GMP驗(yàn)證之工藝驗(yàn)證

工藝驗(yàn)證吳軍

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電話Q：7320504232008.3.上海1本節(jié)內(nèi)容工藝驗(yàn)證介紹驗(yàn)證文件介紹工藝驗(yàn)證示例2什么是驗(yàn)證?證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能導(dǎo)致預(yù)期結(jié)果的有文件證明的系列活動(dòng)（中國GMP）生產(chǎn)工藝系指通過一項(xiàng)作業(yè)或一系列作業(yè)并與設(shè)備系統(tǒng)、人員、文件及環(huán)境有關(guān)的將原料轉(zhuǎn)變?yōu)槌善?包括原料藥或成品制劑)的過程。3

工藝驗(yàn)證建立書面的證據(jù)，高度保證規(guī)定的工藝能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品(FDA1987）書面化的證據(jù)，證明工藝在所建立的參數(shù)范圍內(nèi)能有效和重復(fù)生產(chǎn)出符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的醫(yī)藥產(chǎn)品。(EU2001)規(guī)定的工藝能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。（PIC/S2001）4什么是工藝驗(yàn)證?工藝驗(yàn)證能夠很好地確保特定的工藝始終可以生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品的證明文件。5什么是工藝驗(yàn)證?工藝驗(yàn)證是GMP實(shí)施中的重要一部分內(nèi)容；驗(yàn)證不是被用于作為不合理工藝操作的借口：灌裝原液的過長時(shí)間儲(chǔ)存；產(chǎn)品包裝的不合理儲(chǔ)存；過濾器的超長時(shí)間使用；6為什么要進(jìn)行工藝驗(yàn)證？保證產(chǎn)品安全有效，保護(hù)病人生命及健康符合法律法規(guī)的要求降低質(zhì)量成本工藝優(yōu)化7工藝驗(yàn)證的成本與收益高額的驗(yàn)證成本，隱性但巨大的商業(yè)效益員工對(duì)生產(chǎn)工藝更好地了解,提高工作效率減少偏差發(fā)生率，降低返工/退貨的批次，避免召回更高的一次性正確率

8我們?cè)鯓舆M(jìn)行工藝驗(yàn)證？工藝驗(yàn)證十大原則：充分的驗(yàn)證準(zhǔn)備工作工藝驗(yàn)證并非試驗(yàn)必須對(duì)驗(yàn)證工藝深刻理解確定驗(yàn)證對(duì)象和范圍確定關(guān)鍵工藝參數(shù)確定驗(yàn)證批次確定取樣計(jì)劃確定測(cè)試項(xiàng)目明確責(zé)任討論91）充分的準(zhǔn)備工作有完善的操作說明書；分析方法經(jīng)過驗(yàn)證；關(guān)鍵檢測(cè)儀器經(jīng)過校驗(yàn)；生產(chǎn)設(shè)備設(shè)施/公共服務(wù)系統(tǒng)經(jīng)過驗(yàn)證；現(xiàn)場(chǎng)有批生產(chǎn)記錄操作人員經(jīng)過培訓(xùn)，并獲得相應(yīng)資質(zhì)；完成實(shí)驗(yàn)性工作102）工藝驗(yàn)證并非實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的目的在于建立工藝的一致性；驗(yàn)證中的相關(guān)工藝參數(shù)必須進(jìn)行良好的定義；驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)參數(shù)偏差后的處理113）必須對(duì)驗(yàn)證工藝深刻理解對(duì)于工藝的理解直接影響到工藝驗(yàn)證執(zhí)行下列內(nèi)容非常重要整個(gè)工藝分為幾個(gè)階段；每個(gè)階段需要達(dá)成哪些目標(biāo)；如何對(duì)這些目標(biāo)進(jìn)行衡量；有哪些因素會(huì)對(duì)過程的結(jié)果造成影響。