甲狀腺激素及抗甲狀腺藥物(1)20160302

甲狀腺激素和抗甲狀腺藥物

（一）

概述

甲狀腺主要由甲狀腺泡構(gòu)成，是人體內(nèi)最大的內(nèi)分泌腺

組成：兩側(cè)葉+峽部20-25g甲狀腺分泌合成的激素-甲狀腺素（T4）-三碘甲腺原氨酸（T3）-降鈣素甲狀腺疾病發(fā)病率高

-甲狀腺大小和形狀改變；

-甲狀腺分泌激素發(fā)生改變甲狀腺結(jié)節(jié)單純性甲狀腺腫疾病分類(lèi)1．單純性甲狀腺腫2．甲狀腺功能減退3．甲狀腺功能亢進(jìn)4．甲狀腺腫瘤5．甲狀腺炎6．其他（畸形、異位）硫脲類(lèi)碘及碘化合物放射性碘β受體阻斷藥

甲狀腺激素

抗甲狀腺藥藥物及分類(lèi)一甲狀腺激素

甲狀腺激素是維持機(jī)體正常代謝促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育所必須的激素甲狀腺激素由甲狀腺球蛋白(TG)的酪氨酸殘基經(jīng)碘化、耦聯(lián)而成。來(lái)源提取：甲狀腺素（T4）三碘甲狀腺原氨酸（T3）人工合成：碘賽羅寧（T3）左甲狀腺素（T4）構(gòu)效關(guān)系環(huán)Ⅰ3位和5位的碘參與受體的結(jié)合。（Ⅰ環(huán)）（Ⅱ環(huán)）甲狀腺素（T4）三碘甲狀腺原氨酸（T3）反式三碘甲狀腺原氨酸（rT3）環(huán)Ⅱ5位上碘妨礙受體結(jié)合，使活性降低。該位脫碘使T4在外周組織變?yōu)門(mén)3，故T3作用強(qiáng)于T4環(huán)Ⅰ5位脫碘可變?yōu)闊o(wú)活性的反向T3甲狀腺激素合成、貯存、分泌和調(diào)節(jié)1.碘的攝取WHO推薦日攝碘量:兒童：90-120ug/d

成人：150ug/d

孕婦：200ug/d

臨床上常用攝取放射性碘的能力來(lái)檢查與判斷甲狀腺的功能狀態(tài)。圖1Na+-I-同向轉(zhuǎn)運(yùn)體及甲狀腺濾泡細(xì)胞碘轉(zhuǎn)運(yùn)示意圖甲狀腺濾泡細(xì)胞從血中攝取碘（I-）的過(guò)程，是通過(guò)“碘泵”的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。碘泵

I-（濾泡上皮細(xì)胞）血I-2.碘的活化與酪氨酸碘化I-碘活化過(guò)氧化物酶I2，I++酪氨酸碘化TGMITDIT活性碘主要與甲狀腺球蛋白上的酪氨酸殘基結(jié)合，殘基上的H可被I原子取代或碘化，即碘化過(guò)程如果抑制酪氨酸碘化，T3、T4合成受阻。所以臨床上可治療甲亢：硫脲類(lèi)，碘及碘化物。一硫脲類(lèi)一硫脲類(lèi)3.

耦聯(lián)MIT+DITT3過(guò)氧化物酶DIT+DITT4過(guò)氧化物酶T3形成主要在蛋白質(zhì)的近羧基末端T4形成主要在蛋白質(zhì)的近氨基末端生成的T3、T4仍在TG分子以膠質(zhì)的形式儲(chǔ)存腺泡腔內(nèi)，儲(chǔ)量較大一般情況下T4的儲(chǔ)存可維持人體正常甲狀腺功能狀態(tài)至少50天使用抗甲狀腺藥物時(shí)，需要較長(zhǎng)時(shí)間才能奏效。4.釋放T3、T4(TG)蛋白水解酶T3、T4（血）一大劑量碘劑正常人每日分泌T3:T4約為1/20；甲狀腺是內(nèi)源性T4的唯一來(lái)源，甲狀腺分泌T3的量?jī)H占全部T3的20%,其余由T4脫碘生成T3TG分子量大，不易進(jìn)入循環(huán)體內(nèi)過(guò)程比較：5.調(diào)節(jié)促甲狀腺激素（TSH）促甲狀腺激素釋放激素（TRH）下丘腦垂體前葉一一甲狀腺T3、T4下丘腦-垂體前葉-甲狀腺軸自身調(diào)節(jié)：適應(yīng)碘的供應(yīng)變化，調(diào)節(jié)自身對(duì)碘的攝取以及合成與釋放T3、T4的能力（即隨著碘的改變而改變）異常調(diào)節(jié)：與自身免疫異常有關(guān)，甲亢患者血中可出現(xiàn)一些免疫球蛋白物質(zhì)：刺激甲狀腺免疫球蛋白(TSI)1.維持正常生長(zhǎng)發(fā)育生理、藥理作用促進(jìn)蛋白質(zhì)合成及骨骼、CNS、胎肺生長(zhǎng)發(fā)育。調(diào)節(jié)幾種生長(zhǎng)因子的合成和分泌不足

