醫(yī)學統(tǒng)計學第三章實驗設計課件

醫(yī)學統(tǒng)計學

第三章實驗設計2/3/20232/3/2023學習目的和要求

1、掌握實驗實驗研究的分類和特點、實驗設計的三要素、醫(yī)學實驗設計的基本原則。2、熟悉實驗設計的基本內(nèi)容和步驟及常用的幾種實驗設計方法。2/3/2023

將一組實驗對象隨機分配到兩種或多種處理組，觀察比較不同處理因素的效應是否有差別。說明處理因素是否對受試對象產(chǎn)生效應。

一、實驗研究的定義(重點）概述2/3/2023

1．研究者根據(jù)實驗目的，預先制定實

驗設計，人為設置處理因素；

2．能按隨機化方法，將研究對象分為

實驗組和對照組，使各組具有相似

的基本特征，提高了組間的可比性。

※與調(diào)查研究相區(qū)別二、實驗研究的特點※2/3/2023

調(diào)查研究的特點1、研究因素是客觀存在的。研究不能主動地施加處理因素只能“被動地觀察客觀存在的現(xiàn)象。這是與實驗研究的一個重要區(qū)別。2、不能用隨機化分組來平衡混雜因素對調(diào)查結果的影響。這是與實驗研究的另一個重要區(qū)別。3、反映某個時點上事物或現(xiàn)象的現(xiàn)狀以及與之某些相關的因素的關系，只能提供病因線索。2/3/2023按受試對象不同，分為三類三、實驗研究分類動物實驗動物臨床試驗病人社區(qū)干預試驗健康人2/3/20231．動物實驗優(yōu)點：在許多方面可由實驗者作任意的安排，使得研究設計更嚴密，組間可比性更強。缺點：（1）動物實驗的結果不能直接解釋人類的疾病現(xiàn)象。（2）不同種系的動物有不同的生物學特點，因此動物實驗必須選擇同一種系動物。2/3/20232．臨床試驗

（1）臨床試驗的定義

以病人為研究對象的實驗研究，常用于評價藥物或治療方法的效果。在醫(yī)院或其他醫(yī)療照顧環(huán)境下進行，研究對象以病人個體為單位

隨機化臨床試驗：長效心痛定—冠心病實驗對象一般為病人2/3/2023（2）臨床試驗的特點與動物實驗相比，臨床試驗外來影響因素更難于控制，因為人有社會屬性，受精神因素、心理因素影響；同時臨床試驗必須在保證病人安全的前提下進行并要符合醫(yī)學倫理要求。因此，臨床試驗要求高，實施難度大。A．以病人為研究對象2/3/2023B．必須設立對照C．治療措施屬人為的干預性措施D．臨床試驗是一種特殊的前瞻性研究。盡管它是給予治療措施后，前瞻性觀察治療效應，但并不要求病人從同一時間開始隨訪。不過對隨訪的起點應有明確的定義。2/3/20233、現(xiàn)場試驗：研究對象以未患病人群為單位；在社區(qū)或現(xiàn)場環(huán)境下進行，常用于評價某種預防措施的效果?；締挝皇莻€體，如高危人群（乙肝疫苗—HBsAg陽性母親所生嬰兒）

臨床試驗和現(xiàn)場試驗的干預單位都是個體，干預措施具體分配到每個個體。

2/3/20234．社區(qū)干預試驗

實驗對象：以社區(qū)人群作為一個整體進行實驗觀察。社區(qū)干預試驗一般不能實施隨機分配原則。目的：評價通過干預某些危險因素或施加的保護性措施在人群中的預防效果如評價碘化食鹽對IDD的預防效果；飲水加氟對齲齒的預防效果等2/3/2023

四、實驗研究工作的基本步驟

實驗設計實驗資料收集實驗資料整理實驗資料分析2/3/2023三大原則對照原則重復原則隨機化原則第二節(jié)實驗設計的基本原則2/3/2023三大要素觀察對象處理因素實驗效應2/3/20231．設立對照的重要意義（1）“有比較才能鑒別”。實驗研究最終要回答的問題是干預措施的效果有或無、高或低。要回答這兩個問題，只有通過合理的對比鑒別，才能確定干預措施是否有效以及有效程度。而對照是比較的基礎。（2）對照的設置可以排除非研究因素對研究結果的影響。一、對照原則2/3/2023對照的必要性

