《支氣管哮喘問(wèn)題研究開(kāi)題報(bào)告文獻(xiàn)綜述9300字》

支氣管哮喘藥物研究進(jìn)展摘要：支氣管哮喘是威脅公眾健康的主要慢性肺部疾病之一，它是一種慢性炎癥性氣道疾病，涉及大量細(xì)胞和成分，導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性增加，反復(fù)發(fā)作的哮喘、氣短、氣短或咳嗽是臨床特征，它是中國(guó)最常見(jiàn)的多發(fā)病之一。工作效率和質(zhì)量以及日常生活都會(huì)受到支氣管哮喘疾病的影響，通過(guò)抑制氣道組織增厚或狹窄以增強(qiáng)呼吸功能，使得支氣管哮喘發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大大降低。因此本文對(duì)支氣管哮喘的研究現(xiàn)狀進(jìn)行簡(jiǎn)單分析并指出其發(fā)病機(jī)制，詳細(xì)介紹了支氣管哮喘的常用藥物及藥物治療方案，并對(duì)支氣管哮喘藥物治療的注意事項(xiàng)及新藥開(kāi)發(fā)展開(kāi)探討，可為支氣管哮喘的臨床治療提供詳細(xì)的參考依據(jù)，有利于后期支氣管哮喘相關(guān)研究的深入開(kāi)展。關(guān)鍵詞：支氣管哮喘，藥物，新藥開(kāi)發(fā)，藥學(xué)，炎癥1研究背景1.1支氣管哮喘國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展支氣管哮喘會(huì)侵襲肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和T3淋巴細(xì)胞等多種細(xì)胞，繼而誘發(fā)氣道炎癥反應(yīng)，臨床上常見(jiàn)的有反復(fù)發(fā)作性哮喘、氣短、氣短、咳嗽等。以主要癥狀為特征，常發(fā)生在夜間或凌晨；它還伴隨著對(duì)多種刺激因子的氣道反應(yīng)性增加。目前支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制還有待繼續(xù)研究證實(shí)，其病因與遺傳和環(huán)境因素有關(guān)。許多人認(rèn)為，過(guò)敏反應(yīng)、氣道慢性炎癥、氣道救援能力增強(qiáng)和自主性辦公桌功能障礙等因素相互作用，并參與了哮喘的發(fā)展過(guò)程。氣道重塑是哮喘的一個(gè)重要病理特征，也是哮喘發(fā)病機(jī)制的重要組成部分。氣道重塑發(fā)生在呼吸道持續(xù)炎癥反復(fù)發(fā)作和修復(fù)，導(dǎo)致組織生長(zhǎng)。但如果能規(guī)范地提供長(zhǎng)期治療，大多數(shù)患者可以理想地控制哮喘癥狀，減少?gòu)?fù)發(fā)或避免發(fā)作，并像健康人一樣生活、工作和學(xué)習(xí)。1994年，在國(guó)家健康心肺血液學(xué)研究所和世界衛(wèi)生組織的合作下，來(lái)自17個(gè)國(guó)家的301多名專家組成了一個(gè)小組，以建立一個(gè)從哮喘管理和預(yù)防到處方哮喘診斷治療的全球戰(zhàn)略。中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)也制定了中國(guó)哮喘預(yù)防指南，多次修訂，促進(jìn)了預(yù)防治療水平的提高。通過(guò)抑制氣道組織增厚或狹窄以增強(qiáng)呼吸功能，使得支氣管哮喘發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大大降低。哮喘無(wú)法治愈，但可以通過(guò)進(jìn)行基于控制的疾病評(píng)估、疾病治療和疾病監(jiān)測(cè)，以及使用聯(lián)合治療方案基于全球證據(jù)來(lái)控制哮喘。