124）確定驗(yàn)證對(duì)象和范圍確定驗(yàn)證范圍列出所有的產(chǎn)品清單，包括不同的規(guī)格列出所有的工藝流程列出所涉及的所有生產(chǎn)設(shè)備和介質(zhì)明確驗(yàn)證的起點(diǎn)與終點(diǎn)例：對(duì)于一個(gè)凍干粉針劑生產(chǎn)工藝，是否將配液/灌裝/過濾分別作為1,2項(xiàng)或是3項(xiàng)工藝進(jìn)行驗(yàn)證?13確定驗(yàn)證對(duì)象和范圍工藝驗(yàn)證又是產(chǎn)品驗(yàn)證，不同的產(chǎn)品必須分別進(jìn)行驗(yàn)證。對(duì)于同一種產(chǎn)品存在不同的濃度或灌裝規(guī)格，則需要根據(jù)列出的表格進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，減少工作量。明確驗(yàn)證的范圍，待驗(yàn)證工藝是否包括其他工藝?yán)鐑龈煞坩槃┢涔嘌b部件的滅菌工藝?yán)鐑龈煞坩槃┑臒魴z145）確定關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝參數(shù)：能夠影響關(guān)鍵工藝屬性的參數(shù)關(guān)鍵工藝指標(biāo)：產(chǎn)品可以衡量的屬性，這個(gè)屬性將影響產(chǎn)品的安全，有效。舉例：以一個(gè)特定的配液工藝來說，溶液溫度必須嚴(yán)格進(jìn)行控制；如果溫度過高，將可能導(dǎo)致產(chǎn)品的變性降解關(guān)鍵工藝參數(shù)=溫度關(guān)鍵工藝指標(biāo)=降解產(chǎn)物限度155）確定關(guān)鍵工藝參數(shù)可以從以下各方面確定和獲得各類相關(guān)參數(shù)：進(jìn)行新產(chǎn)品研發(fā)的相關(guān)部門；以往的生產(chǎn)加工經(jīng)驗(yàn)；廠房、設(shè)備設(shè)施的相關(guān)數(shù)據(jù)。165）確定關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)經(jīng)受惡劣條件挑戰(zhàn)，以此證明其工藝適用性用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法確定惡劣條件，而非簡(jiǎn)單的挑戰(zhàn)所有關(guān)鍵參數(shù)的極限惡劣條件應(yīng)是發(fā)生概率較大的情況，不是百年一遇的情況176）確定驗(yàn)證批次同一工藝所有品種及規(guī)格必須得到驗(yàn)證驗(yàn)證批量應(yīng)與商業(yè)批相同或具有代表性通常對(duì)于一個(gè)工藝，至少3批驗(yàn)證批被認(rèn)為是可接受的187）確定取樣計(jì)劃取樣地點(diǎn)取樣方式取樣工具樣品數(shù)目樣品規(guī)格樣品標(biāo)簽樣品儲(chǔ)存198）確定測(cè)試計(jì)劃一般是以加強(qiáng)的方式，測(cè)試更密集應(yīng)至少涵蓋將來例行檢測(cè)項(xiàng)目可接受的標(biāo)準(zhǔn)必須是：清晰明了可操作性強(qiáng)條理清楚相關(guān)性強(qiáng)209）明確責(zé)任在驗(yàn)證開始時(shí)明確職責(zé)，并文件化誰組織驗(yàn)證誰組織生產(chǎn)誰對(duì)樣品進(jìn)行檢測(cè)誰對(duì)結(jié)果進(jìn)行匯報(bào)誰撰寫相關(guān)報(bào)告219）明確責(zé)任姓名職位職責(zé)***工藝主管負(fù)責(zé)準(zhǔn)備驗(yàn)證方案