---沒有比較就沒有鑒別疾病的自愈傾向感冒、哮喘等100名感冒患者體溫、鼻塞流涕情況1周后觀察：體溫下降和鼻塞流涕緩解狀況服用感冒藥A結論：該藥能有效治療感冒，改善鼻塞流涕狀況2/3/2023感冒的例子200名感冒患者服用藥物A1W后體溫下降，癥狀緩解不服用藥物A1W后體溫下降，癥狀緩解隨機服藥組100人不服藥組100人治療前癥狀差別無統(tǒng)計學意義治療1天時體溫差別有統(tǒng)計學意義1天后體溫降至正常3天后體溫降至正常分析：設計：結論：2/3/2023均衡性(1)對等

除處理因素外，對照組具備與實驗組對等的一切非處理因素。(2)同步

對照組與實驗組設立之后，在整個研究進程中始終處于同一空間和同一時間。(3)專設

任何一個對照組都是為相應的實驗組專門設立的。不得借用文獻上的記載或以往的結果或其它研究的資料作為本研究之對照。2．對照組設置的要求2/3/20232．對照組設置的要求

除實驗組接受的研究因素外，實驗組和對照組在其他方面都必須盡可能相同。例如，動物實驗，實驗組和對照組間動物的種系、性別、年齡、體重、窩別、毛色等盡可能一致；臨床試驗，實驗組和對照組間病人的性別、年齡、體質(zhì)、病情（期、型）等盡可能相同。2/3/20233．對照形式對照組不施加任何處理因素?？瞻讓φ赵趧游飳嶒灪透深A試驗中簡單易行，但在臨床試驗中一般不設空白對照，原因：一是容易引起實驗組和對照組在心理上的差異；二是存在醫(yī)德問題。僅在某些病情較輕或長期穩(wěn)定無任何危險的疾病，如慢性關節(jié)炎、HbsAg攜帶者、近視等可以設置空白對照。（1）空白對照（重點掌握）2/3/2023（2）安慰劑對照對照組采用一種無藥理作用的“假藥”，如淀粉、生理鹽水等，經(jīng)加工后，其外形、大小、味道等與試驗藥物極為相似，不被受試者識別。使用安慰劑對照可以避免對照組病人產(chǎn)生與實驗組不同的心理作用。安慰劑雖對人體無害但亦無療效。因此，必須注意其使用范圍。只用在研究的疾病尚無有效治療方法或使用安慰劑后該病的病情、臨床經(jīng)過、預后等影響小或無影響時使用2/3/2023（3）實驗對照對照組不施加處理因素，但施加某種與處理因素有關的實驗因素。例如

實驗組加賴氨酸的面包課間餐對照組面包

2/3/2023（4）標準對照用現(xiàn)有標準方法或常規(guī)方法做對照。這是臨床試驗最常用的對照方法。因為很多情況下不給病人任何治療是不符合醫(yī)德的。在臨床試驗中，標準對照適用于已知有肯定治療方法的疾病。牙周炎病人實驗組塞克硝唑膠囊對照組替硝唑膠囊2/3/2023（5）自身對照對照和實驗在同一受試對象進行。如以病人用藥前后的血壓值作對比。此對照簡單易行，在臨床試驗中廣泛應用。但其有兩個缺陷：一是實驗中總是把處理前作為對照，這不符合隨機分配原則；二是實驗前后某些環(huán)境因素或自身因素發(fā)生了改變，可能影響實驗結果。2/3/2023相同實驗條件下進行多次實驗或觀察提高實驗的可靠性廣義的重復包括：(1)整個實驗的重復。

確保實驗的重現(xiàn)性，以提高實驗的可靠性；(2)用多個實驗單位進行重復(樣本含量)。避免把個別情況誤認為普遍情況，把偶然性或巧合的現(xiàn)象當作必然的規(guī)律，通過一定數(shù)量的重復，使結論可信；(3)同一實驗單位的重復觀察。保證觀察結果的精度。二、重復原則2/3/2023二、重復原則重復是指在相同實驗條件下進行多次觀察，結果的穩(wěn)定程度。從概率論知道，觀察次數(shù)愈多，從樣本計算出的統(tǒng)計量（如樣本均數(shù)、樣本率等）愈接近總體參數(shù)（如總體均數(shù)、總體率等）。但觀察次數(shù)也不能太多，否則不僅造成浪費，而且難于控制實驗條件，造成實驗結果的可靠性差。因此，重復原則的意義是在保證實驗結果具有一定可靠性的前提下，確定最小的樣本含量。即作樣本含量的估計。(詳見第十九章)2/3/2023

