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第十六章固體分散體的制備技術第一節(jié)概述固體分散技術是指將藥物均勻分散在另一固體載體中的新技術。研究固體分散技術的意義是提高難溶性藥物的溶出速率和溶解度，以提高藥物的吸收和生物利用度。藥物通常是以分子、膠態(tài)、微晶或無定形狀態(tài)分散在另一種水溶性、或難溶性、或腸溶性材料中呈固體分散體。若載體材料為水溶性的，可大大改善藥物的溶出與吸收，從而提高其生物利用度，成為一種制備高效、速效制劑的新技術。將藥物采用難溶性或腸溶性載體材料制成固體分散劑，可使藥物具有緩釋或腸溶特性，可降低藥物的毒副作用。固體分散體可看做是中間體，用以制備藥物的速釋或緩釋制劑，也可制備腸溶制劑。特點可以將難溶性藥物高度分散于固體載體中；大大提高藥物的溶出速率，從而提高藥物的口服吸收和生物利用度；可用于油性藥物的固體化；難溶性藥物采用水溶性載體材料，可達到速釋的目的。若采用難溶性或腸溶性載體材料，則可達到緩釋和腸溶的目的。載藥量小，不適于劑量較大的難溶性藥物；物理穩(wěn)定性較差，存在老化的現象；生產過程往往在高溫或需要大量使用有機溶劑，操作條件比較復雜，工業(yè)化生產較困難。第二節(jié)載體材料載體材料應具備的條件：無毒、無致癌性、不與藥物發(fā)生化學變化，不影響主藥的化學穩(wěn)定性、不影響藥物的療效與含量檢測、能使藥物得到最佳分散狀態(tài)或緩釋效果、具有適宜的理化性質、廉價易得。常用載體材料可分為水溶性、難溶性和腸溶性三大類。（一）水溶性載體材料常用高分子聚合物、表面活性劑、有機酸以及糖類等。1．聚乙二醇類2．聚維酮類3．有機酸類4．表面活性劑類5．糖類與醇類6.纖維素衍生物1．聚乙二醇類具有良好的水溶性（1∶2～1∶3），亦能溶于多種有機溶劑，可使某些藥物以分子狀態(tài)分散，可阻止藥物聚集。最常用的PEG4000和PEG6000。它們的熔點低，毒性較小?；瘜W性質穩(wěn)定（但180℃以上分解），能與多種藥物配伍。藥物為油類時，宜用分子量更高的PEG類作載體，如PEG12000或PEG6000與PEG20000的混合物作載體。2．聚維酮類聚維酮（PVP）為無定形高分子聚合物，熔點較高，對熱穩(wěn)定（150℃變色）易溶于水和多種有機溶劑。由于熔點高不宜采用熔融法，而宜采用溶劑法制備固體分散物。PVP對許多藥物有較強的抑晶作用，用PVP制成固體分散體，其體外溶出度有明顯提高，在體內起效快，生物利用度也有顯著改善。但PVP易吸濕，制成的固體分散物對濕的穩(wěn)定性差，貯存過程中易吸濕而析出藥物結晶。3．有機酸類常用有枸櫞酸、琥珀酸、酒石酸、膽酸、去氧膽酸等。此類載體材料的分子量較小，易溶于水而不溶于有機溶劑。本類不適用于對酸敏感的藥物。4．表面活性劑類作為載體材料的表面活性劑大多含聚氧乙烯基，其特點是熔點較低，且可溶于多種有機溶劑，載藥量大，在蒸發(fā)過程中可阻滯藥物產生結晶，是較理想的速效載體材料。常用的有泊洛沙姆188（poloxamer188，即pluronicF68）、聚氧乙烯（PEO）、聚羧乙烯（CP）等。5．糖類與多元醇類糖類常用有殼聚糖、右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等，醇類有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。它們的特點是水溶性強，但熔點較高，毒性小，因分子中有多個羥基，可同藥物以氫鍵結合生成固體分散體，適用于劑量小、熔點高的藥物，尤以甘露醇為最佳。6．纖維素衍生物如羥丙纖維素（HPC）、羥丙基甲纖維素（HPMC）等，它們與藥物制成的固體分散體難以研磨，需加入適量乳糖、微晶纖維素等加以改善。（二）難溶性載體材料1．纖維素2．聚丙烯酸樹脂類3．其他類1．纖維素類

