他汀類藥物相關(guān)SAMS疾病定義、分類、相關(guān)機(jī)制、評估和管理策略

他汀類藥物相關(guān)SAMS疾病定義、分類、相關(guān)機(jī)制、評估和管理策略他汀類藥物治療是管理血脂異常和動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的主要方法之一，在降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平方面作用顯著，可通過降低主要心血管不良事件（MACE）和總體死亡率，從而使心血管獲益，但常因他汀類藥物相關(guān)肌肉癥狀（SAMS）而停用。由于SAMS是患者不接受或停用他汀類藥物治療的最常見原因，因此了解如何評估和管理這些癥狀非常重要。定義和分類SAMS是一種與他汀類藥物使用有關(guān)的肌肉相關(guān)癥狀，可從肌肉無力到無癥狀的肌酸激酶（CK）升高，再到伴有明顯CK升高的肌肉炎癥。表1他汀類藥物相關(guān)肌肉癥狀分類注：ULN，正常值上限?？紤]到SAMS的異質(zhì)性，提出他汀類相關(guān)肌癥狀臨床指導(dǎo)，以幫助醫(yī)生識別和管理SAMS患者（圖1）。圖1他汀類相關(guān)肌肉癥狀臨床指數(shù)SAMS合理機(jī)制SAMS的潛在機(jī)制尚不完全清楚，SAMS發(fā)展4種獨(dú)特機(jī)制途徑，同時(shí)強(qiáng)調(diào)可能有多種機(jī)制導(dǎo)致特定患者的癥狀。1.羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶途徑介導(dǎo)作用。HMG-CoA還原酶途徑通過控制類異戊二烯的合成，影響骨骼肌細(xì)胞代謝。他汀類藥物主要通過競爭性抑制HMG-CoA還原酶起作用，會削弱類異戊二烯的合成，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡、肌原纖維降解、蛋白質(zhì)分解、氧化應(yīng)激和炎癥。2.直接細(xì)胞和亞細(xì)胞作用。他汀類藥物可通過改變線粒體膜電位和通透性，以及降低線粒體密度和生物發(fā)生，引起骨骼肌細(xì)胞的線粒體毒性。他汀類藥物還可以通過肌漿網(wǎng)織蛋白中的Ryanodine受體或線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔和鈉鈣交換蛋白引發(fā)鈣釋放，從而阻礙鈣信號傳導(dǎo)，進(jìn)而促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡。3.骨骼肌結(jié)構(gòu)作用。骨骼肌中HMG-CoA的抑制可導(dǎo)致細(xì)胞膜中膽固醇含量降低，從而使細(xì)胞不穩(wěn)定，改變離子通道的功能，進(jìn)而導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷和肌病。4.遺傳因素。SLCO1B1基因中的單核苷酸多態(tài)性會影響親脂性他汀類藥物的血漿水平和隨后的肌病風(fēng)險(xiǎn)。該基因編碼OATP1B1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，負(fù)責(zé)肝細(xì)胞攝取他汀類藥物。編碼Ryanodine受體、白細(xì)胞免疫球蛋白樣受體、甘氨酸脒基轉(zhuǎn)移酶和UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的基因變異也與SAMS相關(guān)。如何評估SAMS通常在他汀類藥物開始使用后或劑量增加后早期出現(xiàn)。當(dāng)接受他汀類藥物治療的患者報(bào)告肌肉相關(guān)癥狀時(shí)，醫(yī)生需評估癥狀的性質(zhì)，特別是發(fā)作位置和時(shí)間，以及可能導(dǎo)致某些患者群體發(fā)生SAMS的潛在危險(xiǎn)因素，排除肌肉相關(guān)癥狀的次要原因，并評估他汀類藥物治療的指征和適當(dāng)性。另外，還需進(jìn)行全面的病史采集和身體檢查。表2使患者易患SAMS的危險(xiǎn)因素管理策略由于SAMS而停用他汀類藥物與血脂升高和隨后的高CVD死亡率相關(guān)。因此，了解如何適當(dāng)管理SAMS患者，以平衡緩解肌肉癥狀和繼續(xù)為患者提供降低CVD風(fēng)險(xiǎn)的最佳治療至關(guān)重要。