女性生理基礎(chǔ)

劉新宇

教授

專家介紹沈陽二〇四醫(yī)院生殖中心總負(fù)責(zé)人、院長、醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，遼寧省醫(yī)學(xué)會生殖分會副主任委員，先后畢業(yè)于中國醫(yī)科大學(xué)和加拿大圭爾夫大學(xué)，師從加拿大ResearchChair:AllanKing.。在圭爾夫?qū)W習(xí)階段，完成10篇國際論文，其中6篇在國際核心雜志發(fā)表。2012-2014任國際亞太地區(qū)生殖醫(yī)學(xué)會華人首席代表，遼寧省生殖專家組成員、沈陽生殖醫(yī)學(xué)分會委員、沈陽市醫(yī)療事故鑒定專家組成員、沈陽醫(yī)師協(xié)會常務(wù)理事；被遼寧省人力資源和社會保障廳等六部門評為遼寧省第五批“百千萬人才工程”千人層次人選，被市衛(wèi)生局推薦為第二批“遼寧省領(lǐng)軍人才”。從事生殖實驗室及臨床工作多年。是東北首例卵胞漿內(nèi)單精子注射、體外受精—胚胎移植專家組成員。卵泡發(fā)育過程中FSH及LH的作用

沈陽二〇四醫(yī)院

劉新宇

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LBRThomasRate,阮祥燕，Alfred

O.Mueck(2014).Focusedhottopicsinreproductive.Endocrinology.人民衛(wèi)生出版社是什么推動了生殖醫(yī)學(xué)的發(fā)展？對Gn在女性生理周期中作用逐步認(rèn)知生殖內(nèi)分泌學(xué)的發(fā)展歷史ThomasRate,阮祥燕，Alfred

O.Mueck(2014).Focusedhottopicsinreproductive.Endocrinology.人民衛(wèi)生出版社Crowe,

Cushing,

Homans1910年Zondek

1926年Zondek

1929年女性生殖系統(tǒng)垂體后葉垂體前葉E2、PE2、P負(fù)反饋負(fù)反饋女性內(nèi)分泌系統(tǒng)Matzuk

M.M.NatMed.2008November;14(11):1197–1213.卵巢與女性生育2.F.J.Broekmansetal.Endocr.Rev.2009年齡與生殖力YALEJOURNALOFBIOLOGYANDMEDICINE71(1998),pp.367-381..兩細(xì)胞兩促性腺激素學(xué)說：1959年Falck提出的“兩種細(xì)胞-兩種促性腺激素”學(xué)說,提出了FSH與LH協(xié)同作用促進卵泡正常發(fā)育和成熟,而且明確了在LH活性影響下,卵泡膜細(xì)胞把膽固醇轉(zhuǎn)化為雄激素,產(chǎn)生的雄激素轉(zhuǎn)移到顆粒細(xì)胞內(nèi),在FSH的作用下轉(zhuǎn)化為E2(芳香化酶)。卵泡生長發(fā)育與FSH及LH的作用洪新壬劉超斌.中華臨床醫(yī)師雜志.2012(2);6(3):558-561.FlemingR,JenkinsJ.ReproductiveBioMedicineOnline.2010;21:446–449.ThomasRate,阮祥燕，Alfred

O.Mueck(2014).Focusedhottopicsinreproductive.Endocrinology.人民衛(wèi)生出版社FSH在卵泡生長發(fā)育中的作用FSH對卵泡的作用竇前卵泡——竇卵泡促進顆粒細(xì)胞分裂增生誘發(fā)顆粒細(xì)胞上LH受體表達(dá)FSH在卵泡生長發(fā)育中的作用FSH對卵泡的作用:從FSH在女性生殖系統(tǒng)的受體分布分析FSH的作用要點.FSH受體(FSHR):存在于卵泡顆粒細(xì)胞,子宮肌層,子宮內(nèi)膜表面沒有FSHR.故FSH直接促進卵泡發(fā)育，是卵泡發(fā)育的關(guān)鍵“養(yǎng)料”，但是不能直接作用影響子宮內(nèi)膜變化。FSH主要作用“靶點”——卵泡顆粒細(xì)胞！