實驗設計中的重復(replication)是指各處理組與對照組要有適當?shù)臉颖竞?samplesizes)。

無限地增加樣本含量，將加大實驗規(guī)模，延長實驗時間，浪費人力物力，反而增加系統(tǒng)誤差出現(xiàn)的可能性。

樣本含量不足，檢驗效能（Power，1－β）偏低，導致總體中本來具有的差異無法檢驗出來。2/3/2023三、隨機化原則

隨機化原則：3層含義隨機抽樣：是從將符合條件的研究對象中隨機抽取一定數(shù)量的個體做為受試對象。每個符合條件的研究對象被抽取的機會相等。隨機分配：將納入實驗的受試對象隨機分配到各組。使每一個研究對象都有同等的機會被分配到各組去。實驗順序隨機：受試對象有相同的機會接受不同的實驗順序2/3/2023隨機化原則隨機化的目的：通過隨機，均衡干擾因素的影響，使試驗組和對照組具有可比性，避免主觀安排帶來的偏性；隨機化是統(tǒng)計分析的基礎2/3/2023（一）隨機化抽樣

總體的每一個觀察單位都有同等的機會被選入樣本中來，并有同等的機會進行分組。（這里的總體是符合根據(jù)假設規(guī)定的入選標準的有限總體）隨機≠隨便病人的選擇性：對醫(yī)院、治療醫(yī)生、藥物醫(yī)生的選擇性：對病人分組其他：疾病自身的規(guī)律、病人的年齡、性別等后果：影響療效的判斷；由于不隨機，各組差異不符合概率論和統(tǒng)計學原理，使統(tǒng)計學檢驗結果無效2/3/2023（二）實驗設計的隨機化分組方法●半隨機化：按就診（入院）順序、生日、住院號等；●簡單隨機化：投硬幣、抽簽、隨機數(shù)字●隨機區(qū)組●分層隨機由上往下，效果越好！2/3/2023第三節(jié)

實驗設計的基本內(nèi)容和步驟科研設計的步驟:①建立研究假設;②明確研究范圍;③確立處理因素;④明確觀察指標;⑤確定實驗設計的類型⑥控制誤差和偏差2/3/2023一、建立研究假設醫(yī)學科研的選題或立題就是確定所要研究的題目。選題是科研的起點，也是關系到科研成敗的關鍵性問題。（1）準備工作：查閱大量的參考文獻，認真收集、閱讀與本課題有關的研究資料。（2）選題原則：一個優(yōu)秀的課題，必須遵循創(chuàng)新性、先進性、科學性和可行性（人、物（設備、經(jīng)費）、時間）四項基本原則。（3）研究條件和優(yōu)勢：預試驗結果及以往的研究基礎對中標均有不同程度的影響，選擇有研究基礎形成優(yōu)勢的領域進行深入探討，不失為明智之舉。

2/3/2023選題的范圍一般包括如下方面：①有關病因或致病因素的探討；②對臨床稀有的病例或?qū)π掳l(fā)現(xiàn)疾病的報道；③診斷試驗的評價；④一般臨床評價；⑤對疾病的預后與自然史研究；⑥有關疾病在人群中分布的定量研究。

2/3/2023選題中應注意下述問題①現(xiàn)實性：選擇臨床實際工作中迫切需要解決的問題，這是選題的原則。臨床研究的主要任務，就是解決在臨床實際工作中經(jīng)常遇到的問題，包括研究發(fā)病原因、誘因、機理，影響診斷和治療的因素，造成病死率高的主要原因，或者是常見病、多發(fā)病的診斷和防治措施等問題。

2/3/2023②創(chuàng)新性：臨床科研題目要有所創(chuàng)新，這一點充分體現(xiàn)選題者的創(chuàng)新思想，具有創(chuàng)新性是科研選題工作的重要特點，也是科研題目得以成立的基本條件和價值所在。既是在前人工作基礎上提出來的問題，又是在其基礎上的繼續(xù)發(fā)展，突破和創(chuàng)新。無論在技術理論上，科學研究方法上，以至在科學研究結果的解釋上都應有所發(fā)展和前進。

2/3/2023③可行性：

選題時還應注意量力而行。選題中最容易產(chǎn)生的偏向是題目太大和太復雜，結果往往因為如病例不夠，工作量太大或技術上難以實現(xiàn)而半途而廢。解決辦法是“看菜吃飯”，利用現(xiàn)有設備做現(xiàn)實可能做的研究；另外，也可以把大題目分成若干小題目，然后從一個個小題目著手研究，即“飯一口一口吃”。2/3/2023選題的基本方法大致如下：

①從招標范圍中選題國家基金委員會與各級科研管理部門定期公布的《項目指南》，在指南中不僅列出了招標范圍，還指出了鼓勵研究的領域。研究者可根據(jù)自己已有的工作基礎，尤其是個人專長、科室與單位優(yōu)勢、實踐經(jīng)驗與設備條件，自由地申請具有競爭力的課題。

