.6TSH>5.0mIU/L;嚴(yán)重的產(chǎn)科并發(fā)BayerFT3(pmol/L):3.57~5.61FT3(pmol/L):3.55~5.25癥;正在接受內(nèi)分泌治療希臘425甲狀腺抗體(+);個人甲狀腺病ImmuliteTSH(μIU/ml):0.05~2.53TSH(μIU/ml):0.18~2.73史;家族甲狀腺病史;慢性病2000,DPCFT4(pmol/L):12.23~19.69FT4(pmol/L):11.20~18.66和自身免疫性疾病;流產(chǎn)死胎史;FT3(pmol/L):2.37~8.02FT3(pmol/L):2.73~8.13多次妊娠;嚴(yán)重的產(chǎn)科并發(fā)癥

澳大利亞2159甲狀腺抗體(+);ArchitectTSH(mIU/L):0.02~2.15-個人甲狀腺病史AbbottFT4(pmol/L):10.4~17.8FT3(pmol/L):3.3~5.7美國668多次妊娠;甲狀腺抗體(+);個人甲狀腺病史;Ab(-),AdviaTSH(mIU/L):0.04~3.60-TSH>5.0mIU/L;流產(chǎn)死胎史Centaur,Bayer

加拿大340甲狀腺抗體(+);TSH<0.1mIU/L;ModularFT4(pmol/L):11~19FT4(pmol/L):9.7~17.5TSH>2.5mIU/L(早孕期);TSH>E170,Roche3.0mIU/L(中孕期);TSH>3.5mIU/L(T3期)日本522多次妊娠Elecsys,TSH(mIU/L):0.04~3.39TSH(mIU/L):0.17~3.72RocheFT4(ng/dI):1.16~1.95FT4(ng/dI):0.89~1.39FT3(pmol/L):2.68~4.59FT4(pmol/L):2.56~4.11國內(nèi)孕早期TSH參考值上限高于ATA美國甲狀腺學(xué)會上述研究提示，地區(qū)不同、人種不同、碘攝入量不同、檢測方法不同，使各項研究最終得到的參考值差異非常大。

2012年中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會和中學(xué)華醫(yī)學(xué)會圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會聯(lián)合推出了《妊娠與產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》，其中推薦了國內(nèi)的正常妊娠甲狀腺激素參考值。中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會/中華醫(yī)學(xué)會圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會推薦參考值試劑公司

孕早期孕中期孕晚期方法TSH(mIU/L)DPC10.13-3.930.26-3.500.42-3.85化學(xué)發(fā)光免疫分析法Abbott20.03-3.60.27-3.80.28-5.07化學(xué)發(fā)光免疫分析法Roche20.05-5.170.39-5.220.6-6.84電化學(xué)免疫分析測定法Bayer30.03-4.510.05-4.500.47-4.54化學(xué)發(fā)光免疫分析法FT4(pmol/L)DPC112.00-23.3411.20-21.469.80-18.20化學(xué)發(fā)光免疫分析法Abbott211.49-18.849.74-17.159.63-18.33化學(xué)發(fā)光免疫分析法Roche212.91-22.359.81-17.269.12-15.71電化學(xué)免疫分析測定法Bayer311.80-21.0010.6-17.609.20-16.70化學(xué)發(fā)光免疫分析法二.孕婦TPO抗體檢測的意義

在正常妊娠過程中，孕婦的免疫系統(tǒng)因耐受胎兒會發(fā)生一系列改變。孕婦對胎兒具有免疫耐受性，胎兒的某些細胞可以穿過胎盤屏障到達并定居母體。有研究指出，母體的甲狀腺就是胎兒細胞定居的最主要器官之一。胎盤滋養(yǎng)層細胞分泌的多種細胞因子、激素和免疫調(diào)節(jié)因子將增強調(diào)節(jié)性T細胞的功能，從而加劇孕婦自身免疫性疾病的免疫系統(tǒng)紊亂。因此，監(jiān)測甲狀腺自身抗體水平可作為了解孕婦的免疫系統(tǒng)的重要指標(biāo)報告妊娠早期甲狀腺抗體陽性婦女的胎膜早破發(fā)生率明顯增加進行隨機對照試驗研究證實，在甲狀腺自身抗體陽性婦女中，TSH↑,僅19%在分娩時TSH水平正常證實甲狀腺抗體與流產(chǎn)、早產(chǎn)顯著相關(guān)，抗體陽性組的流產(chǎn)率升高2倍，早產(chǎn)發(fā)生率升高1倍Haddow等甲狀腺自身抗體陽性提示體內(nèi)存在不同程度的自身免疫反應(yīng)，研究結(jié)果證實抗體陽性與流產(chǎn)、早產(chǎn)等有一定相關(guān)性Negro等英國倫敦女王瑪麗大學(xué)由上述研究可以看出，在妊娠免疫系統(tǒng)發(fā)生改變的情況下，甲狀腺自身抗體陽性的婦女更易發(fā)生妊娠甲狀腺功能紊亂，且還與妊娠結(jié)局你顯著相關(guān)。而在甲狀腺自身抗體中，TPOAb是在人群中陽性率最高和最重要的抗體，所以更應(yīng)該是首要篩查的指標(biāo)之一。三.甲狀腺激素的檢測現(xiàn)狀和未來放射免疫測定方法將過量的標(biāo)記抗體與抗原結(jié)合，分離結(jié)合的標(biāo)記抗體與未結(jié)合的多余的標(biāo)記抗體，測定復(fù)合物的放射性，其活度與待測抗原的量呈正相關(guān)。用鑭系元素標(biāo)記抗原或抗體，根據(jù)鑭系元素螯合物的發(fā)光特點，用時間分辨技術(shù)測量熒光，同時檢測波長和時間兩個參數(shù)進行信號分辨1963年Utiger等開創(chuàng)了用放射免疫測定方法（RIA）定量測定TSH。免疫放射測定方法（IRMA）ELISA時間分辨熒光免疫測定（TR-FIA）是利用同位素標(biāo)記的與未標(biāo)記的抗原，同抗體發(fā)生競爭性抑制反應(yīng)的方法，研究機體對抗原物質(zhì)反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)化規(guī)律。采用抗原與抗體的特異反應(yīng)將待測物與酶連接，然后通過酶與底物產(chǎn)生顏色反應(yīng)，用于定量測定。測定的對象可以是抗體也可以是抗原?；瘜W(xué)發(fā)光免疫測定（CLIA）是將具有高靈敏度的化學(xué)發(fā)光測定技術(shù)與高特異性的免疫反應(yīng)相結(jié)合，用于各種抗原、半抗原、抗體、激素、酶、脂肪酸、維生素和藥物等的檢測分析技術(shù)由于具有貨架期長、無放射性污染、結(jié)果重現(xiàn)性好等優(yōu)點，目前化學(xué)發(fā)光技術(shù)檢測甲狀腺激素已經(jīng)得到普遍應(yīng)用奧林巴斯