常用的如乙基纖維素（EC），無毒，無藥理活性是理想的不溶性載體材料。EC能溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多種有機溶劑，含有羥基能與藥物形成氫鍵，有較大的粘性，作為載體材料其載藥量大、穩(wěn)定性好、不易老化。2．聚丙烯酸樹脂類此類載體材料為含季銨基的聚丙烯酸樹脂Eudragit（包括E、RL和RS等幾種）。此類產品在胃液中可溶脹，在腸液中不溶，廣泛用于制備緩釋固體分散體的材料。此類固體分散體中加入PEG或PVP等可調節(jié)釋藥速率。3.其他類常用的有膽固醇、β-谷甾醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯、蜂蠟、巴西棕櫚蠟及氫化蓖麻油、蓖麻油蠟等脂質材料，均可作為載體制備緩釋固體分散體。這類固體分散體常采用熔融法制備。脂質類載體降低了藥物溶出速率，延緩了藥物釋放。可加入表面活性劑、糖類、PVP等水溶性材料，以適當提高其釋放速率，達到滿意的緩釋效果。（三）腸溶性載體材料1．纖維素類2．聚丙烯酸樹脂類1.纖維素類常用的有醋酸纖維素酞酸酯（CAP）、羥丙甲纖維素酞酸酯（HPMCP，其商品有兩種規(guī)格，分別為HP50、HP55）以及羧甲乙纖維素（CMEC）等，均能溶于腸液中，可用于制備胃中不穩(wěn)定的藥物在腸道釋放和吸收、生物利用度高的固體分散體。2．聚丙烯酸樹脂類常用EudragitL-100及EudragitS-100，前者在pH6以上的介質中溶解，后者在pH7以上的介質中溶解，有時兩者聯(lián)合使用，可制成緩釋速率較理想的固體分散體。1.藥物的高度分散狀態(tài)藥物在固體分散體中所處的狀態(tài)是影響藥物溶出速率的重要因素。藥物以分子狀態(tài)、膠體狀態(tài)、亞穩(wěn)定態(tài)、微晶態(tài)以及無定形態(tài)在載體材料中存在，藥物所處分散狀態(tài)不同溶出速率也不同，分子分散時溶出最快，其次為無定形，而微晶最慢。載體材料可阻止已分散的藥物再聚集粗化，有利于藥物溶出。第三節(jié)固體分散體的速釋原理和類型一、速釋原理（1）載體材料可提高藥物的溶解度（2）載體材料對藥物有抑晶作用（3）載體材料保證藥物的高度分散性（4）載體材料可提高藥物的可潤濕性藥物和載體材料（如PVP）在溶劑蒸發(fā)過程中，由于氫鍵、絡合作用使粘度增大。載體材料能抑制藥物晶核的形成及成長，使藥物成為非結晶性無定形態(tài)分散于載體材料中，得共沉淀物。2.載體材料對藥物溶出的促進作用二、固體分散體的類型（一）簡單低共熔混合物（eutecticmixture）（二）固態(tài)溶液（solidsolution）（三）共沉淀物（也稱共蒸發(fā)物）

（一）簡單低共溶混合物藥物與載體材料兩者共熔后，驟冷固化時，如兩者的比例符合低共熔物的比例，可以完全融合而形成固體分散體，此時藥物僅以微晶形式分散在載體材料中成物理混合物，但不能或很少形成固態(tài)溶液。（二）固態(tài)溶液藥物以分子狀態(tài)在載體材料中均勻分散，則此類分散體具有類似于溶液的分散性質，稱為固態(tài)溶液。按藥物與載體材料的互溶情況，分完全互溶或部分互溶，按晶體結構，可分為置換型與填充型固體溶液。固體溶液中藥物以分子狀態(tài)存在，分散程度高，表面積大，在增溶方面具有較低共熔混合物更好的效果。（三）共沉淀物