呼吸窘迫綜合征新生兒呆小病（克汀?。┯變赫骋盒运[成人2.促進(jìn)代謝和產(chǎn)熱↑物質(zhì)氧化，↑耗氧，↑基礎(chǔ)代謝率，使產(chǎn)熱↑而又不能很好的利用甲亢：三大物質(zhì)分解代謝↑病人怕熱多汗消瘦、易饑和乏力，骨質(zhì)疏松、貧血。甲低：病人怕冷、皮膚干燥無(wú)汗冠脈硬化發(fā)生率↑，鈉水潴留,細(xì)胞間液↑并聚集大量的清蛋白和粘蛋白形成粘液性水腫3.提高機(jī)體交感-腎上腺系統(tǒng)的反應(yīng)性興奮CNS興奮交感神經(jīng)：可增加β受體數(shù)目，如心血管效應(yīng)急躁、震顫，神經(jīng)過(guò)敏，HR↑,心排出量↑，BP↑說(shuō)話(huà)行動(dòng)遲緩記憶力↓,HR↓心排出量↓，代表藥物T31.碘塞羅寧鈉片：20μg2.注射用碘塞羅寧鈉：20μgLT4左甲狀腺素片：50ug左甲狀腺素片：100ug甲狀腺片：40mgT3T4含量不恒定1.甲狀腺功能減退癥一般以甲減起病時(shí)年齡分類(lèi)較為實(shí)用：①機(jī)能減退始于胎兒期或出生不久的新生兒者，稱(chēng)呆小?。ㄓ址Q(chēng)克汀?。跈C(jī)能減退始于發(fā)育前兒童期者，稱(chēng)幼年甲狀腺機(jī)能減退癥，嚴(yán)重時(shí)稱(chēng)幼年粘液性水腫；③機(jī)能減退始于成人期者，稱(chēng)甲狀腺機(jī)能減退癥，嚴(yán)重者稱(chēng)粘液性水腫。臨床應(yīng)用呆小病粘液性水腫甲狀腺激素替代需終身服用1.1呆小病治療呆小病治療愈早，療效愈好。初生期呆小病的治療：

1.最初口服T35μgq8h+LT425μg/d，3天后，T35μgq8h+LT4加至37.5μg/d，6天后，T3減至2.5μgq8h。在治療進(jìn)程中T4逐漸增至每天50μg，而T3逐漸減量至停用。2.或單用T4治療，首量25μg/d以后每周增加25μg，3～4周后至100μg/d，以后進(jìn)增緩慢，使血清T4保持9～12μg/dl，如臨床療效不滿(mǎn)意，可劑量略加大。1.1呆小病治療年齡為9月至2歲的嬰幼兒LT4初始劑量12.5-50μg每日一次

維持劑量100-150μg/m2體表面積雖然TSH值有助于了解治療是否適當(dāng)，但是，從臨床癥狀改善來(lái)了解甲減治療的情況比測(cè)定血清T4更為有效治療應(yīng)持續(xù)終身。1.2幼年粘液性水腫治療幼年粘液性水腫治療與較大的呆小病患兒相同LT4初始劑量12.5-50μg每日一次