2/3/2023②從碰到的問題中選題日?？蒲泄ぷ髦袆毡刈⒁庥^察以往沒有觀察到的現(xiàn)象，發(fā)現(xiàn)以往沒有發(fā)現(xiàn)的問題，外部現(xiàn)象的差異往往是事物內(nèi)部矛盾的表現(xiàn)。及時抓住這些偶然出現(xiàn)的現(xiàn)象和問題，經(jīng)過不斷細心分析比較，就可能產(chǎn)生重要的原始意念。有了原始意念，就有可能發(fā)展成為科研課題，甚至可能是另一種研究的效應結果。2/3/2023③從文獻的空白點選題研究者可根據(jù)自己的特長與已掌握專業(yè)的發(fā)展趨勢,進一步查閱近20～30年本專業(yè)國內(nèi)外文獻,從中吸取精華，獲得啟發(fā)，尋找空白點。填補國內(nèi)外專業(yè)領域的空白點作為自己的選題，這類課題具有先進性和生命力，有可能在前人或他人研究的基礎上提出新觀點、新論點和新方法。2/3/2023④從已有課題延伸中選題延伸性選題可根據(jù)已完成課題的范圍和層次，再次從其廣度和深度中挖掘出新穎題目。由于研究課題本身并非獨立存在，研究者應細心透視其橫向聯(lián)系、縱橫交叉和互相滲透的現(xiàn)象，也可以進行延伸性選題，使研究工作循序漸進、步步深入，工作假說日趨完善，逐步達到學說的新高度。

2/3/2023⑤從改變研究要素組合中選題在實驗研究和臨床觀察研究中，通常每個課題由被試因素、受試對象和效應指標三大要素組成。根據(jù)研究目的，有意識地改變原課題三大要素中之一，如發(fā)現(xiàn)具有理論意義和應用價值，就可構成一個新的課題。此法又稱舊題發(fā)揮法選題。

2/3/2023二、明確研究范圍(研究對象的確定）

即確定同質(zhì)的研究總體。在臨床試驗中，需做以下工作：2/3/2023實驗研究的基本要素受試對象(studysubjects)處理因素(studyfactor，treatment)實驗效應(experimentaleffect)2/3/2023

三要素處理因素受試對象某種降壓藥高血壓患者服該藥前后血壓差實驗效應某降壓藥治療原發(fā)性高血壓的療效研究。實驗設計三要素:2/3/2023

整體實驗：適用于綜合性研究，接近臨床狀態(tài)，對象為整體，在體內(nèi)進行實驗或試驗，容易受體內(nèi)神經(jīng)體液調(diào)節(jié)和復雜因素的干擾

離體實驗：對象為器官、組織、細胞、分子，適用于分析性研究，可排除內(nèi)神經(jīng)體液調(diào)節(jié)和控制復雜因素的干擾受試對象的層面

（一）受試對象2/3/2023取決于實驗目的：1.研究醫(yī)學參考值范圍：健康人或相對健康者2.研究病因?qū)W：暴露于或未暴露于某危險因素的人群3.研究診斷方法：確診為某病的患者和未患本病的人4.研究療效：確診為某病的患者5.基因靶向研究：基因結構較為清楚的動物6.蛋白質(zhì)組學研究：從細胞中提取的蛋白質(zhì)………….受試對象的確定2/3/2023受試對象的條件（重點掌握）必須同時滿足：1.對處理因素敏感2.對處理因素有比較穩(wěn)定的反應性3.可行性存在下列情況之一者，不宜作為臨床科研對象：1.存在影響反應結果的并發(fā)癥2.危重狀態(tài)3.多種療法無效者4.不能配合者5、某些處理措施可能對其產(chǎn)生不利影響的特殊人群。2/3/2023受試對象的標準化1.受試對象的選擇應有一定標準，包括納入標準和排除標準例：奇曼丁治療骨科慢性疼痛療效觀察2/3/2023納入標準：

⑴中度以上慢性非癌癥性疼痛⑵服用非類固醇抗炎藥疼痛緩解不明顯或不能耐受者⑶由骨骼肌肉退行性病變、椎間盤突出、骨質(zhì)疏松等引起的慢性疼痛⑷年齡大于18歲⑸有能力按照研究方法服用藥物并完成觀察記錄的患者2/3/2023排除標準：