及報(bào)告，協(xié)調(diào)驗(yàn)證活動(dòng)***實(shí)驗(yàn)室主管負(fù)責(zé)驗(yàn)證中樣品微生物項(xiàng)目及化學(xué)項(xiàng)目測(cè)試***生產(chǎn)主管負(fù)責(zé)組織驗(yàn)證中的生產(chǎn)，取樣***校驗(yàn)主管負(fù)責(zé)相應(yīng)儀表，工具的校驗(yàn)***QA主管負(fù)責(zé)保證活動(dòng)符合質(zhì)量體系并正確被記錄***技術(shù)經(jīng)理負(fù)責(zé)審核和批準(zhǔn)驗(yàn)證方案及報(bào)告***生產(chǎn)經(jīng)理負(fù)責(zé)審核和批準(zhǔn)驗(yàn)證方案及報(bào)告***QA/QC經(jīng)理負(fù)責(zé)審核和最終批準(zhǔn)驗(yàn)證方案及報(bào)告2210）討論討論對(duì)于工藝驗(yàn)證的成敗有著直接影響建立一個(gè)跨功能的驗(yàn)證團(tuán)隊(duì)討論驗(yàn)證方案QA:GMP與檢測(cè)資源方面穩(wěn)定性:可能需要制訂額外的穩(wěn)定性檢測(cè)方案生產(chǎn):資源、時(shí)間表等法規(guī)規(guī)范:相關(guān)的法規(guī)規(guī)范產(chǎn)品工藝:在引進(jìn)新產(chǎn)品新工藝時(shí)尤其重要確保所有相關(guān)人員在制訂草案的時(shí)候就參與咨詢討論23工藝驗(yàn)證與變更控制工藝驗(yàn)證所標(biāo)明的只是驗(yàn)證當(dāng)時(shí)的一種狀態(tài)；工藝驗(yàn)證實(shí)際是廣義上的一個(gè)取樣活動(dòng)驗(yàn)證狀態(tài)的保持需要通過變更控制來實(shí)現(xiàn)：驗(yàn)證狀態(tài)的改變一般作為變更控制的一部分進(jìn)行評(píng)估。如有規(guī)范的變更控制及產(chǎn)品評(píng)價(jià)，則不需要工藝再驗(yàn)證24再驗(yàn)證一般使用的頻率較低；僅適用于一些成熟產(chǎn)品當(dāng)發(fā)生以下情況時(shí)，需要進(jìn)行再驗(yàn)證：重復(fù)發(fā)生的無原因的產(chǎn)品質(zhì)量偏差；在APR/PQR或其他回顧總結(jié)性文件中發(fā)現(xiàn)的不良趨勢(shì)。通常以信息回顧的形式體現(xiàn)，回顧范圍包括分析數(shù)據(jù)，工藝參數(shù)，設(shè)備情況25工藝驗(yàn)證與風(fēng)險(xiǎn)管理利用風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，識(shí)別需要驗(yàn)證的工藝，工藝的范圍，其他牽涉的工藝評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)確定關(guān)鍵工藝參數(shù)驗(yàn)證結(jié)束后，評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)確定后續(xù)行動(dòng)方案，以控制風(fēng)險(xiǎn)，減少風(fēng)險(xiǎn)通過驗(yàn)證后的培訓(xùn)分享已知的風(fēng)險(xiǎn)26有關(guān)工藝驗(yàn)證的討論工藝驗(yàn)證批和正常生產(chǎn)批的區(qū)別工藝驗(yàn)證批通常是3批工藝驗(yàn)證批的測(cè)試樣品數(shù)量和項(xiàng)目遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于正常生產(chǎn)批工藝驗(yàn)證批完成后通常會(huì)對(duì)批生產(chǎn)記錄進(jìn)行更新27

