出血性腦血管病的

出血性腦血管病的免疫狀態(tài)出血性腦血管病的免疫紊亂是事實(shí)還是虛無(wú)？出血性腦血管病的免疫療法是有用還是無(wú)用？出血性腦血管病的免疫紊亂

是事實(shí)還是虛無(wú)？

一.腦出血的免疫球蛋白的研究王維治（1989）“神經(jīng)系統(tǒng)腦脊液免疫球蛋白改變的研究”：急性腦血管病腦脊液免疫球蛋白升高明顯，出血性腦血管病高于缺血性腦血管病，表現(xiàn)為明顯的內(nèi)源性免疫球蛋白合成增加，提示出血性腦血管病血腦屏障損傷較重

Tsementzis等人報(bào)告：出血性腦血管腦脊液中免疫球蛋白升高常見(jiàn)，且高于缺血性腦血管病認(rèn)為血液本身是化學(xué)刺激物，可引起無(wú)菌性腦膜炎，產(chǎn)生寡克隆免疫球蛋白。二.血清抗腦抗體的研究陳書(shū)寶（1985）：一項(xiàng)有關(guān)神經(jīng)患者的血清抗腦抗體的研究中發(fā)現(xiàn)，腦出血、腦血栓、腦炎的患者血清中抗腦抗體明顯增加,并認(rèn)為是因?yàn)檠X屏障受損，腦細(xì)胞破壞所致。村上氏等：在被診斷為腦卒中后綜合癥（一過(guò)性肺炎和心包炎、肺部異常陰影、一過(guò)性白細(xì)胞增高、血沉增快、類(lèi)風(fēng)濕反應(yīng)陽(yáng)性等）患者血清中發(fā)現(xiàn)腦抗原物質(zhì)、抗核抗體的存在，認(rèn)為這些抗體所引起的變態(tài)反應(yīng)是該綜合癥發(fā)生的原因2006年陳金弟報(bào)道：檢測(cè)了30例腦出血患者血清中抗腦抗體含量。用間接熒光免疫試驗(yàn)方法對(duì)抗腦抗體中免疫球蛋白抗體類(lèi)型進(jìn)行分型結(jié)果為IgG陽(yáng)性，而IgA、IgM均為陰性。可見(jiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有抗腦抗體的存在，其免疫球蛋白抗體類(lèi)型為IgG。（中國(guó)血液流變學(xué)雜志），三.腦出血的體液免疫的變化

腦出血病理生理學(xué)研究認(rèn)為：下丘腦與交感神經(jīng)系統(tǒng)直接參與免疫調(diào)控。腦出血后,下丘腦及交感神經(jīng)通路受到破壞,引起神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)反饋抑制減弱,

腦組織的破壞可釋放如脂-膽固醇脂等嗜脂質(zhì)的膜成分,從而使機(jī)體抗原特異性B細(xì)胞激活,IgG合成增多。腦出血急性期和恢復(fù)期血清和CSF中免疫球蛋白IgG水平均增高,IgM和IgA無(wú)明顯變化。四.腦出血的免疫復(fù)合物和補(bǔ)體的研究Stergard等人：對(duì)一組囊性動(dòng)脈瘤破裂的腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血合并腦血管痙攣的患者（腦脊液？）檢測(cè)到免疫復(fù)合物（CIC）和補(bǔ)體，認(rèn)為這種免疫反應(yīng)可能參與了腦血管痙攣的發(fā)生。五.體液免疫與SAH的CCVS關(guān)系一項(xiàng)動(dòng)脈瘤免疫熒光技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)：5/6動(dòng)脈瘤性SAH病人的腦血管內(nèi)皮細(xì)胞上有IgM和補(bǔ)體C3存在,而股動(dòng)脈壁上則無(wú),故有人認(rèn)為：IgM和C3在腦動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞上的局部免疫沉淀可能與SAH后期的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥有關(guān)。Linds-berg等[16]報(bào)道,SAH后0~2天,患者CSF中補(bǔ)體復(fù)合物濃度較高,但正常對(duì)照組或腦梗死病人CSF中補(bǔ)體濃度為零,SAH后7~10天,CSF中補(bǔ)體復(fù)合物消除。補(bǔ)體復(fù)合物在CSF中持續(xù)的時(shí)間與CCVS發(fā)生的高峰時(shí)間一致,提示兩者之間有一定的相關(guān)性。還有人發(fā)現(xiàn),SAH患者血清補(bǔ)體C3、C4含量與遲發(fā)性缺血性神經(jīng)功能缺損程度成正比。在正常時(shí),補(bǔ)體不能通過(guò)BBB,腦與補(bǔ)體隔離;當(dāng)BBB損傷后補(bǔ)體則進(jìn)入BBB到達(dá)腦組織。腦出血CSF的細(xì)胞因子特點(diǎn)研究表明：腦血管病患者CSF中IgG和C3增多,與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞均釋放IL-1、IL-6及TNF水平成正相關(guān)。

