巨噬細(xì)胞多樣性促進(jìn)腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移

巨噬細(xì)胞多樣性促進(jìn)腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移第一頁，共三十頁，2022年，8月28日什么是巨噬細(xì)胞？骨髓單核系干細(xì)胞分化不成熟的單核細(xì)胞通過血液到達(dá)固定組織駐留型巨噬細(xì)胞（Macrophages）

在局部微環(huán)境下獲得特殊表現(xiàn)型特征第二頁，共三十頁，2022年，8月28日分化過程3

骨

髓

血

液

組

織

多能干細(xì)胞

髓樣干細(xì)胞

單核母細(xì)胞

前單核細(xì)胞

單核細(xì)胞

巨噬細(xì)胞

結(jié)締組織：組織細(xì)胞

肺：肺泡巨噬細(xì)胞

肝：枯否細(xì)胞

脾與淋巴結(jié)：游走與固定巨噬細(xì)胞

漿膜腔：胸、腹腔巨噬細(xì)胞

神經(jīng)組織：小膠質(zhì)細(xì)胞

骨：破骨細(xì)胞

關(guān)節(jié)：滑膜A型細(xì)胞

第三頁，共三十頁，2022年，8月28日通常我們認(rèn)為巨噬細(xì)胞（Macrophages）能夠吞沒、破壞受損傷組織，有助于啟動康復(fù)過程。在損傷位點發(fā)揮關(guān)鍵作用。1、吞噬殺傷作用。吞噬殺傷多種微生物，清除體內(nèi)衰老損傷細(xì)胞。2、呈遞抗原，啟動免疫應(yīng)答。4、抗腫瘤。殺傷腫瘤細(xì)胞。3、免疫調(diào)節(jié)。分泌多種免疫因子。第四頁，共三十頁，2022年，8月28日雖然最初的假說認(rèn)為，巨噬細(xì)胞參與抗腫瘤免疫。但是，越來越多的臨床和實驗數(shù)據(jù)表明，大多數(shù)情況下，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）增強(qiáng)腫瘤的惡性進(jìn)展。為什么TAM有如此極端的性質(zhì)？第五頁，共三十頁，2022年，8月28日巨噬細(xì)胞（TAM）有顯著的表現(xiàn)異質(zhì)性換句話說

TAM在不同的微環(huán)境下表現(xiàn)出不同的表現(xiàn)型?；罨腗1型巨噬細(xì)胞選擇性活化的M2型巨噬細(xì)胞殺傷腫瘤促進(jìn)腫瘤發(fā)展第六頁，共三十頁，2022年，8月28日Th1(T輔助細(xì)胞)

產(chǎn)生：細(xì)胞因子如干擾素γ和腫瘤壞死因子αTh2（T輔助細(xì)胞）

產(chǎn)生：IL-4，IL-6，IL-13等M1型巨噬細(xì)胞M2型巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞（TAM）由幾個不同的但共享這兩種類型的功能種群組成第七頁，共三十頁，2022年，8月28日巨噬細(xì)胞&癌癥臨床研究給出了巨噬細(xì)胞促進(jìn)腫瘤發(fā)生的強(qiáng)烈證明。巨噬細(xì)胞（TAM）的密度與患者預(yù)后性差有關(guān)。同理，豐富的巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)錄也會導(dǎo)致預(yù)后性差，存活率低。第八頁，共三十頁，2022年，8月28日CSF-1粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞-CSFIL-3趨化因子（如CCL-2）

調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞分化、生長、趨化第九頁，共三十頁，2022年，8月28日因此CSF-1過分表達(dá)

CCL-2過度表達(dá)

乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌等預(yù)后差。乳腺癌、大腸癌、甲狀腺癌不良預(yù)后。導(dǎo)致而且，在一些情況下，不僅巨噬細(xì)胞表達(dá)這些生長因子、趨化因子的受體，腫瘤細(xì)胞也表達(dá)這些生長因子、趨化因子的受體?！@將導(dǎo)致惡性表型的增加！第十頁，共三十頁，2022年，8月28日雖然實驗和臨床數(shù)據(jù)很大程度上支持以上結(jié)論，即巨噬細(xì)胞促進(jìn)惡性腫瘤。但是，也有實驗證明某些部位，例如骨髓中，巨噬細(xì)胞是抑制腫瘤細(xì)胞的。而且，相關(guān)文獻(xiàn)也表明巨噬細(xì)胞（TAM）在前列腺癌、肺癌、腦腫瘤中作用尚有爭議。第十一頁，共三十頁，2022年，8月28日炎癥誘導(dǎo)的誘變腫瘤細(xì)胞上皮細(xì)胞粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞細(xì)胞毒性T細(xì)胞自發(fā)或遺傳突變基底膜NO誘導(dǎo)血管擴(kuò)張以及血流量增加第十二頁，共三十頁，2022年，8月28日上皮內(nèi)瘤變巨噬細(xì)胞單核細(xì)胞被血液中趨化因子召集，如CSF-1,CCL-2.這些單核細(xì)胞在腫瘤中發(fā)展成為巨噬細(xì)胞（TAM）第十三頁，共三十頁，2022年，8月28日早期癌癥血管內(nèi)皮生長因子入侵的腫瘤細(xì)胞巨噬細(xì)胞（TAM）提供VEGF和其他血管生成分子，導(dǎo)致血管生成（如圖所示）.而且生長因子和蛋白酶促進(jìn)腫瘤細(xì)胞從制約基底膜上逃逸。巨噬細(xì)胞抑制對入侵腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性T細(xì)胞的反應(yīng)（一種免疫應(yīng)答反應(yīng)）第十四頁，共三十頁，2022年，8月28日晚期癌癥壞死區(qū)域（低氧）觸發(fā)運(yùn)動性侵襲性周細(xì)胞成纖維細(xì)胞表皮生長因子T輔助細(xì)胞入侵的微環(huán)境第十五頁，共三十頁，2022年，8月28日由上圖可見巨噬細(xì)胞和入侵性腫瘤細(xì)胞都表達(dá)