陳雪雁，陳克銓，陳實平.解剖學(xué)報.1999；30（3）Lea?oRB.Clinics.2014;69(4):279-293.“始終如一”:

整個卵泡期通過作用于卵泡顆粒細(xì)胞表面FSHR促進卵泡發(fā)育與增長(起始作用于2-5mm的竇前卵泡，起到“募集”作用).FSH在正常卵泡期的作用機制：FSH（內(nèi)源或外源）通過作用于卵泡顆粒細(xì)胞表面FSH受體，在卵泡早期作用于2-5mm小竇前卵泡進行“卵泡募集”，隨后持續(xù)刺激卵泡顆粒細(xì)胞增殖（數(shù)量和體積），并誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞芳香化酶作用，最終將雄激素轉(zhuǎn)化為E2，促進卵泡生長及內(nèi)膜增生。與此同時，在FSH作用于顆粒細(xì)胞的同時（卵泡生長），顆粒細(xì)胞表面FSHR數(shù)量增加，使卵泡進一步發(fā)育（正向作用）。FSH在卵泡生長發(fā)育中的作用Lea?oRB.Clinics.2014;69(4):279-293.FSH的“閾值窗”FSH閾值窗的概念：1978年Brown首先提出FSH閾值的概念，即在促性腺激素治療時，亙?nèi)粘矊SH有一個最低的劑量要求，低于此閾值，即使無限地延長用藥的時間，卵泡也不會發(fā)育，也沒有雌激素的生成，而只要劑量增加到閾值以上10％-30％就可引起卵泡正常發(fā)育，再增加劑量只會引起卵巢過度的反應(yīng)，閾值代表了卵泡對FSH的敏感性，是FSH敏感性的指標(biāo)。卵泡體積(mm)（閉鎖）閾值優(yōu)勢化選擇募集募集窗月經(jīng)FSH濃度黃體期卵泡過渡期卵泡募集的FSH閾值莊廣倫等.現(xiàn)代輔助生育技術(shù).北京：人民衛(wèi)生出版社,2005.朱桂金,聶睿,徐蓓.生殖與避孕.2009(2);29(增刊）.FSH的“閾值”的作用時機FSH閾值的作用時機：FSH（內(nèi)源或外源）水平必需超過一個或多個卵泡的發(fā)育閾值并維持在閾值窗水平才能實現(xiàn)多個卵泡同步發(fā)育，但是不是所有卵泡都可以接受FSH的作用，卵泡必須生長到一定直徑（2-5mm）表面具有一定數(shù)量的FSHR才能接受FSH作用（內(nèi)源或外源），即卵泡存在一個接受FSH作用最佳發(fā)育階段（竇前-竇卵泡），錯過了最佳發(fā)育階段會造成卵泡閉鎖。朱桂金，聶睿，徐蓓.生殖醫(yī)學(xué)雜志.2008(12);17(6):401-404.Bayasulaetal.Endocrinology.2012;153:2851–2860.ThomasRate,阮祥燕，Alfred

O.Mueck(2014).Focusedhottopicsinreproductive.Endocrinology.人民衛(wèi)生出版社初始募集周期募集FSHLHFSH的“閾值窗”的意義FSH閾值窗的意義：

閾值代表了卵泡對FSH的敏感性。閾值窗是指FSH持續(xù)在閾值以上的時間，強調(diào)FSH不僅要達(dá)到一定的水平，而且要持續(xù)一定的時間（窗口期），換言之，閾值是決定卵泡是否對治療發(fā)生反應(yīng)的劑量，而閾值窗持續(xù)的時間決定了優(yōu)勢卵泡的數(shù)量,即“劑量決定卵泡是否發(fā)育，持續(xù)時間決定卵泡發(fā)育的多少”。閾值窗對促排卵周期誘發(fā)多個優(yōu)勢卵泡都具有重要的指導(dǎo)意義。卵泡發(fā)育閾值窗概念是合理應(yīng)用COH的理論依據(jù)。莊廣倫等.現(xiàn)代輔助生育技術(shù).北京：人民衛(wèi)生出版社,2005.朱桂金,聶睿,徐蓓.生殖與避孕.2009(2);29(增刊）.FSH的“閾值窗”的意義LaMarcaetal.HumanReproductionUpdate.2014;