IL-1β增強(qiáng)了炎性細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的粘附能力,介導(dǎo)了腦出血局部的炎癥反應(yīng)。IL-1β是一種神經(jīng)保護(hù)因子,IL-6是一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子,二者的升高對(duì)于腦出血的預(yù)后具有重要的意義

。臨床上根據(jù)IL-6水平可早于CT預(yù)測(cè)腦出血病人腦損傷范圍的大小[5]。另一項(xiàng)研究指出：腦出血急性期血清和CSF中IL-1β、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)等細(xì)胞因子水平均高于年齡匹配的健康對(duì)照組,CSF中IL-1和IL-6水平在出血后2~3天達(dá)高峰,且明顯高于其血清中水平,尤其IL-6在CSF中長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)增高[5,6],提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)(centralnervoussystem,CNS)能夠自身合成這兩種細(xì)胞因子,可能與腦組織損傷有關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí),CNS內(nèi)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞均有生成上述細(xì)胞因子的能力[7,8]。發(fā)病后48小時(shí)內(nèi)星形細(xì)胞激活,幾天后單核細(xì)胞亦激活,細(xì)胞因子水平增高[9]。另外,CNS內(nèi)灰質(zhì)受損后IL-6水平比白質(zhì)高得多,因?yàn)榛屹|(zhì)內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞明顯多于白質(zhì),這個(gè)發(fā)現(xiàn)也支持CNS內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞合成細(xì)胞因子的結(jié)論血清中細(xì)胞因子的升高是由于：腦出血后血液中分泌細(xì)胞因子的白細(xì)胞數(shù)量增多以及CNS合成細(xì)胞因子增多的緣故[6]。六.腦動(dòng)脈硬化的免疫機(jī)制

腦動(dòng)脈硬化是腦出血的一個(gè)重要原因。研究發(fā)現(xiàn)：自身免疫損傷是腦動(dòng)脈粥樣硬化和腦血管病的重要發(fā)病機(jī)制之一。其免疫發(fā)病機(jī)制可能為超敏Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)（免疫復(fù)合物致血管損傷）腦出血后,病變區(qū)浸潤(rùn)白細(xì)胞存在白細(xì)胞粘附分子,臨床試驗(yàn)用粘附分子的單克隆抗體進(jìn)行抗炎治療可改善病人預(yù)后[10]。七.腦出血的神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂與細(xì)胞免疫改變現(xiàn)已證實(shí)：高血壓性腦出血使下丘腦-垂體-腎上腺軸被激活,促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotrophichor-mone,ACTH)和皮質(zhì)醇分泌增多,

皮質(zhì)醇是免疫細(xì)胞活化的抑制劑,可以抑制白細(xì)胞介素(interleukin,IL)的產(chǎn)生。

ACTH不僅通過(guò)增加皮質(zhì)醇的生成來(lái)抑制細(xì)胞免疫,而且能通過(guò)其在外周血T淋巴細(xì)胞上的高親和力受體直接抑制免疫功能。腦出血與兒茶酚胺類(lèi)遞質(zhì)研究發(fā)現(xiàn)：腦出血還引起交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮,使兒茶酚胺類(lèi)遞質(zhì)釋放增加,

而兒茶酚胺類(lèi)可以使淋巴細(xì)胞增殖能力和淋巴細(xì)胞不同亞型的比例發(fā)生改變，引起免疫功能紊亂腦出血與淋巴細(xì)胞異常大量研究表明：腦出血患者急性期外周血淋巴細(xì)胞數(shù)量減少,淋巴細(xì)胞亞群CD3、CD4及CD4/CD8比值均下降,而CD8增高，提示細(xì)胞免疫功能異常

。淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率、巨噬細(xì)胞吞噬率和吞噬指數(shù)下降,且細(xì)胞免疫功能下降的程度與腦損傷的部位

及病情的嚴(yán)重程度有關(guān)[4]。但也有外周血淋巴細(xì)胞亞群無(wú)明顯變化,淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率較對(duì)照組增強(qiáng)的報(bào)道[3]。八.腦出血患者淋巴細(xì)胞亞群的變化有報(bào)道：用流式細(xì)胞儀直接免疫熒光染色法對(duì)49例腦出血患者和45例對(duì)照組患者外周血NK細(xì)胞、CD19、CD3、CD4、CD8水平進(jìn)行檢測(cè)；結(jié)果腦出血急性期CD3、CD4和CD/CD8明顯降低，CD19、NK細(xì)胞（自然殺傷細(xì)胞）明顯增高。病情越重者CD3、CD4和CD/CD8下降越明顯，CD19和NK細(xì)胞增高越明顯