是由藥物與載體材料二者以恰當比例混合，形成共沉淀無定形物，有時稱玻璃態(tài)固熔體。常用的載體材料為多羥基化合物，如枸櫞酸、蔗糖、PVP等。第四節(jié)固體分散體的制備方法（一）熔融法（二）溶劑法（三）溶劑熔融法（四）溶劑-噴霧（冷凍）干燥法（五）機械分散法（六）雙螺旋擠壓法（一）熔融法（適合低熔點載體）將藥物與載體材料混合，加熱至熔融，在劇烈攪拌下迅速冷卻成固體，或將熔融物傾到在不銹鋼板上成薄層，用冷空氣或冰水使驟冷成固體。再將此固體在一定溫度下放置變脆成易碎物，放置的溫度及時間視不同的品種而定。載體：PEG,poloxamer，枸櫞酸等。也可將熔融物滴入冷凝液中使之迅速收縮、凝固成丸，這樣制成的固體分散體俗稱滴丸。常用冷凝液有液體石蠟、植物油、甲基硅油以及水等。在滴制過程中能否成丸，取決于丸滴的內聚力是否大于丸滴與冷凝液的粘附力。冷凝液的表面張力小、丸形就好。（二）溶劑法（適合高熔點載體）溶劑法亦稱共沉淀法，是指將藥物與載體材料共同溶解于有機溶劑中，蒸去有機溶劑后使藥物與載體材料同時析出，即可得到藥物與載體材料混合而成的共沉淀物，經干燥即得。（三）溶劑-熔融法將藥物先溶于適當溶劑中，將此溶液直接加入已熔融的載體材料中均勻混合后，按熔融法冷卻處理。藥物溶液在固體分散體中所占的量一般不超過10%（w/w），否則難以形成脆而易碎的固體。本法可適用于液態(tài)藥物，如魚肝油、維生素A、D、E等，但只適用于劑量小于50mg的藥物。凡適用熔融法的載體材料均可采用。將藥物與載體材料共溶于溶劑中，然后噴霧或冷凍干燥，除盡溶劑即得。溶劑-噴霧干燥法可連續(xù)生產，溶劑常用C1~C4的低級醇或其他混合物。溶劑冷凍干燥法適用于易分解或氧化、對熱不穩(wěn)定的藥物。（四）溶劑-噴霧（冷凍）干燥法將藥物與較大比例的載體材料混合后，強力持久地研磨一定時間，不需加溶劑而借助機械力降低藥物的粒度，或使藥物與載體材料以氫鍵相結合，形成固體分散體。研磨時間的長短因藥物而異。常用的載體材料有微晶纖維素、乳糖、PVP類、PEG類等。（五）機械分散法法將要物與載體材料置于雙螺旋擠壓機內，經混合、捏制而成固體分散體，無需有機溶劑，同時可用兩種以上的載體材料，制備溫度可低于藥物熔點和載體材料的軟化點，因此藥物不易破壞，制得的固體分散體穩(wěn)定。（六）雙螺旋擠壓法制備固體分散體的注意問題：①適用于劑量小的藥物，即固體分散體中藥物含量不應太高，如占5%～20%。液態(tài)藥物在固體分散體中所占比例一般不宜超過10%，否則不易固化成堅脆物，難以進一步粉碎。②固體分散體在貯存過程中會逐漸老化。老化與藥物濃度、貯存條件及載體材料的性質有關。主要原因：轉晶或晶體長大（粗化）1.溶解度及溶出速率測定2.熱分析法3.X射線衍射法4.紅外光譜法5.拉曼光譜6.固相核磁共振法第五節(jié)固體分散體的物相鑒定

（一）溶解度及溶出速率將藥物制成固體分散體后，其溶解度和溶出速率有改變。當雙炔失碳酯（AD）與PVP的重量比為1：3～1：6時，可加快AD的溶出，但未形成共沉淀物；而1：8時形成了共沉淀物，其20分鐘時的溶出度比原藥約大38倍。（二）熱分析法差熱分析法（DTA），是使試樣和參比物在程序升溫或降溫的相同環(huán)境中，測量兩者的溫度差隨溫度（或時間）的變化關系。差示掃描量熱法（DSC）又稱為差動分析，是使試樣和參比物在程序升溫或降溫的相同環(huán)境中，用補償器測量使兩者的溫度差保持為零所必須的熱流量對溫度（或時間）的依賴關系。（三）X射線衍射法X-射線衍射技術可以用于了解固體分散體的分散性質。比較藥物、載體、藥物與載體機械混合物和固體分散體的X-射線衍射圖譜，可確切了解藥物的結晶性質及結晶度大小。物理混合物的衍射圖譜是各組分衍射圖譜的簡單疊加，衍射峰位置及強度無改變。藥物在固體分散體中以無定形狀態(tài)存在，藥物的結晶衍射峰消失。（四）紅外光譜法紅外光譜法主要用于確定固體分散體中有無復合物形成或其它相互作用。在沒有相互作用的情況下，固體分散體的紅外圖譜應與其物理混合物紅外圖譜