維持劑量100-150μg/m2體表面積我國(guó)人的體表面積會(huì)根據(jù)下列stevenson算式計(jì)算：體表面積(m2)=0.0061×身長(zhǎng)(cm)＋0.0128×體重(kg)－0.15291.3成人粘液性水腫治療LT4：一般應(yīng)從小劑量開(kāi)始（每2-4周增加25-50μg，直至維持劑量）--初始劑量25-50μgqd--維持劑量100-200μg

qd每次劑量調(diào)整后一般應(yīng)在6-8周后檢查甲狀腺功能以評(píng)價(jià)劑量是否適當(dāng)1.4粘液性水腫昏迷的治療立即靜注T3，首次40～120μg，以T3靜注5～15μg，q6h，至病人清醒改為po如無(wú)針劑，可將T3片劑研細(xì)加水鼻飼，q4h或q6h，每次20～30μg。無(wú)T3時(shí)可采用T4，首次劑量200～500μg靜注，以后靜脈注射25μg，q6h或每日口服100μg。同時(shí)：給氧，保證充分的氣體交換；保暖，室內(nèi)氣溫調(diào)節(jié)要逐漸遞增，以免耗氧驟增對(duì)病人不利；腎上腺皮質(zhì)激素，可每4～6小時(shí)給氫化可的松50～100mg，清醒后遞減或撤去；積極控制感染；升壓藥；補(bǔ)給葡萄糖液及復(fù)合維生素B，但補(bǔ)液量不能過(guò)多，以免誘發(fā)心力衰竭經(jīng)以上治療，24小時(shí)左右病情有好轉(zhuǎn)，則一周后可逐漸恢復(fù)。如24小時(shí)后不能逆轉(zhuǎn)，多數(shù)不能挽救。2．單純甲狀腺腫臨床應(yīng)用又稱(chēng)非毒性甲狀腺腫原因：缺碘、碘過(guò)量、致甲狀腺腫物質(zhì)

或先天性缺陷等因素甲狀腺激素生成障礙或需求增加，使甲狀腺激素相對(duì)不足、垂體分泌TSH增多致甲狀腺代償性腫大，但不伴有甲狀腺功能異常。腫大甲狀腺組織繼而不規(guī)則增生和再生，出現(xiàn)結(jié)節(jié)則稱(chēng)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。單純性甲狀腺腫伴結(jié)節(jié)青春期甲狀腺腫大多可自行消退.對(duì)缺碘所致的甲狀腺腫,可用補(bǔ)充適量的甲狀腺激素制劑,以補(bǔ)充體內(nèi)甲狀腺激素的不足,達(dá)到緩解甲狀腺增生的目的,這種方法適用于各種病因引起的甲狀腺腫.LT4:75-200μg療程一般為3~6個(gè)月,停藥后如果復(fù)發(fā)可重復(fù)治3．其他LT4:甲狀腺功能亢進(jìn)的輔助治療50-100μg每日一次對(duì)于患有甲亢的哺乳婦女，必須單獨(dú)使用抗甲狀腺藥物進(jìn)行治療預(yù)防甲狀腺切除術(shù)后甲狀腺腫復(fù)發(fā)75-200μg每日一次甲狀腺癌癥術(shù)后150-300μg每日一次減少?gòu)?fù)發(fā)甲狀腺抑制試驗(yàn)200μg每日一次鑒別診斷。攝碘率下降50%以上為單純性甲狀腺腫，攝碘率下降小于50%為甲亢

臨床應(yīng)用給藥說(shuō)明：1.左甲狀腺素鈉片應(yīng)于早餐前半小時(shí)，空腹將一日劑量一次性用適當(dāng)液體(例如半杯水)送服。2.嬰幼兒在每日首餐前至少30分鐘服用本品的全劑量?？梢杂眠m量的水將片劑搗碎制成混懸液。但謹(jǐn)記該步驟需服藥前臨時(shí)進(jìn)行。得到的藥物混懸液可再用適當(dāng)?shù)囊后w送服。3.通常情況下，甲狀腺功能減退的患者，甲狀腺部分或全部切除術(shù)后的患者，以及甲狀腺腫去除后為預(yù)防甲狀腺腫復(fù)發(fā)的患者應(yīng)終生服藥4.合用甲狀腺激素治療甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)，本品的給藥周期應(yīng)與抗甲狀腺藥物的相同。5.對(duì)于良性的甲狀腺腫，6個(gè)月到2年的療程是必需的。為了避免甲狀腺腫的復(fù)發(fā)，推薦在甲狀腺腫縮小后使用低劑量的碘(100～200μg)進(jìn)行預(yù)防，如果這些藥物治療不足以緩解甲狀腺腫，應(yīng)該考慮使用手術(shù)和放射性碘治療。6.對(duì)老年患者、冠心病患者和重度或長(zhǎng)期甲狀腺功能減退患者，開(kāi)始使用甲狀腺激素治療的階段應(yīng)特別注意，應(yīng)當(dāng)選擇較低的起始劑量（如12.5μg/d）并在較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)緩慢增加服用劑量（如每?jī)芍芗恿?2.5μg/d），同時(shí)需密切監(jiān)測(cè)甲狀腺素水平。7.值得注意：最終給藥劑量小于最佳劑量則不能完全糾正TSH水平。給藥說(shuō)明：孕婦及哺乳期婦女用藥1.在妊娠期及哺乳期需特別注意繼續(xù)使用甲狀腺激素進(jìn)行治療。妊娠期間所需劑量可能增加。2.推薦劑量下，沒(méi)有報(bào)道表明本品會(huì)對(duì)眙兒產(chǎn)生危害。3.妊娠婦女過(guò)度使用高劑量甲狀腺激素可能會(huì)對(duì)胎兒或胎兒出生后發(fā)育產(chǎn)生不良反應(yīng)。4.推薦治療劑量下，哺乳時(shí)分沁到乳汁中的甲狀腺激素的量不足以導(dǎo)致嬰兒發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)或TSH分泌被抑制。

