解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥總結(jié)

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第四篇影響自體活性物質(zhì)

的藥物2第20章

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥3第一節(jié)概述是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，大多數(shù)還有較強的抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物?？寡讬C制不同于糖皮質(zhì)激素,不含甾核,又稱為非甾體抗炎藥(NSAIDs)阿司匹林是本類藥的代表藥柳樹皮水楊苷結(jié)晶水楊酸乙酰水楊酸（阿司匹林，拜爾公司1899年）4NSAIDs分類根據(jù)對環(huán)氧酶(COX)的選擇性分為:非選擇性COX抑制藥（傳統(tǒng)的NSAIDs）水楊酸類對氨基酚類乙酸類烯醇酸類吡唑酮類丙酸類其他滅酸類選擇性抑制COX-2的NSAIDs5[作用機制]NSAIDs的共同的作用基礎(chǔ)：抑制前列腺素G/H合成酶（環(huán)氧酶，COXs）的活性，抑制體內(nèi)類前列腺素(PGs,TXA2,PGI2)的生物合成。COXs存在兩種同功酶—COX-1和COX-2COX-1是體內(nèi)固有的結(jié)構(gòu)酶,其合成的類前列素主要參與機體的生理功能;COX-2是需經(jīng)細(xì)胞因子、應(yīng)激和生長因子誘導(dǎo)而產(chǎn)生的誘導(dǎo)酶,其合成的類前列素主要參與病理過程,如導(dǎo)致炎癥。67比較的意義NSAIDs對COX-2的抑制作用為其治療作用的基礎(chǔ);而對COX-1的抑制則成為其胃腸道不良反應(yīng)的原因;可根據(jù)對酶選擇性評價藥物(血小板)(血管內(nèi)皮)保護胃粘膜膜磷脂生成物質(zhì)及其作用及抗炎藥的作用部位膜磷脂PLA2花生四烯酸COX-1

COX-2環(huán)內(nèi)過氧化物PGs糖皮質(zhì)激素-LOXLTNSAIDs-生理刺激+損傷因子刺激++抗炎作用機制示意圖10[藥理作用及臨床應(yīng)用]1.解熱作用只能使發(fā)熱者的體溫降至正常,而對正常體溫沒有影響。區(qū)別于氯丙嗪。NSAIDs抑制中樞COXs，減少PGE2的合成，阻斷內(nèi)熱原對體溫調(diào)節(jié)中樞的作用，使體溫調(diào)定點恢復(fù)到正常水平。11戰(zhàn)栗肌緊張肌肉運動內(nèi)分泌腺活動基礎(chǔ)代謝↑糖類蛋白脂類不感蒸發(fā)出汗皮膚血流體表面積↑換衣著環(huán)境條件傳導(dǎo)、輻射蒸發(fā)產(chǎn)熱散熱調(diào)定點學(xué)說下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞：產(chǎn)熱、散熱平衡，達(dá)到體溫恒定。3637353839體溫調(diào)節(jié)中樞合成PG12

體溫調(diào)定點PGE2中性粒細(xì)胞或其它細(xì)胞病原體、毒素及其它內(nèi)熱原（IL-1等）發(fā)熱產(chǎn)生和釋放解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥體溫調(diào)定點恢復(fù)體溫正常PGE2132.鎮(zhèn)痛作用中等程度鎮(zhèn)痛作用，對慢性鈍痛效果好，對直接刺激神經(jīng)末梢引起的急性銳痛無效。不產(chǎn)生欣快感與成癮性，不抑制呼吸。NSAIDs鎮(zhèn)痛機制抑制PGs合成：即阻止PGs致痛,又阻其增敏其他致痛物質(zhì)（緩激肽、組胺）的致痛作用；鎮(zhèn)痛作用部位主要在外周，但不能排除部分通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。143.抗炎抗風(fēng)濕作用除對乙酰氨基酚均有抗炎、抗風(fēng)濕作用對炎癥滲出期效果較好，可減輕炎癥的紅、腫、熱、痛,明顯控制風(fēng)濕和類風(fēng)濕癥狀。NSAIDs抗炎作用與下列因素有關(guān):抑制PGs合成,而阻止PGs致炎作用及協(xié)同或增強緩激肽物質(zhì)的作用；抑制某些細(xì)胞粘附分子的活性表達(dá)。僅對癥,不對因,不能阻止病程的發(fā)展或并發(fā)癥的發(fā)生。InflammatoryResponseOverview1516174.其他試用于治療全身性肥大細(xì)胞增多癥治療家族性腺瘤性息肉病先天性醛固酮增多癥試用于預(yù)防結(jié)腸癌