有關(guān)工藝驗(yàn)證的討論驗(yàn)證材料的準(zhǔn)備生產(chǎn)材料的費(fèi)用是龐大的必須保證至少3批的生產(chǎn)批次量和正式生產(chǎn)相適應(yīng)測(cè)試材料的費(fèi)用也是龐大的材料的交貨期必須考慮28驗(yàn)證文件與驗(yàn)證工作同樣重要；必須始終如一的保證高標(biāo)準(zhǔn)管理；是每次檢查都會(huì)關(guān)注的一類文件；為產(chǎn)品的生產(chǎn)和質(zhì)量提供根本的支持和保證；需要有相關(guān)驗(yàn)證文件的模板29驗(yàn)證文件必須確保:所使用的及編寫的文件必須與SOP所規(guī)定的要求相一致；相關(guān)文件作者必須經(jīng)過良好的培訓(xùn)；撰寫文件應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)的模板。作者必須對(duì)文件的內(nèi)容及所選用的標(biāo)準(zhǔn)，例如：語法、拼寫等負(fù)責(zé)。30驗(yàn)證文件建議廣泛使用

檢查清單驗(yàn)證結(jié)束后立即完成；有相關(guān)負(fù)責(zé)人簽名及日期；如果檢查清單被復(fù)制使用，原始版本必須與報(bào)告一起保存并且說明相關(guān)復(fù)印件的使用情況。如果文件進(jìn)行電子批準(zhǔn)，每個(gè)檢查清單都應(yīng)保證被審核到31驗(yàn)證報(bào)告推薦對(duì)于數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié)，尤其是文件進(jìn)行電子批準(zhǔn)，而數(shù)據(jù)采用紙面記錄時(shí)。報(bào)告應(yīng)覆蓋驗(yàn)證程序的所有要求總結(jié)所有發(fā)生的偏差必須要有明確清晰的結(jié)論對(duì)于后續(xù)行動(dòng)有一定的建議32驗(yàn)證報(bào)告避免使用俚語或者縮寫語卻不給予任何注釋；在原始數(shù)據(jù)記錄表格上留下空白欄，如果確實(shí)沒有相關(guān)數(shù)據(jù)，應(yīng)該寫上N/A;使用主觀臆斷的數(shù)據(jù)

；在需要大量后續(xù)行動(dòng)的情況下卻沒有相應(yīng)的計(jì)劃。33工藝驗(yàn)證方案模板概述目的時(shí)間安排人員職責(zé)工藝描述可接受標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證中偏差處理策略驗(yàn)證細(xì)節(jié)培訓(xùn)報(bào)告術(shù)語參考文獻(xiàn)341：概述概述相關(guān)的產(chǎn)品概述驗(yàn)證的理由概述IQ,OQ及其他驗(yàn)證情況，概述進(jìn)行工藝驗(yàn)證的前提條件351:項(xiàng)目概述項(xiàng)目概述對(duì)于類似引進(jìn)新產(chǎn)品項(xiàng)目時(shí)是必要的對(duì)整個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行概述；明確標(biāo)明項(xiàng)目的起點(diǎn)與終點(diǎn)；著重強(qiáng)調(diào)可能會(huì)影響驗(yàn)證策略的方面列出所有相關(guān)的驗(yàn)證計(jì)劃362:目的闡述此次驗(yàn)證活動(dòng)的目的可以有數(shù)個(gè)目的簡(jiǎn)潔明了，清晰易懂373:時(shí)間安排注明標(biāo)志性事件；注明大致的時(shí)間安排；推薦使用Ganttchart(甘特圖）。384:人員職責(zé)列出所有參與項(xiàng)目的重要人員最好同時(shí)注明其職位；對(duì)具體的職責(zé)權(quán)限進(jìn)行定義QA必須包括在內(nèi)395:工藝描述對(duì)于所需要驗(yàn)證的工藝進(jìn)行描述原料清單（BOM)原料的存儲(chǔ)條件生產(chǎn)工藝流程圖生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)工藝詳述需要的SOP清單406:可接受標(biāo)準(zhǔn)一般接受標(biāo)準(zhǔn)及特定接受標(biāo)準(zhǔn)一般接受標(biāo)準(zhǔn)（適合于所有驗(yàn)證）進(jìn)行測(cè)試并在方案上簽字的人員，應(yīng)當(dāng)在簽名清單上簽名登記。