20（1）：124–140..肖紅梅，盧光琇.生殖醫(yī)學(xué)雜志.2010(6);

19(3):185-188.朱桂金，聶睿，徐蓓.生殖醫(yī)學(xué)雜志.2008(12);17(6):401-404.FSH閾值窗的意義：在COH過程中，F(xiàn)SH需要穩(wěn)定在“閾值窗”范圍內(nèi)，能夠誘發(fā)多個卵泡同時發(fā)育（卵泡發(fā)育同步性），我們希望將FSH劑量控制在“閾值窗”內(nèi)，獲得適當(dāng)數(shù)目的卵子，同時避免過度刺激及醫(yī)源性卵巢反應(yīng)不良的現(xiàn)象發(fā)生。FSH在卵泡生長發(fā)育中的作用FSH“助人為樂”的作用:

卵泡顆粒細(xì)胞在FSH（內(nèi)源或外源）的持續(xù)作用下顆粒細(xì)胞表面逐漸出現(xiàn)了LH受體，使得中晚卵泡期的顆粒細(xì)胞LH不再只接受FSH的直接作用。卵泡膜細(xì)胞顆粒細(xì)胞FSH(LH)受體AndersenandEzcurra.ReproductiveBiologyandEndocrinology.2014;12:128.洪新壬劉超斌.中華臨床醫(yī)師雜志.2012(2);6(3):558-561.Lea?oRB.Clinics.2014;69(4):279-293.小結(jié)FSH是卵泡發(fā)育的基礎(chǔ)，F(xiàn)SH的主要作用靶點是卵巢顆粒細(xì)胞，閾值窗內(nèi)的FSH在卵泡期促進一個或多個卵泡同步發(fā)育。正確的FSH使用時機及合理的劑量，可以幫助我們獲得合適數(shù)量的卵泡同步發(fā)育的同時，提高臨床結(jié)局降低過度刺激風(fēng)險。FSH作用于顆粒細(xì)胞使得中晚卵泡期顆粒細(xì)胞表面出現(xiàn)LH受體，為卵泡成熟及排卵作準(zhǔn)備。正常生理周期中FSH及LH的變化女性生理周期中FSH和LH需要相互“協(xié)作”最終完成“排卵”及內(nèi)膜轉(zhuǎn)化，為胚胎桌床做準(zhǔn)備。LH在卵泡生長發(fā)育中的作用LH對卵泡的作用：LH受體存在于卵泡膜細(xì)胞、顆粒細(xì)胞（中、晚卵泡期）和子宮內(nèi)膜。早卵泡期：促進泡膜細(xì)胞合成分泌雄激素，為雌激素生成提供底物；增加顆粒細(xì)胞對FSH敏感性。中、晚卵泡期：維持優(yōu)勢卵泡繼續(xù)發(fā)育；誘導(dǎo)卵細(xì)胞成熟，LH峰觸發(fā)“排卵”Lea?oRB.Clinics.2014;69(4):279-293.魏楠，王新昌，袁玉蓀.生理科學(xué).

1985;5(5):321-327.LH與卵泡膜細(xì)胞和顆粒細(xì)胞的關(guān)系LH與卵泡膜細(xì)胞:在早卵泡期卵泡膜細(xì)胞具有LH受體及17α羥化酶的活性,