,而CD8沒(méi)有明顯的改變；結(jié)論

腦出血患者免疫功能發(fā)生明顯的改變和平衡失調(diào)，病情越重免疫功能改變和平衡失調(diào)越明顯。（唐玉蘭廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）血清中細(xì)胞因子的升高是由于：腦出血后血液中分泌細(xì)胞因子的白細(xì)胞數(shù)量增多以及CNS合成細(xì)胞因子增多的緣故[6]。九..細(xì)胞免疫與SAH的CCVS研究證實(shí)：細(xì)胞免疫紊亂也參與了CCVS形成，但具體機(jī)制尚無(wú)定論Kubota等[12]報(bào)道,大鼠SAH模型于SAH后~5天內(nèi)蛛網(wǎng)膜下腔可見(jiàn)較多的T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞.流式細(xì)胞儀分析見(jiàn)SAH后2天T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞達(dá)高峰,CD4/CD8比值明顯升高,且在蛛網(wǎng)膜下腔存在與自身免疫疾病的延遲性超敏反應(yīng)類(lèi)似的免疫活性細(xì)胞的一系列反應(yīng)。認(rèn)為腦血管痙攣開(kāi)始為細(xì)胞免疫反應(yīng),其后體液免疫反應(yīng)也參與其中。但也有人認(rèn)為細(xì)胞免疫參與了后期較嚴(yán)重的腦血管痙攣。有人報(bào)道1例CCVS患者有外周血T淋巴細(xì)胞減少,且淋巴細(xì)胞對(duì)有絲分裂原的反應(yīng)受到抑制,因而認(rèn)為,腦血管痙攣與細(xì)胞免疫功能下降有關(guān)。十一.細(xì)胞因子與CCVS進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)：CSF中細(xì)胞因子水平的增高是SAH后CCVS的發(fā)生因素之一[14]Mathiesen等[13]報(bào)道,SAH后11/12病人CSF中IL-6水平明顯增高,而可溶性IL-2受體中度增高。IL-6水平在第6天高于第3天和第9天。另外,CSF中IL-6、可溶性IL-2R的水平與血清中的濃度并不一致,提示腦池內(nèi)有細(xì)胞因子的合成。IL-6不能通過(guò)血腦屏障(blood-brainbarrier,BBB)轉(zhuǎn)移至CSF,因而血漿與CSF中的IL-6水平呈負(fù)相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也支持上述結(jié)論：有人報(bào)道,用Wistar大鼠自體血制成的SAH模型,TNF呈雙峰型增高,認(rèn)為其作用過(guò)程與白細(xì)胞和血小板的激活過(guò)程有關(guān),在腦血管痙攣中起一定作用。采用經(jīng)顱多普勒監(jiān)測(cè)SAH后腦血管痙攣,同時(shí)測(cè)定病人外周血TNF含量明顯增加,表明TNF參與了SAH后腦血管痙攣的發(fā)生SAH后血小板活化因子與CCVS還有報(bào)道認(rèn)為,SAH后血小板活化因子(platelet-activatingfactor,PAF)在腦血管痙攣發(fā)生中起一定作用。實(shí)驗(yàn)表明,將PAF和自體血注入蛛網(wǎng)膜下腔引起了血管收縮及劑量依賴(lài)性神經(jīng)功能損傷癥狀加重。給予抗PAF拮抗劑則減輕了血管收縮和神經(jīng)功能缺損[15]。十二.腦出血患者紅細(xì)胞免疫功能的研究

王琦等：采用紅細(xì)胞C36合物花環(huán)（RBC-LCR）試驗(yàn)測(cè)定患者紅細(xì)胞免疫粘附功能同時(shí)進(jìn)行紅細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)因子的測(cè)定。結(jié)果：與對(duì)照組相比，患者組入院時(shí)的及紅細(xì)胞免疫粘附促進(jìn)因子（RFFB）明顯降低，RBC-LCR及紅細(xì)胞免疫粘附抑制因子明顯升高。入院2周時(shí)患者組的上述指標(biāo)有明顯改善。結(jié)論：提示紅細(xì)胞免疫粘附功能狀態(tài)與腦出血的發(fā)展及恢復(fù)密切相關(guān)。十三.腦出血、SAH血清抗核抗體

的初步觀察我們的初步觀察腦出血血清抗核抗體陽(yáng)性率達(dá)40%以上；SAH血清抗核抗體陽(yáng)性率達(dá)50%以上；腦梗死達(dá)30%以上。