5.妊娠期間不宜將左甲狀腺素與抗甲狀腺藥物聯(lián)合應(yīng)用以治療甲狀腺功能亢進(jìn)病，原因是加用左甲狀腺素增加抗甲狀腺藥物的劑量，而有效劑量的抗甲狀腺藥物能通過(guò)胎盤(pán)，這樣可能會(huì)導(dǎo)致胎兒甲狀腺功能減退?！舅幬锵嗷プ饔谩?.甲狀腺激素可能降低降糖藥物的降血糖效應(yīng)。開(kāi)始甲狀腺激素治療時(shí)，應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測(cè)患者的血糖水平，如需要，應(yīng)該調(diào)整抗糖尿病藥物的劑量。2.甲狀腺激素能夠取代抗凝藥與血漿蛋白的結(jié)合，增強(qiáng)其作用，導(dǎo)致出血事件風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，開(kāi)始甲狀腺激素治療時(shí)，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，必要時(shí)應(yīng)調(diào)整抗凝藥的劑量。3.苯妥英可取代左甲狀腺素與血漿蛋白結(jié)合，從而導(dǎo)致fT4及fT3水平增高；此外，苯妥英鈉加快左甲狀腺素的肝臟代謝，建議密切監(jiān)測(cè)甲狀腺激素參數(shù)4.消膽胺、考來(lái)替泊會(huì)抑制LT4的吸收，故LT4應(yīng)在服用消膽胺4-5小時(shí)前服用5.相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，含鋁、鐵藥物和碳酸鈣可能降低左甲狀腺素的作用。因此，應(yīng)在服用含鋁藥物之前至少2小時(shí)服用含有左甲狀腺素的藥物。藥物相互作用6.水楊酸鹽、雙香豆素、大劑量速尿(250mg)、安妥明等可取代左甲狀腺素與血漿蛋白的結(jié)合，從而導(dǎo)致fT4水平升高。7.丙基硫氧嘧啶、糖皮質(zhì)激素、β-擬交感神經(jīng)藥、胺碘酮和含碘造影劑：

這些藥物能夠抑制外周T4向T3的轉(zhuǎn)化。胺碘酮的含碘量很高，能夠引起甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺功能減退。8.舍曲林、氯喹/氯胍：能夠降低左甲狀腺素的作用，升高血清TSH的水平9.巴比妥酸鹽、卡馬西平等具有誘導(dǎo)肝藥酶的性質(zhì)，能夠增加左甲狀腺素的肝臟清除。10.服用含雌二醇成份避孕藥的婦女或采用激素替代療法的絕經(jīng)婦女對(duì)甲狀腺素的需求量可能會(huì)增加?！静涣挤磻?yīng)】

甲狀腺激素如用量適當(dāng)無(wú)任何不良反應(yīng)。使用過(guò)量則引起心動(dòng)過(guò)速、心悸、心絞痛、心律失常、頭痛、神經(jīng)質(zhì)、興奮、不安、失眠、骨路肌痙攣、肌無(wú)力、震顫、出汗、潮紅、怕熱、發(fā)熱、腹瀉、嘔吐、體重減輕等類(lèi)似甲亢癥狀。T3過(guò)量時(shí)，不良反應(yīng)的發(fā)生較