⑴患有嚴重中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者⑵已知對阿片類藥物過敏者⑶二周內(nèi)使用過單胺氧化酶抑制劑的患者⑷精神疾病患者⑸有癲癇病史者⑹有嚴重心、腦、肝、腎疾病的患者⑺懷孕、授乳期的婦女2/3/20232.受試對象影響因素的控制動物：種類、品系、年齡、性別、體重、窩別、營養(yǎng)狀態(tài)等人：年齡、性別、文化水平、經(jīng)濟狀況、居住條件、生活習慣、飲食因素、嗜好等2/3/2023處理因素是根據(jù)不同的研究目的而給受試對象施加的各種處理內(nèi)容。處理因素可以是生物的、化學的、或物理的，也可以是受試對象自身的某些特征。三、確定處理因素2/3/20231、處理因素的水平處理因素的強度稱為水平。如以藥物、毒物作為處理因素，劑量就是水平；如以年齡作為處理因素，不同的年齡組就是水平。正確選定處理因素的水平十分重要。2/3/20232、因素與水平的組合依照研究因素與水平的數(shù)目相組合，可產(chǎn)生四類不同的實驗：1.單因素單水平2.單因素多水平3.多因素單水平4.多因素多水平2/3/20233、處理因素的確定正確選用藥品劑型、手術方法、毒物、給藥時間、給藥途徑等。抓住主要處理因素區(qū)分處理與非處理因素2/3/20234、處理因素的施加處理因素的強度、頻率、持續(xù)時間和施加方法等，都應通過查找文獻或預試驗找出最適條件，制定有關規(guī)定和制度并保持固定，一旦進入正式實驗，不能輕易改變。2/3/2023四、實驗效應（明確觀察指標）

實驗效應：處理因素作用于受試對象引起的反應或結局，通過觀察指標表達。2/3/2023觀察指標的要求（1）關聯(lián)性：必須與研究目的有本質(zhì)聯(lián)系。（2）客觀性：盡量選用客觀指標。（3）靈敏性和特異度：盡量選用靈敏度高的指標。指標的靈敏度：檢出真陽性的能力指標的特異度：檢出真陰性的能力（4）精確性：

準確度(accuracy)或真實性（validity）：觀察值與真值的接近程度，受系統(tǒng)誤差的影響(如靈敏度、特異度)。

精密度(precision)或可靠性（reliabiliy）或重復性（repeatability）：重復觀察時觀察值與其均值的接近程度，受隨機誤差的影響（如一致百分率）2/3/2023準確度和精密度高準確度高和精密度不高準確度和精密度均不高準確度不高和精密度高2/3/2023五、確定實驗設計類型

完全隨機設計配對設計隨機區(qū)組設計交叉設計析因設計2/3/2023六、控制誤差和偏倚2/3/2023誤差公理

凡實驗結果都會有誤差，誤差自始至終存在于一切科學實驗的過程之中。2/3/2023誤差隨機誤差非隨機誤差抽樣誤差隨機測量誤差非系統(tǒng)誤差（過失誤差）系統(tǒng)誤差選擇性偏倚測量性偏倚混雜性偏倚2/3/2023（一）誤差:測得值和真實值之差

誤差的種類：隨機誤差和非隨機誤差

A．隨機誤差

1、隨機誤差的含義

它是一類不恒定的、隨機性變化的的誤差。包括在同一條件下對同一對象反復進行測量，在消除或控制系統(tǒng)誤差后，每次測量結果仍會出現(xiàn)一些隨機性變化稱為隨機測量誤差和抽樣誤差2/3/20232、隨機誤差的特點（1）隨機誤差的出現(xiàn)或大或小，或正或負，服從正態(tài)分布。（2）不能消除，但可以通過統(tǒng)計學方法控制或估計其大小。2/3/2023B．非隨機誤差1、非系統(tǒng)誤差（過失誤差）