[不良反應(yīng)]胃腸道反應(yīng)是限制本類藥物臨床應(yīng)用的主要不良反應(yīng)，尤其是較大劑量長時間用于抗炎時發(fā)生率高、程度重。系統(tǒng)表現(xiàn)胃腸道*惡心、食欲減退、腹痛、腹瀉、潰瘍、出血、穿孔腎臟水鈉潴留，腎功，降低抗高血壓藥和利尿藥的作用，減少尿酸排泄，高血鉀CNS頭痛、眩暈、抑郁、誘發(fā)癲癇、過度換氣血小板**抑制血小板激活，增加出血危險子宮延長妊娠、抑制分娩高敏皮膚粘膜變態(tài)反應(yīng)、低血壓、休克18選擇性COX-2抑制藥：*明顯減輕，**促血栓形成NSAIDs共同的不良反應(yīng)第二節(jié)水楊酸類水楊酸類包括：阿司匹林和水楊酸鈉水楊酸鈉（sodiumsalicylate）因刺激性強——抗真菌藥和角質(zhì)溶解藥阿司匹林(aspirin,乙酰水楊酸)阿司匹林應(yīng)用廣泛，是評價本類其他藥物的標(biāo)準(zhǔn)參照。1920【藥理作用與臨床應(yīng)用】1.解熱鎮(zhèn)痛抗炎抗風(fēng)濕

解熱、鎮(zhèn)痛作用較強,常配成復(fù)方,用于感冒發(fā)熱及慢性鈍痛。0.30.6g，3次/d抗炎抗風(fēng)濕作用較強,療效與劑量成正比,用至最大耐受量,

應(yīng)防止中毒。35g/d，分4次飯后服急性風(fēng)濕熱用藥后2448h癥狀明顯緩解,還可作鑒別診斷用。對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可緩解癥狀,減輕關(guān)節(jié)損傷。212.抑制血小板聚集，抗血栓形成小劑量(100mg)用于防治血栓性疾病：缺血性心臟病、心肌梗死和腦血栓,能降低病死率及再梗死率。

TXA2——PGI2平衡血小板:Cox-1和TXA2合成酶→TXA2→血栓形成血管內(nèi)膜:Cox-1和PGI2合成酶→PGI2→抑制血小板聚集

小劑量的阿司匹林通過使環(huán)氧酶活性中心的絲氨酸乙?；Щ睿豢赡娴匾种蒲“逯蠧OX-1的活性，而使TXA2生成減少,

抑制血小板聚集,防止血栓形成,作用可持續(xù)23d。小劑量即顯著減少TXA2而對PGI2沒有影響(10倍)【體內(nèi)過程】吸收中與后,酯酶水解為水楊酸水楊酸鹽與血漿蛋白結(jié)合率高肝臟代謝水楊酸的能力有限經(jīng)腎排泄，堿化尿液可促其排泄2223【不良反應(yīng)和注意事項】1.胃腸反應(yīng)

一般不適，大劑量刺激CTZ致嘔吐,胃粘膜損傷—與藥物直接刺激損傷粘膜,抑制內(nèi)源性PG合成有關(guān)。餐后服或用腸溶片可減輕或避免或用米索前列醇，潰瘍禁2.凝血障礙不可逆抑制TXA2合成,抑制血小板聚集,延長出血時間,大劑量抑凝血酶原合成,用Vit.K防治。有出血傾向者禁用,術(shù)前一周停用；臨產(chǎn)前不宜用。243.水楊酸反應(yīng)——中毒反應(yīng)劑量>5g/d致頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視力和聽力減退等,稱為水楊酸反應(yīng);嚴(yán)重者危及生命,立即停藥,靜滴NaHCO3促排泄4.過敏反應(yīng)