LH刺激卵泡膜細(xì)胞（通過17α羥化酶）合成雄激素,為顆粒細(xì)胞提供芳香化底物。LH與顆粒細(xì)胞：顆粒細(xì)胞表面沒有17α羥化酶，不能合成雄激素，早卵泡期沒有LH受體，中、晚卵泡期優(yōu)勢卵泡顆粒細(xì)胞首先出現(xiàn)LH受體，在FSH下降的同時接受LH補充作用，優(yōu)勢卵泡免予閉鎖，繼續(xù)發(fā)育。FlemingR,JenkinsJ.ReproductiveBioMedicineOnline.2010;21:446–449.Lea?oRB.Clinics.2014;69(4):279-293.LH在卵泡發(fā)育早期的作用LH在早卵泡期的作用:LH和FSH對于“小于10-12mm的卵泡”的膜細(xì)胞的作用（卵泡膜細(xì)胞存在LH受體，卵泡早期顆粒細(xì)胞表面無LH受體）LH在早卵泡期通過作用卵泡膜細(xì)胞使其分泌雄激素，在芳香化酶的作用下分泌的雄激素進一步轉(zhuǎn)化為雌激素——為雌激素合成提供底物雄激素可以直接作用于卵巢顆粒細(xì)胞上雄激素受體促進卵泡發(fā)育,同時雄激素可以通過調(diào)節(jié)顆粒細(xì)胞FSH受體表達(dá)，增加顆粒細(xì)胞對FSH敏感性，促進卵泡增長FlemingRetal.ReprodBioMedOnline.2010;21:446-449Sunkara

etal.HumanReproduction,2012.27(3):637–640,

AndersenandEzcurra.ReproductiveBiologyandEndocrinology.2014;12:128.LH在卵泡發(fā)育中、晚期的作用LH在中、晚卵泡期的作用:LH和FSH對于“大于12mm的卵泡”的膜細(xì)胞和顆粒細(xì)胞的作用（卵泡中后期，顆粒細(xì)胞LH受體生成，替代FSH部分作用，促進優(yōu)勢卵泡繼續(xù)發(fā)育）維持優(yōu)勢卵泡的選擇和繼續(xù)優(yōu)勢化：卵泡中期開始，優(yōu)勢卵泡顆粒細(xì)胞出現(xiàn)LH受體,當(dāng)FSH受負(fù)反饋調(diào)節(jié)水平下降，F(xiàn)SH受體水平下降后，支持優(yōu)勢卵泡繼續(xù)發(fā)育。LH在中、晚卵泡期可以直接作用于卵泡顆粒細(xì)胞，產(chǎn)生雌、孕激素。FlemingRetal.ReprodBioMedOnline.2010;21:446-449Sunkara

etal.HumanReproduction,2012.27(3):637–640,

AndersenandEzcurra.ReproductiveBiologyandEndocrinology.2014;12:128.LH的“閾值窗”LH閾值窗的概念：正常的卵泡發(fā)育過程需要最低閾值的LH水平。而LH水平超過卵泡發(fā)育的上限值則卵泡發(fā)育終止，由于中、小卵泡的上限值低，LH升高使中、小卵泡閉鎖。而優(yōu)勢卵泡由于上限值較高，可以繼續(xù)發(fā)育，當(dāng)中卵泡期的LH峰超過了優(yōu)勢卵泡的上限值時，顆粒細(xì)胞的分裂被抑制，優(yōu)勢卵泡停止發(fā)育，黃體化開始。在最低閾值與上限值之間的LH水平稱為LH窗。與FSH閾值窗的概念近似。自然周期的LH曲線：LH濃度在卵泡發(fā)育晚期緩慢上升，在8-12IU間，排卵前出現(xiàn)LH峰朱桂金，聶睿，徐蓓.生殖醫(yī)學(xué)雜志.2008(12);17(6):401-404.28正常的卵泡發(fā)育，正常的卵母細(xì)胞成熟，正常的雄激素和雌激素生成LH受體降調(diào)顆粒細(xì)胞增殖受抑制提早黃素化卵泡生長受損雄激素/雌激素生成不足卵子成熟不完全LH上限LH閾值卵泡閉鎖、黃素化卵子/胚胎質(zhì)量不良妨礙子宮內(nèi)膜成熟FSH用量增大,促排卵時間延長Humaidan2002

受精率下降Esposito2001著床率下降Coppola2003早期流產(chǎn)升高Westergaard2000活產(chǎn)率下降Lahoud2006LH的“閾值窗”的意義LH的“閾值窗”的意義LH閾值窗的意義：