CXCR4（CXCL12的受體）。CXCL12觸發(fā)兩者運(yùn)動侵襲性。在CSF-1誘導(dǎo)下——巨噬細(xì)胞（TAM）產(chǎn)生EGF（表皮生長因子）——誘導(dǎo)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移侵襲相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞定向移動能力和侵襲活動。第十六頁，共三十頁，2022年，8月28日癌癥中巨噬細(xì)胞的啟動和促進(jìn)人們?nèi)找嬲J(rèn)識到炎癥是許多癌癥的根本原因。有許多直接因果關(guān)系的實驗證明。IL-10借助STAT3發(fā)揮抗炎特性巨噬細(xì)胞TNFα、IL-6表達(dá)豐富當(dāng)STAT3（一個轉(zhuǎn)錄因子）在髓系細(xì)胞消融，引起炎癥，而且導(dǎo)致慢性結(jié)腸炎和侵入性結(jié)腸炎。第十七頁，共三十頁，2022年，8月28日髓系細(xì)胞的炎癥狀態(tài)被工作相互對立的轉(zhuǎn)錄因子NFκB和STAT3控制在于癌癥發(fā)生相關(guān)的炎癥反映中，NFκB信號發(fā)出是炎癥表現(xiàn)型必不可少的。而IκB激酶α的消融可抑制上述活動，從而降低炎癥反應(yīng)和抑制腫瘤發(fā)展?；罨腘F-κB在炎癥反應(yīng)中促進(jìn)正常細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)換第十八頁，共三十頁，2022年，8月28日總之，許多實驗數(shù)據(jù)都強(qiáng)烈支持炎癥在癌癥的發(fā)生和促進(jìn)中的作用。巨噬細(xì)胞是炎癥誘導(dǎo)癌癥的關(guān)鍵細(xì)胞。第十九頁，共三十頁，2022年，8月28日在原發(fā)腫瘤中的巨噬細(xì)胞功能實驗證明，在乳腺癌中，大量巨噬細(xì)胞被召集到良性腫瘤中，促進(jìn)了其惡性發(fā)展。在人類子宮內(nèi)膜癌也有類似模式。當(dāng)腫瘤進(jìn)展為惡性時，巨噬細(xì)胞的表型就會從“炎癥”式類型轉(zhuǎn)變?yōu)槟茉诎l(fā)展中促進(jìn)組織形成的類似巨噬細(xì)胞第二十頁，共三十頁，2022年，8月28日腫瘤的侵襲和遷移腫瘤細(xì)胞遷移和入侵需要巨噬細(xì)胞，他是打開腫瘤細(xì)胞逃脫門的鑰匙。腫瘤細(xì)胞巨噬細(xì)胞產(chǎn)生CSF-1，刺激巨噬細(xì)胞,受CSF-1刺激，產(chǎn)生表皮生長因子，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移第二十一頁，共三十頁，2022年，8月28日巨噬細(xì)胞對血管提供誘人的信號，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞遷移下來的膠原纖維走向血管，腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管在巨噬細(xì)胞的幫助下逃脫。

巨噬細(xì)胞對腫瘤的侵襲和遷移無疑發(fā)揮了重要作用。第二十二頁，共三十頁，2022年，8月28日第二十三頁，共三十頁，2022年，8月28日血管生成在大多數(shù)腫瘤血管密度從良性到惡性過度是一個顯著地增強(qiáng)。巨噬細(xì)胞是這個過程的主要貢獻(xiàn)者。而且在腫瘤進(jìn)展到晚期階段，巨噬細(xì)胞在血管重塑中發(fā)揮重要作用。第二十四頁，共三十頁，2022年，8月28日血管為腫瘤提供養(yǎng)分，也是腫瘤擴(kuò)散的途徑之一。第二十五頁，共三十頁，2022年，8月28日由于腫瘤快速生長，現(xiàn)有血管不能為之提供足夠養(yǎng)分，造成腫瘤內(nèi)部低氧環(huán)境。這是血管生成的主要驅(qū)動力。巨噬細(xì)胞聚集著缺氧的腫瘤領(lǐng)域體，特別是壞死組織。巨噬細(xì)胞產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）。當(dāng)其過度表達(dá)，促進(jìn)大量血管生成，也加速過渡到惡性腫瘤。第二十六頁，共三十頁，2022年，8月28日第二十七頁，共三十頁，2022年，8月28日巨噬細(xì)胞不僅產(chǎn)生VEGF,也通過產(chǎn)生MMP9（血管生成調(diào)節(jié)酶）促使周邊額外部位產(chǎn)生釋放血管內(nèi)皮生長因子，促進(jìn)血管生成。而且血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的刺激不僅促使血管生成，也同時侵潤血管腫瘤細(xì)胞。第二十八頁，共三十頁，2