一般過敏反應(yīng)，及“阿司匹林哮喘”“阿司匹林哮喘”是因環(huán)氧酶受抑制,由AA生成的脂氧酶代謝產(chǎn)物增多,內(nèi)源性支氣管收縮物質(zhì)占優(yōu)勢,導(dǎo)致支氣管痙攣而誘發(fā)哮喘AD無效。糖皮質(zhì)激素霧化吸入效好,或試用PGE2哮喘、鼻息肉及慢性蕁麻疹者禁用255.瑞氏綜合征（急性肝脂肪變性-腦病綜合征）

病毒感染發(fā)熱的兒童和青少年服用阿司匹林偶可致嚴(yán)重肝損害和急性腦水腫,可致死。

病毒感染患兒——用對乙酰氨基酚替代【藥物相互作用】

與高血漿蛋白結(jié)合率藥物合用發(fā)生競爭置換,增強其作用與毒性;經(jīng)腎小管分泌排泄，與同途徑排泄藥競爭與腎上腺皮質(zhì)激素合用,加劇胃腸出血,誘發(fā)潰瘍。26第三節(jié)對氨基酚類

對乙酰氨基酚(acetaminophen,撲熱息痛)【藥理作用及應(yīng)用】【體內(nèi)過程】【不良反應(yīng)和注意事項】非那西丁對乙酰氨基酚主要在肝臟代謝羥化代謝物對肝臟有毒經(jīng)腎排泄抗炎抗風(fēng)濕作用極弱主要是作為解熱鎮(zhèn)痛藥，用于感冒發(fā)熱、神經(jīng)痛，肌肉痛。及阿司匹林過敏或不耐受者過敏反應(yīng),長期使用致腎毒性,過量中毒可致肝壞死27第四節(jié)丙酸類布洛芬(ibuprofen,異丁苯丙酸)

【體內(nèi)過程】【藥理作用及應(yīng)用】【不良反應(yīng)和注意事項】僅半衰期長于布洛芬可緩慢進(jìn)入滑膜腔,并保持較高濃度主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎,也用于解熱鎮(zhèn)痛。特點是：胃腸反應(yīng)較輕,易耐受;偶有視力障礙,應(yīng)立即停藥。以上兩藥用于阿司匹林不耐受或過敏者。萘普生(naproxen)

28第五節(jié)烯醇酸類吡羅昔康(炎痛喜康)和美洛昔康對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎療效相似于阿司匹林及吲哚美辛。優(yōu)點是:t1/2長,用藥劑量小,作用持續(xù)時間長,不良反應(yīng)小,患者耐受良好美洛昔康對COX-2選擇性抑制作用大于COX-1，較低治療劑量胃腸道不良反應(yīng)少。二藥用于：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎29第六節(jié)其它抗炎有機酸類吲哚美辛(indomethacin,消炎痛)

【藥理作用及應(yīng)用】【不良反應(yīng)和注意事項】強PG合成酶抑制劑，具有顯著的抗炎抗風(fēng)濕和解熱鎮(zhèn)痛作用。因不良反應(yīng)多且重，次選用于：急性風(fēng)濕及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;強直性脊柱炎、骨關(guān)節(jié)炎；癌性及其它難控制的發(fā)熱。胃腸道反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)抑制造血系統(tǒng)過敏反應(yīng)，“阿司匹林哮喘”者禁30雙氯芬酸（diclofenac）[藥理作用]抗炎作用為本類藥物中最強的。抑制COX-2的作用強于其他tNSAIDs，對COX-2的選擇性相當(dāng)于塞來昔布；并可降低白細(xì)胞內(nèi)花生四烯酸的濃度