1.患者教育。在開始使用他汀類藥物治療前，與患者深入討論他汀類藥物治療對降低CVD風(fēng)險(xiǎn)的重要性以及可能發(fā)生的不良反應(yīng)（包括SAMS），有助于制定合理的治療方案，以便更好地管理不良反應(yīng)，并在必要時(shí)調(diào)整治療方案。此外，需對患者病史（包括可能增加SAMS風(fēng)險(xiǎn)的并發(fā)疾病和藥物）進(jìn)行詳細(xì)審查。2.明確原因。當(dāng)患者出現(xiàn)SAMS時(shí)，確定其與他汀類藥物治療因果關(guān)系的可能性很重要?？蛇x擇應(yīng)用SAMS-CI確定真正藥理學(xué)SAMS可能性。如果可能性很低，在評估癥狀的其他病因時(shí)繼續(xù)服用他汀類藥物是合理的。真正的藥理學(xué)SAMS，也可通過相關(guān)治療緩解癥狀，同時(shí)減少CVD危險(xiǎn)因素。3.生活方式改變。健康的生活方式改變對于降低LDL-C和MACE風(fēng)險(xiǎn)非常重要，同時(shí)也可作為SAMS患者的管理策略。除了健康飲食和運(yùn)動外，確保充足的睡眠和水分、定期拉伸以及在體育活動前適當(dāng)熱身等都是有益的干預(yù)措施。4.從低劑量開始使用。SAMS隨他汀類藥物劑量的增加而增加，當(dāng)需要應(yīng)用他汀類藥物治療時(shí)，可選擇從低劑量開始應(yīng)用。減少劑量可能有助于降低SAMS的嚴(yán)重程度，并可在不中斷治療的情況下，提高耐受性。5.轉(zhuǎn)換藥物類型。不同的他汀類藥物具有不同的藥代動力學(xué)特性，從親脂性他?。ㄈ绨⑼蟹ニ』蛐练ニ。┺D(zhuǎn)換為親水性他汀（如瑞舒伐他汀或普伐他?。蚍粗?，可能在一定程度上有助于緩解肌肉癥狀。6.其他給藥策略。如果患者在嘗試最低劑量的多種他汀類藥物治療后，仍持續(xù)出現(xiàn)明顯的肌肉癥狀，則可以嘗試其他給藥策略，例如隔日給藥策略。另外選擇半衰期更長的他汀類藥物（例如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀），可能更有利于降低交替給藥方案患者的LDL-C。7.非他汀類藥物。如果無法通過以上策略來管理SAMS，或者導(dǎo)致難以達(dá)到目標(biāo)LDL-C水平，則應(yīng)使用非他汀類藥物來持續(xù)降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。某些降脂藥物可顯著降低LDL-C，且與肌肉骨骼不良反應(yīng)無關(guān)。1）依折麥布可以減少已服用他汀類藥物的心血管高?；颊叩男难苁录?。依折麥布單藥治療也可降低心血管疾病的發(fā)病率/死亡率。2）前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9型（PCSK9）抑制劑可有效且安全地降低已服用他汀類藥物患者的動脈粥樣硬化性脂蛋白水平和心血管事件。3）Bempedoicacid是一種三磷酸腺苷（ATP）檸檬酸裂解酶，單藥治療或與依折麥布聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可降低LDL-C水平。由于它在肝臟而非肌肉中轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物，即使與他汀類藥物的作用途徑相同，也不會產(chǎn)生顯著的不良肌肉癥狀。8.評估CK水平。在極少數(shù)情況下，SAMS會導(dǎo)致肌肉分解，其特點(diǎn)為CK水平升高。CK水平超過正常上限10倍或40倍可分別出現(xiàn)肌病和肌肉壞死的持續(xù)性肌肉癥狀。因此檢測SAMS患者的CK水平至關(guān)重要。如果確定CK升高的程度，應(yīng)立即停用他汀類藥物，同時(shí)進(jìn)一步評估潛在病因。如果確定為其他病因，則可考慮重新應(yīng)用低劑量他汀類藥物治療，并在密切監(jiān)測癥狀復(fù)發(fā)的情況下進(jìn)行滴定。如果未發(fā)現(xiàn)其他病因，則應(yīng)無限期停用他汀類藥物，以確?；颊叩陌踩?，并使用非他汀類藥物治療來進(jìn)一步降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。他汀類藥物是心血管疾病一級和二級預(yù)防的主要治療藥物。SAMS是大多數(shù)患者停用或不選擇他汀類藥物治療的主要原因。他汀類藥物的大多