在實驗過程中研究者由于偶然的失誤造成的誤差2、系統(tǒng)誤差

在實驗過程中產(chǎn)生的一些誤差，假如它們的值是恒定不變的，或者是遵循一定的規(guī)律變化的，則稱為系統(tǒng)誤差

2/3/2023控制誤差的關鍵控制實驗誤差的總要求：

切實杜絕過失誤差，盡量消除系統(tǒng)誤差，努力減小隨機誤差。關鍵措施：

在正確選定實驗研究三個基本要素的基礎上，認真貫徹實驗設計的三個原則，加強質(zhì)量控制，校正儀器和試劑，必要時采用盲法設計。2/3/2023（二）偏倚的概念和種類1、概念：試驗中由于某些非試驗因素的干擾所形成的系統(tǒng)誤差2、種類：選擇性偏倚測量性偏倚混雜性偏倚2/3/2023（1）選擇性偏倚：由于納入觀察對象的方法不正確而產(chǎn)生的偏倚控制選擇性偏倚的措施：正確擬定觀察對象的納入和排除標準采用分層抽樣方法正確設立對照貫徹隨機化原則2/3/2023（2）測量性偏倚：實驗過程中對研究對象進行觀察和測量而造成的偏倚產(chǎn)生原因：沾染：對照組接受了實驗組的處理措施干擾：實驗組從實驗外接受了對實驗因素有效的藥物或措施依從性和非依從性：受試者對干預措施及實驗過程的執(zhí)行程度為依從性。受試者未按照研究人員的規(guī)定方案執(zhí)行稱為非依從性。失訪檢查和診斷結果的不一致。觀察記錄失誤心理因素干擾2/3/2023防止測量性偏倚的措施盲法簽訂實驗合同檢驗對象的依從情況注意醫(yī)德定期檢查研究記錄對實驗方法、診斷標準的一致性在實驗前做好估計2/3/2023主觀指標結果觀察,一般采用盲法:①盲法試驗

盲法試驗根據(jù)盲法程度分為三種:盲法試驗單盲法試驗雙盲法試驗三盲法試驗2/3/2023

<單盲試驗>

只有研究者了解分組的情況，受試對象不知道自己是治療組還是對照組。

優(yōu)點：

（1）避免受試對象主觀因素所造成的偏倚；

（2）研究者知道病人用藥具體情況，有利于病人在試驗中的安全性。

缺點：

不能避免研究者方面帶來的主觀偏倚。2/3/2023

<雙盲法>

受試對象和研究參與者都不了解試驗分組情況，而是由研究設計者來安排和控制全部試驗。

優(yōu)點：

避免受試對象和研究者兩個方面的主觀因素所帶來的偏倚；

缺點：

方法復雜，較難實行，而且一旦出現(xiàn)意外，較難及時處理。2/3/2023<三盲法>

不但研究設計者和受試對象不了解分組情況，而且負責資料收集的研究參與者也不了解分組情況。其優(yōu)缺點基本上同雙盲法，從理論上說該法更合理，但實際實施起來很困難。2/3/2023(3)混雜性偏倚總結分析階段，由于某些非實驗因素與實驗因素并存的作用，影響到觀察的結果，造成混雜因素的偏倚如比較甲乙兩地胃癌死亡率的差別，已知甲乙兩地的年齡構成不同，則年齡構成的偏倚屬于混雜偏倚。2/3/2023研究因素與混雜因素研究因素：主要研究指標，與研究結果(效應)相聯(lián)系。混雜因素：干擾研究結果的指標。（與研究結果(效應)相聯(lián)系,但不是本次研究的內(nèi)容。）2/3/2023常見的混雜因素年齡、性別病程、病情疾病史、家族史、伴發(fā)疾病工作性質(zhì)、工作環(huán)境生活習慣、條件2/3/2023藥物臨床療效研究療效藥物病情心理因素患者的狀況（性別、年齡其他因素混雜因素舉例2/3/2023

第四節(jié)常用的幾種實驗設計方法2/3/2023研究者根據(jù)研究目的、處理因素的多少結合專業(yè)制定選擇合適的設計的方案，考察單個處理因素的因素可選用完全隨機設計、配對設計、隨機區(qū)組設計和交叉設計；多個處理因素的效應選用析因設計方案2/3/2023一、完全隨機設計1、設計模式即完全隨機設計(completelyrandomdesign)：

單向分組，單因素，二或多水平按納入標準預選對象受試者隨機化實驗組對照組2/3/20232、完全隨機設計的優(yōu)點：

（1）隨機分配能有效地避免某些非實驗因

素的影響，充分顯示實驗因素；

（2）隨機分配增強比較組間的可比性

（3）設立對照能有效控制非實驗因素對實

驗因素影響，從而有效控制偏倚和誤差

（4）滿足統(tǒng)計學假設檢驗“所處理的資料必須隨機化”的要求2/3/20233、完全隨機設計的缺點（1）要求樣本含量相對比較大；（2）一次試驗只能作一個因素分析（3）當觀察對象的同質(zhì)性比較差時，混雜因素在組間均衡性比較差。2/3/20234、完全隨機設計的隨機化方法例動物15頭，試用隨機方法將其分配到甲、乙、丙三組中去。應用隨機數(shù)字表進行隨機分配:(1)將動物按體重輕重依次編為1、2、3、…、15號；(2)從隨機排列表中任意指定一行（第20行）從左端連讀15個數(shù)字。(3)規(guī)定序號1－5分入甲組，6－10分入乙組，11-15分入丙組。