然而研究表明，在我國(guó)2000萬(wàn)支氣管哮喘患者中仍然有大多數(shù)人未接受過(guò)系統(tǒng)的治療，其占比大約有90%以上。因此，本文以綜述的形式研究支氣管哮喘的藥物治療進(jìn)展，希望能鼓勵(lì)對(duì)支氣管哮喘患者進(jìn)行規(guī)范治療，從而增加治療效果，減少發(fā)作次數(shù)，增強(qiáng)防治信心，減輕家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)。1.2支氣管哮喘的臨床表現(xiàn)及發(fā)病機(jī)制2014年，世界哮喘防治委員會(huì)對(duì)支氣管哮喘的具體概念進(jìn)行了細(xì)致化的定義。哮喘是一種尖端疾病，其特點(diǎn)是慢性呼吸道炎癥，有哮喘、窒息、窒息和咳嗽的記錄，并伴隨著對(duì)過(guò)期流量的可變限制，呼吸癥狀和強(qiáng)度不時(shí)發(fā)生變化。根據(jù)年齡的不同，診斷分為5歲以下和6歲以上。5歲以下兒童哮喘的診斷仍然是診斷兒童哮喘的一個(gè)難點(diǎn)。由于吹口哨是5歲以下兒童最常見(jiàn)的呼吸癥狀，具有一定的質(zhì)量，其中許多與病毒感染有關(guān)，因此仍然很難將吹口哨與病毒感染后的第一次危機(jī)或反復(fù)出現(xiàn)的哮喘區(qū)分開(kāi)來(lái)。病毒感染后出現(xiàn)癥狀(咳嗽、喘息和大量呼吸)的病人不到10天，每年發(fā)作2-3次，無(wú)發(fā)作間隔的病人往往被診斷為病毒誘發(fā)的喘息。如果癥狀超過(guò)10天，晚上加重，一年發(fā)作三次或三次以上，在間歇運(yùn)動(dòng)或大笑之后出現(xiàn)，而且有特殊的體質(zhì)或哮喘的家庭病史，通常會(huì)被診斷為哮喘。根據(jù)這種癥狀模式，可以通過(guò)哮喘的治療反應(yīng)更清楚地確定診斷結(jié)果。此外，1至5歲的兒童可以在通風(fēng)條件下呼吸空氣時(shí)檢測(cè)空氣中的一氧化氮(feNO)。對(duì)于反復(fù)出現(xiàn)哮喘和咳嗽癥狀的學(xué)齡前兒童，據(jù)報(bào)告，如果上呼吸道感染后資發(fā)基金增加4周以上，學(xué)齡哮喘是可以預(yù)測(cè)的。6歲以上兒童哮喘的診斷因素是不同的呼吸癥狀和不同的氣流限制。改變呼吸癥狀是隨著時(shí)間的推移出現(xiàn)的不同的哮喘癥狀?？勺兎磻?yīng)流速極限的確定主要表現(xiàn)在支氣管刺激試驗(yàn)中的支氣管反應(yīng)指標(biāo)和肺功能指標(biāo)(VEMS1、EP等)。白天兒童的附紅細(xì)胞生成率(13%)可作為診斷空氣流動(dòng)可變限制的指標(biāo)之一。陽(yáng)性支氣管刺激試驗(yàn)不能診斷哮喘，也可以觀察到過(guò)敏性鼻炎和囊性纖維化支氣管哮喘發(fā)作往往與呼吸道感染密切相關(guān)，95%以上的小兒支氣管哮喘是由呼吸道感染引起的，疾病的主要原因是呼吸系統(tǒng)病毒，如腺病毒、流感病毒和流感病毒；吸入物：通常從呼吸道吸入，國(guó)內(nèi)的皮膚試驗(yàn)表明，引起小兒支氣管哮喘的主要過(guò)敏物質(zhì)是灰塵螨、室內(nèi)灰塵、霉菌、多價(jià)花粉（青蒿素、粉末）、羽毛等；食物：主要是來(lái)自不同類別的蛋白質(zhì)，如牛奶、雞蛋、魚、蝦、香料等。飲食過(guò)敏在患兒中很常見(jiàn)，在4至5歲后逐漸減少；粉塵和煙霧（包括香煙和蚊香）、氣味（燃燒的工業(yè)氣體、烹飪過(guò)程中的油氣味、油性膝蓋的氣味）等。這些物質(zhì)是非抗原材料，可刺激氣管粘膜和模糊神經(jīng)神經(jīng)的神經(jīng)末端，從而引起反射咳嗽和支氣管痙攣。長(zhǎng)期連續(xù)性可導(dǎo)致氣道反應(yīng)過(guò)度。有時(shí)，吸入冷空氣也會(huì)導(dǎo)致支氣管抽搐。