LH水平在LH閾值窗內(nèi)，卵泡生長和發(fā)育正常，顆粒細(xì)胞增殖適當(dāng)和功能成熟，雌激素和雄激素正常合成，卵泡和卵母細(xì)胞完全成熟。

LH是卵泡發(fā)育過程中，所必須的激素，維持在LH閾值窗內(nèi)促進卵泡發(fā)育和成熟，但是目前并不清楚合適的LH閾值濃度（尚無定論！），因為在用COH過程中（外源及內(nèi)源性LH同時存在于循環(huán)）發(fā)現(xiàn)，似乎LH“過低”或“過高”并不影響卵泡發(fā)育和妊娠率。提示在COH過程中，LH閾值窗的意義與自然周期有所不同。朱桂金，聶睿，徐蓓.生殖醫(yī)學(xué)雜志.2008(12);17(6):401-404.洪新壬劉超斌.中華臨床醫(yī)師雜志.2012(2);6(3):558-561.隨著卵泡晚期E2分泌呈指數(shù)上升，2～3天內(nèi)LH升高約10倍，F(xiàn)SH升高約4倍。女性生理周期LH分泌特點LH上升支14h，高峰14h，下降支20h；LH峰通常持續(xù)48-50h；LH在閾值濃度14-27h才能確保排卵前卵泡的成熟；脈沖式分泌：早卵泡期：90-100min/次,中晚卵泡期：60min/次,黃體期：4h/次自然周期和卵巢刺激周期中LH水平差異32

LH閾值窗難以界定FrankNawroth??,

MichaelLudwig?..

Women’s

health.

2006May;2(3):375-84.如何評價LH的“水平”？COH過程中的LH評價方法：

在COH過程中，內(nèi)源性LH呈脈沖式分泌，同時可能有外源性LH存在，難以界定LH的閾值窗。我們在缺乏一個明確的LH標(biāo)準(zhǔn)閾值窗的同時，怎樣去判斷LH是否不足過過量？卵泡生長情況：在有足夠FSH作用下的卵泡數(shù)目、直徑、生長速率。E2水平卵泡期的孕激素升高COH過程中P值升高的可能影響因素：竇卵泡情況FSH因素LH因素COH過程中P值升高的意義:早卵泡期P值升高:

受前次周期黃體分泌的P影響（主要）；LH作用于卵泡膜細(xì)胞，通過?4途徑生成P（少量）。晚卵泡期P值升高:

顆粒細(xì)胞是P值來源的主體（FSH及LH直接作用）。哪個因素更加重要?AndersenandEzcurra.ReproductiveBiologyandEndocrinology.2014;12:128.FlemingR,JenkinsJ.ReproductiveBioMedicineOnline.2010;21:446–449.閾值窗內(nèi)FSH促進多個卵泡同步發(fā)育及大量顆粒細(xì)胞增殖，在晚卵泡期分泌P在前期FSH作用下，晚卵泡期顆粒細(xì)胞出現(xiàn)LH受體，具備了對LH的敏感性，在LH作用下分泌（存在爭議）晚卵泡期的孕激素提前升高晚卵泡期P值升高的主要原因：

在“竇卵泡數(shù)”，“FSH作用”，“LH作用”當(dāng)中，由于FSH刺激大量的卵泡發(fā)育（顆粒細(xì)胞增殖）是晚卵泡期P值升高的主要原因。LH對P的貢獻有限，存在爭議，并非晚卵泡期P值升高的主要原因（仍存在爭議）。AndersenandEzcurra.ReproductiveBiologyandEndocrinology.2014;12:128.FlemingR,JenkinsJ.ReproductiveBioMedicineOnline.2010;21:446–449.36晚卵泡期高P值升高的可能影響：在高、正常、低不同反應(yīng)人群可能造成累積活產(chǎn)率下降Bu

Z.Jetal.Plosone.2014;9(6):e100011晚卵泡期的孕激素升高對臨床結(jié)局的可能影響晚