(建議應用統(tǒng)計軟件SPSS實施隨機化）2/3/2023動物編號123456789101112131415隨機數(shù)字386443599898778768079151676244序號283614151112101135974所屬組別甲乙甲乙丙丙丙丙乙甲丙甲乙乙甲甲組：1,3,10,12,15乙組：2,4,9,13,14丙組：5,6,7,8,11

2/3/20235、統(tǒng)計分析方法：計量資料：t檢驗或方差分析或秩和檢驗計數(shù)資料：X2檢驗等級資料：秩和檢驗2/3/2023二、配對設計

1．配對設計的定義

將實驗對象按一定條件配成對子，在隨機分配每對中的兩個對象接受不同的處理方式。

配對條件—影響實驗效應的主要非處理因素：

動物實驗：一般考慮將種屬、窩別、性別相同，年齡、體重相近。

臨床試驗：常將性別相同，年齡相近作為配對條件。2/3/20232、配對設計(paireddesign)模式按某種或某些條件配對，除處理因素不同外其他條件相同或相似，對子內(nèi)隨機。按納入標準確定對象對子1對子2對子3...按配對條件實驗組對照組實驗組實驗組對照組對照組隨機分組2/3/20233、配對設計的特點（1）與完全隨機設計相比，更能嚴格控制非處理因素（混雜因素）對試驗結果的影響，均衡性更好，尤其觀察對象同質(zhì)差時。（2）檢驗效率高。（3）可以減少樣本含量。2/3/20234、應用配對設計注意點：（1）進行配對設計時應注意不要“配對過頭”（2）在整個研究中，始終能辨認屬于同一對子的是哪兩個觀察對象。因此觀察對象編號非常重要。（3）記錄試驗數(shù)據(jù)應保持每對的一一對應關系，不能錯亂或缺失。否則就會失去配對設計的意義2/3/20235、配對設計的觀察對象的隨機分配方法將14只大鼠按性別相同、體重相近配成7對，采用配對設計，將該7對大鼠分配到AB兩組。方法：（可用SPSS完成）1、對子編號:2、規(guī)定：隨機較小者序號為1，對應于A組，較大者為2，對應于B組。3、查隨機排列表讀取隨機數(shù):4、分組:2/3/2023在附表1隨機數(shù)字表的第11行向右查，將隨機數(shù)字依從抄寫在“對子號”下。對子號12345671.1-1.22.1-2.23.1-3.24.1-4.25.1-5.26.1-6.27.1-7.2隨機數(shù)5735273372245363940941107647序號21122112212121分組BAABBAABBABABA2/3/20236、自身前后比較與配對設計區(qū)別

自身前后比較是指對照與試驗在同一受試對象進行，如以病人用藥前后的血壓值作對比。從消除個體差異角度出發(fā)，一直以來，把自身前后比較看作為配對設計。但自身前后比較與配對設計有以下區(qū)別：（1）配對設計要求同時觀察對照與處理的作用；而自身前后比較總是將試驗前的測量作為對照。（2）配對設計要求每對中的兩受試對象隨機分配到試驗組與對照組；而自身前后比較總是將第一次測量作為對照。（3）試驗前后某些環(huán)境因素或自身因素發(fā)生改變，并可能影響試驗結果時，自身前后比較無法控制；而配對設計由于設立了對照組，可以消除混雜因素的影響。2/3/2023

對于治療（處理）前后比較的試驗，嚴謹設計方案應是：另外設立1個與處理組例數(shù)相同或相近的對照組（即所謂的內(nèi)對照，平行組設計），然后進行兩組處理前后差值的對比分析。失眠患者服藥前后的睡眠時間（小時)安眠藥組安慰劑組受試者治療前治療后受試者治療前治療后13.54.714.05.423.34.423.54.733.24.033.25.244.55.243.24.854.35.053.34.663.24.363.44.974.25.172.73.885.06.584.86.194.34.094.55.9103.64.7103.84.92/3/20237、統(tǒng)計分析方法：計量資料：配對t檢驗計數(shù)資料：配對x2檢驗等級資料：配對秩和檢驗2/3/2023對子編號12345678910甲法＋＋－－＋＋＋－＋＋乙法＋－＋－＋－＋＋＋＋實驗結果數(shù)據(jù)表格格式乙法甲法合計＋－＋527－213合計7310＋：陽性；－：陰性2/3/2023對子編號12345678910甲法-+++++++-+++++++乙法+++++++--+++++++實驗結果數(shù)據(jù)表格格式統(tǒng)計分析方法：計量資料：配對t檢驗(區(qū)組設計方差分析)