一些科學(xué)家認(rèn)為，空氣污染的加劇也可能是小兒支氣管哮喘發(fā)病率上升的一個(gè)重要原因；據(jù)相關(guān)研究分析可知，藥物也是造成的小兒支氣管哮喘的重要因素之一。目前在臨床研究上，主要有兩種主要藥物具備影響因素，其中包括阿斯匹林及類似的解熱鎮(zhèn)痛藥，該類藥物可能導(dǎo)致所謂的內(nèi)源性小兒支氣管哮喘，如果伴有鼻炎和良性腫瘤，則稱為阿斯匹林三聯(lián)癥。此外有報(bào)道指出，小兒支氣管哮喘的機(jī)制或是由于阿斯匹林在臨床上具備抑制前列腺的合成，從而降低cAMP的含量，并釋放化學(xué)媒介進(jìn)而造成小兒支氣管哮喘的出現(xiàn)。另一類藥物是影響心臟的藥物，就比如較為常見(jiàn)的心得安、心得平等可阻斷β受體并引起小兒支氣管哮喘。此外，據(jù)相關(guān)藥理學(xué)分析研究可知，許多霧化吸入劑或因折射環(huán)刺激而導(dǎo)致患兒的支氣管抽搐，如色甘酸鈉、痰易凈。此外，也有學(xué)者指出，與碘油造影一樣，磺胺藥的靈敏度也往往會(huì)是引起小兒支氣管哮喘發(fā)作的病因之一。2文獻(xiàn)綜述一、支氣管哮喘藥物應(yīng)用現(xiàn)狀部分支氣管哮喘患者用藥規(guī)范程度較差，原因與患者對(duì)哮喘缺乏認(rèn)知有關(guān)，對(duì)哮喘疾病本身的認(rèn)知和激素等藥物治療存在誤區(qū)，尤其是農(nóng)村患者。許多哮喘患者害怕長(zhǎng)時(shí)間使用它，因?yàn)楹ε录に氐母弊饔?。盡管據(jù)信長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素會(huì)降低預(yù)防感染、身體狀況變化(如充氣性肥胖)和引起副作用(如骨質(zhì)疏松癥)的能力，但在一些患者中也有明顯的癥狀，即少量吸入糖皮質(zhì)激素對(duì)生長(zhǎng)毛發(fā)生長(zhǎng)的影響非常小。可能拒絕接受藥物治療的原因之一。特別是，大多數(shù)兒科患者認(rèn)為應(yīng)該治療急性發(fā)作，因?yàn)橄Y狀隨著其發(fā)展變得更加完整而改善，但他們不能認(rèn)識(shí)到哮喘會(huì)導(dǎo)致呼吸道癥狀改變到呼吸道結(jié)構(gòu)重建改變，并且他們對(duì)長(zhǎng)期治療的積極性不高。也有相當(dāng)多的成年患者仍然處于控制癥狀的水平，而不是哮喘控制的階段。農(nóng)村患者普遍文化水平低，接受能力差，終端醫(yī)院醫(yī)護(hù)人員沒(méi)有接受足夠的患者宣傳教育，沒(méi)有認(rèn)真講解，也沒(méi)有特別好地教會(huì)他們正確使用吸入性藥物。許多醫(yī)生對(duì)哮喘的知識(shí)更新不夠，在哮喘治療過(guò)程中仍然存在許多誤解。例如，濫用抗生素，將過(guò)敏性氣道炎癥誤認(rèn)為細(xì)菌感染性炎癥，將咳嗽型哮喘誤認(rèn)為“支氣管炎”，或?qū)⒙韵`認(rèn)為支氣管哮喘，這些情況導(dǎo)致治療時(shí)不規(guī)范。在全面整合我國(guó)哮喘防治現(xiàn)狀的情況下，開(kāi)展健康教育，加強(qiáng)用藥指導(dǎo)，加強(qiáng)用藥監(jiān)管與醫(yī)務(wù)人員的溝通至關(guān)重要。二、常用的支氣管哮喘藥物-糖皮質(zhì)激素目前，社會(huì)迫切需要通過(guò)各種方式傳播哮喘知識(shí)，但從事哮喘臨床防治的醫(yī)務(wù)人員有責(zé)任對(duì)患者進(jìn)行宣教和指導(dǎo)。因此，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)積極與患者建立良好的醫(yī)療關(guān)系，增加患者對(duì)醫(yī)師的信心和服從，為其提供各種正規(guī)的健康教育活動(dòng)，增加哮喘知識(shí)，增加糖皮質(zhì)激素的知曉率，指導(dǎo)如何使用干吸入劑，改變其不良生活和飲食習(xí)慣，提高患者健康意識(shí)，提高患者健康意識(shí)。