以上這些研究成果說(shuō)明：出血性腦血管病的免疫狀態(tài)存在著異常反應(yīng)，它可能是腦血管病復(fù)雜病理過(guò)程的重要機(jī)制之一。出血性腦血管病的免疫療法

是有用還是無(wú)用？

目前，有關(guān)出血性腦血管病的免疫療法的臨床研究基本上還是個(gè)空白。

袁錦楣：<臨床神經(jīng)免疫學(xué)>：大劑量的激素對(duì)動(dòng)脈瘤患者有益，有人采取這種方案在預(yù)防狗的慢性腦血管痙攣的模型中得到證實(shí)腺苷受體激動(dòng)劑Mayne等動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：在基底節(jié)區(qū)出血前立即將腺苷受體激動(dòng)劑MdE6LmgI直接注入實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的紋狀體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：腦出血后血腫邊緣腦實(shí)

質(zhì)內(nèi)中性粒細(xì)胞滲出減少，凋亡的細(xì)胞數(shù)減少。［］自基清除劑PeelingPeeling

等利用膠原酶注入大鼠尾殼核腦出血模型，

證實(shí)出血后30min給予自基清除劑NXY-059能減

少腦出血后血腫邊緣中性粒細(xì)胞的滲出，凋亡的細(xì)胞數(shù)明顯減少，同時(shí)發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物神經(jīng)缺陷積分在出血1、3、7、14和21d均低于相應(yīng)對(duì)照組。

［］

Peeling等利用同一腦出血模型，證實(shí)連續(xù)肌肉注射自由基清除劑FK-506具有同樣的神經(jīng)保護(hù)作用。

［］類(lèi)固醇類(lèi)抗炎藥物蛛網(wǎng)膜下腔出血后抗炎和免疫抑制治療:

免疫炎癥反應(yīng)參與了蛛網(wǎng)膜下腔出血后遲發(fā)性腦血管痙攣的病理過(guò)程，抗炎和免疫抑制治療無(wú)疑對(duì)遲發(fā)性腦血管痙攣的防治具有積極意義。70年代已經(jīng)證實(shí)大劑量類(lèi)固醇類(lèi)抗炎藥物甲基強(qiáng)的松龍和地塞米松可有效緩解遲發(fā)性腦血管痙攣，但因一系列副作用而限制了其廣泛臨床應(yīng)用。β-七葉皂甙β-七葉皂甙鈉是含多酯鍵三萜皂甙的鈉鹽，具有糖皮質(zhì)激素抗?jié)B出、消腫脹以及對(duì)抗磷酸組織胺和緩激肽等炎性介質(zhì)的作用，其作用為氫化可的松的7～8倍。其抗腦水腫作用機(jī)理是通過(guò)促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)醇分泌，影響前列腺素代謝而發(fā)揮抗?jié)B透作用。Susumo采用放射免疫法證實(shí)β-七葉皂甙鈉能提高血漿內(nèi)ACTH和皮質(zhì)酮類(lèi)的濃度［9］。血液中糖皮質(zhì)激素增加將會(huì)抑制水腫及毛細(xì)血管擴(kuò)張［8］。近年來(lái)的研究表明：β-七葉皂甙鈉亦具有很強(qiáng)的穩(wěn)定血管內(nèi)皮細(xì)胞和清除自由基的作用［7］。由于其穩(wěn)定細(xì)胞膜、恢復(fù)正常毛細(xì)血管通透性、清除自由基和改善微循環(huán)的作用，故可同時(shí)改善腦功能

醒腦靜免疫調(diào)節(jié)作用機(jī)制研究

腦出血后腫瘤壞死因子7(TNF)、IL-1\IL-6等細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎性反應(yīng)在腦出血繼發(fā)性損傷中起著重要作用。諸多研究表明，醒腦靜對(duì)這些細(xì)胞因子有抑制作用，從而阻斷了這些因子的炎性反應(yīng)醒腦靜改善神經(jīng)內(nèi)分泌功能上文已論述了腦出血可引起神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂導(dǎo)致免疫機(jī)制功能失衡。研究表明：醒腦靜可降低大鼠下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）、血漿促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、皮質(zhì)醇(CORT)水平，改善下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸形態(tài)學(xué)異常。認(rèn)為這是是醒腦靜治療出血性腦血管病重要機(jī)制之一醒腦靜其他腦保護(hù)作用1.通過(guò)保護(hù)腦血管、神經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞，增加NO合成及 清除超氧陰離子，陰離子延緩NO降解從而提高機(jī)體NO水平有效阻止腦損傷2.拮抗自由基損傷醒腦靜可有效促進(jìn)腦組織超氧化物歧化酶的活性，提高丙二醇的含量減少腦出血后的的自由基損傷3.防止腦神經(jīng)細(xì)胞凋亡4.拮抗興奮性氨基酸受體表