[臨床用途]類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎+米索前列醇本品眼藥水用于白內(nèi)障摘除術(shù)后的炎癥31尼美舒利(nimesulide）抑制COX-2選擇性高,并抑制白細(xì)胞激活，減少細(xì)胞因子生成，還激活糖皮質(zhì)激素受體。抗炎作用強而副作用較小，且抗過敏。常用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎、腰腿痛、牙痛、痛經(jīng)的治療。+抗生素用于呼吸道、耳鼻喉、軟組織和口腔炎癥。偶有消化系統(tǒng)反應(yīng)，輕微而短暫。32第七節(jié)選擇性環(huán)氧酶-2抑制藥塞來昔布（西樂葆）對COX-2的抑制比COX-1的抑制作用強375倍。不影響TXA2合成，但抑制PGI2合成。用于風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的治療；也獲準(zhǔn)治療結(jié)腸息肉病。抗炎鎮(zhèn)痛時,對胃腸道不良反應(yīng)小于其他NSAIDs。因抑制PGI2合成，有血栓形成傾向者慎用。建議：小劑量、短療程。賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn):阿司匹林加用COX-2抑制劑后，動脈斑塊的穩(wěn)定性將下降，更容易破裂形成活動性血栓，從而引發(fā)心臟病和卒中。33魯米昔布

弱酸藥，t1/2關(guān)節(jié)腔的長于血漿的，1次/d常規(guī)治療劑量對COX-1幾乎無抑制作用,故對胃腸道和腎臟的損害作用極小抑制PGI2合成，不抑制血小板聚集。主要用于治療骨關(guān)節(jié)炎和急性疼痛心肌梗死發(fā)生率、肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率高于安慰劑組和其他NSAIIDs對照組,應(yīng)引起注意。34思考題1.NSAIDs的基本作用機制是什么？2.掌握阿司匹林的藥理作用、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)3.阿司匹林抗血栓為什么要用小劑量？4.解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥中哪個藥幾乎無抗炎作用？嗎啡與阿司匹林在鎮(zhèn)痛作用方面的比較藥物嗎啡阿司匹林作用部位作用機制作用強度臨床應(yīng)用耐受性依賴性呼吸抑制對疼痛情緒影響主要在中樞激活阿片受體強大劇烈疼痛易產(chǎn)生明顯改善主要在外周抑制PGs合成中等慢性鈍痛一般不產(chǎn)生無無氯丙嗪與阿司匹林對體溫調(diào)節(jié)影響的差異藥物氯丙嗪阿司匹林作用機制阻斷DA受體，抑制體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)失靈抑制中樞COX，減少PGE2合成，使體溫調(diào)定點恢復(fù)正常水平對體溫影響在物理降溫配合下，降低發(fā)熱者體溫，還使正常體溫降至正常以下只使發(fā)熱者的體溫降至正常，對正常體溫沒有影響臨床用途低溫麻醉和人工冬眠退燒37解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥臨床用藥原則1.解熱重視病因治療,但小兒高熱用藥可防并發(fā)癥;注意劑量,防虛脫。2.鎮(zhèn)痛用于鈍痛,尤其炎性疼痛效果好。3.抗炎和抗風(fēng)濕對癥治療,停藥癥狀重現(xiàn)4.配伍應(yīng)用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥?；ハ嗯湮?或配伍巴比妥類、咖啡因或抗組胺藥,以期提高療效,減少不良反應(yīng)。38緩解疼痛的藥物的合理應(yīng)用1.明確診斷后用藥2.根據(jù)疼痛性質(zhì)合理用藥內(nèi)臟絞痛：選用解痙藥，膽、腎絞痛+哌替啶炎性慢性鈍痛：選用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥其他鎮(zhèn)痛藥無效的劇痛：選用鎮(zhèn)痛藥，防成癮3.癌性疼痛的合理用藥癌性疼痛采用三級止痛階梯療法39三級止痛階梯療法的重點1）“按時”給藥：36小時一次2）“按量”給藥：止痛劑量直至患者疼痛消失3）“按階梯”給藥：根據(jù)患者的主觀疼痛程度輕度疼痛選用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(阿司匹林等);中度疼痛選弱效阿片類(可待因、曲馬朵、強痛定)重度疼痛選強效阿