計數(shù)資料：配對x2檢驗

等級資料：配對秩和檢驗2/3/2023三、交叉設計(cross-overdesign)

1、交叉設計的概念是指按事先設計好的試驗次序，在各個時期對研究對象逐一實施各種處理，以比較各處理組間差異。是將自身比較和完全隨機設計組間比較綜合應用的一種設計方法，與平行組設計比較，其效率較高。2/3/2023

2、交叉設計模式受試對象A處理（藥物）B處理（藥物）B處理（藥物）A處理（藥物）洗脫期階段Ⅰ階段Ⅱ隨機化

2×2交叉設計或二階段交叉設計2/3/20233、交叉設計優(yōu)點

（1）節(jié)約樣本含量

（2）能控制時間因素和個體差異對

處理因素的影響（相對自身前后比

較），檢驗效率較高

（3）在臨床試驗，此設計使每個觀

察對象同時接受實驗因素和對

照因素，符合醫(yī)德2/3/20234、交叉設計注意事項（1）兩個處理因素必須沒有蓄積作用(延滯作用)，不能相互影響。如有，兩次處理間應有足夠長的洗脫期以洗脫延滯效應。

洗脫期的長短視處理因素的半衰期而定，一般至少為5～6個半衰期。其次要考慮生物作用的特點，如阿司匹林的半衰期為0.5小時，但它對血小板的影響需一周左右才會消失，故洗脫期一般需10天左右。2/3/20234、交叉設計注意事項（2）臨床上適用于目前尚無特殊治療而病情緩慢的慢性病患者的對癥治療。不適宜有自愈傾向，或病程較短的疾病的治療研究。（3）交叉設計試驗應盡可能采用盲法，使研究者和患者都不知道有效藥物在哪一階段使用，以免產(chǎn)生倚偏。尤其是容易是患者在第1階段使用有效藥物后，便退出試驗，從而嚴重影響研究結果。因此應注意控制患者退出試驗的比例盡可能使其降低到最低程度。2/3/2023交叉設計資料的分析方法：★方差分析：交叉設計的方差分析2/3/2023四、配伍組設計（隨機區(qū)組設計）

1、隨機區(qū)組設計概念

將受試對象按一定條件劃分成配伍組

（每個配伍組的例數(shù)等于處理組個數(shù)）

將每一配伍組的各受試者

隨機分配到各個處理組中

觀察各組的實驗效應2/3/20232、隨機區(qū)組設計模式配對設計的擴展按納入標準確定對象區(qū)組1區(qū)組2區(qū)組3...按配伍條件不同水平或不同處理隨機分組不同水平或不同處理不同水平或不同處理2/3/2023

隨機選擇9窩中年大鼠，每窩中取兩只雌性大鼠隨機地分入甲、乙兩組，甲組大鼠不接受任何處理(即空白對照)，乙組中的每只大鼠接受3mg/Kg的內(nèi)毒素。分別測得兩組大鼠的肌酐(mg/L)測定結果如下。

窩別編號：123456789甲(對照)組：6.23.75.82.73.96.16.77.83.8乙(處理)組：7.53.86.34.35.37.35.67.97.2

配對設計計量資料2/3/2023按性別相同、年齡相近、病情相近把33例某病患者配成11個區(qū)組，每區(qū)組3個患者，分別給予A藥、B藥和C藥治療。治療后患者血漿中的IGA含量見表。問經(jīng)三種不同藥物治療后該病患者血漿中IGA含量有無差別？區(qū)組A藥B藥C藥11.671.772.1022.042.032.0731.381.451.4841.021.091.0751.291.151.9261.321.051.2871.171.261.0882.121.872.0791.641.721.65101.751.852.45111.651.561.381隨機區(qū)組設計計量資料2/3/20232、優(yōu)點

（1）組間的可比性增強

（2）可以分析兩個因素

3、觀察對象的隨機分配方法

隨機分配方法舉例見教材P30

例3.3

2/3/20234、統(tǒng)計分析方法：計量資料：配伍設計方差分析等級資料：多樣本比較秩和檢驗2/3/2023五、析因試驗設計1、設計模式將兩個或多個因素的各個水平進行排列組合，交叉分組進行試驗2/3/20232、析因分析設計的特點：（1）析因分析設計可用于分析各因素間的交互作用，比較各因素不同水平的平均效應和因素間不同水平組合下的平均效應。（2）相比完全隨機對照設計，節(jié)省樣本含量。（3）當因素數(shù)大于3個，水平數(shù)較多時，析因分析設計的試驗組合大大增加，試驗效率降低。此時宜用