所有預(yù)先設(shè)定的行動(dòng)都已經(jīng)完成所有檢查清單應(yīng)當(dāng)填寫完整，簽字，注明日期并且經(jīng)過批準(zhǔn)。偏差以及糾偏行動(dòng)應(yīng)有文件記錄。41特定接受標(biāo)準(zhǔn)（適合于本次驗(yàn)證）專門針對(duì)此次工藝驗(yàn)證項(xiàng)目通常在驗(yàn)證細(xì)節(jié)中體現(xiàn)通常是一些工藝參數(shù)或者產(chǎn)品質(zhì)量屬性的范圍6:可接受標(biāo)準(zhǔn)427:偏差處理闡述驗(yàn)證中發(fā)生偏差后如何處理次要偏差:主要偏差:不作考慮的偏差438：驗(yàn)證細(xì)節(jié)描述所需用到的文件－BPR版本，BAR版本描述驗(yàn)證批次，批次量描述需要進(jìn)行的關(guān)鍵屬性測(cè)試描述需要進(jìn)行的取樣計(jì)劃描述特定可接受標(biāo)準(zhǔn)可以采用大量的checklist作為附件449:培訓(xùn)確定需要哪些培訓(xùn)。確定培訓(xùn)的日程計(jì)劃安排。一般在驗(yàn)證前和驗(yàn)證后均需要培訓(xùn)4510:報(bào)告規(guī)定一個(gè)驗(yàn)證報(bào)告的準(zhǔn)備是必要的特定情況下，每批驗(yàn)證批做完可以單獨(dú)準(zhǔn)備一個(gè)驗(yàn)證總結(jié)。46Checklist總結(jié)清單必要條件檢查清單偏差總結(jié)清單，偏差登記表簽名清單培訓(xùn)記錄儀器儀表校驗(yàn)清單關(guān)鍵屬性檢查清單分析方法檢查清單47制劑工藝驗(yàn)證項(xiàng)目實(shí)例分析48建立一驗(yàn)證小組，人員包括實(shí)驗(yàn)室，QA，生產(chǎn)，工藝，設(shè)備維修制定驗(yàn)證計(jì)劃確定職責(zé)確定驗(yàn)證前提條件確定驗(yàn)證對(duì)象及范圍確定關(guān)鍵工藝參數(shù)確定驗(yàn)證批次確定取樣計(jì)劃確定測(cè)試計(jì)劃49待驗(yàn)證工藝無菌凍干粉針工藝，待驗(yàn)證工藝從配液開始至凍干結(jié)束，驗(yàn)證范圍包括：配液工藝，過濾工藝，儲(chǔ)液工藝，灌裝工藝，凍干工藝，無菌工藝驗(yàn)證目的證明該無菌凍干粉針工藝是穩(wěn)定，可行的。證明所生產(chǎn)無菌凍干針劑能夠始終如一的符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和法定標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)鍵參數(shù)符合可接受標(biāo)準(zhǔn)。50關(guān)鍵工藝參數(shù)：凍干工藝條件系統(tǒng)的清潔程度溶液過濾效率溶液PH灌裝量有效的無菌過濾驗(yàn)證批：3批51關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)關(guān)鍵工藝參數(shù)測(cè)試及取樣方法測(cè)試的書面記錄粉餅外觀凍干工藝條件在凍干好的產(chǎn)品中取來自于灌裝過程的開始，中間和結(jié)束的樣品進(jìn)行檢查成品批化驗(yàn)記錄工藝驗(yàn)證批1，2，3產(chǎn)品凍干后粉餅外觀檢查記錄溶液粒子狀況系統(tǒng)的清潔程度溶液過濾效率。BPR規(guī)定的日常清潔檢查。溶液過濾的開始，中間及結(jié)束，取濾液樣品檢查可見異物。過濾器驗(yàn)證及完整性測(cè)試。