醫(yī)護(hù)人員將改善和評(píng)估藥物依賴性作為其臨床日常操作的重要內(nèi)容，將患者及其家屬的溝通教育作為臨床日常操作，對(duì)于提高哮喘長(zhǎng)期治療的有效性，改善患者的生活質(zhì)量具有重要意義。哮喘是以一種慢性非特異性炎癥反應(yīng)為病理基礎(chǔ)，糖皮質(zhì)激素的主要機(jī)制是抑制嗜酸性細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞和其他炎癥細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和活化，抑制前列腺素、白細(xì)胞等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制炎癥介導(dǎo)物的釋放，增加平滑肌細(xì)胞β受體的刺激。當(dāng)前臨床實(shí)踐中糖皮質(zhì)激素能有效控制哮喘發(fā)作，具有良好的應(yīng)用前景。但糖皮質(zhì)激素的長(zhǎng)期治療易受電解質(zhì)紊亂、骨質(zhì)疏松、生物免疫功能下降和代謝異常等各種副作用的影響。糖皮質(zhì)激素可在支氣管哮喘中發(fā)揮更好的抗炎作用，從而明顯抑制炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的合成和釋放，減少微球滲漏，抑制腺分泌，從而減少支氣管粘膜的過(guò)度溶解和水腫，并提高此外，由于炎癥介質(zhì)抑制和β2受體升高，也間接起到支氣管光滑肌肉的擴(kuò)張作用。因此，糖皮質(zhì)激素在急性和嚴(yán)重哮喘危機(jī)中起著重要作用，這些危機(jī)可與靜脈葡萄糖皮質(zhì)激素結(jié)合迅速治療，并在總體癥狀改善后不久停止。全身激素給藥有副作用，如鈉水潴留、高血糖和高脂血癥。激素通常在短時(shí)間內(nèi)使用，癥狀好轉(zhuǎn)后即停止。吸入后，用清水漱口可以預(yù)防真菌感染。喉嚨里可能會(huì)有輕微的刺激和過(guò)敏反應(yīng)，比如支氣管擴(kuò)張和昆克眼球。激素的使用必須及時(shí)、適當(dāng)和短距離，必須選擇適當(dāng)?shù)乃幬锲贩N。地塞米松具有較強(qiáng)的抗炎作用，但在血漿和組織中具有較長(zhǎng)的半衰期，在垂體-腎上腺素軸上具有較長(zhǎng)的不確定性，因此不應(yīng)盡可能廣泛地使用或長(zhǎng)期使用。這包括吸入、口服和靜脈注射。吸入是首選途徑，主要用于嚴(yán)重急性危機(jī)或持續(xù)嚴(yán)重哮喘患者，這些患者吸入大量糖皮質(zhì)激素效率低下。為了防止病情惡化，一般應(yīng)使用短壽命激素，應(yīng)考慮到反指標(biāo)和系統(tǒng)副作用，并應(yīng)繼續(xù)謹(jǐn)慎服用糖皮質(zhì)激素。在出現(xiàn)嚴(yán)重哮喘和支氣管擴(kuò)張癥的情況下，靜脈注射必須使用氫氟碳化合物或甲基強(qiáng)的松。那些傾向于依賴糖皮質(zhì)激素的人應(yīng)延長(zhǎng)服用時(shí)間，在疾病控制后改用口服補(bǔ)液，并逐步減少維持量，盡量避免使用地塞米松。它直接作用于支氣管，能有效控制呼吸道炎癥，增加肺功能，并在少量劑量下迅速生效。一旦藥物進(jìn)入血液循環(huán)，其活性迅速消失，產(chǎn)生副作用的風(fēng)險(xiǎn)較低，因此逐漸受到雙方衛(wèi)生專業(yè)人員的歡迎。另外糖皮質(zhì)激素是控制哮喘的有效方式，可抑制炎癥細(xì)胞的遷移和活化，增加氣道平滑肌的對(duì)藥物的敏感性，提高治療效果。但長(zhǎng)期用藥可能會(huì)降低患兒的依從性，增加全身性不良反應(yīng)的發(fā)生率，因此當(dāng)小兒哮喘控制良好后減少吸入性激素用量或停用的可行性具有較為重要的研究?jī)r(jià)值。有研究表明小兒支氣管哮喘控制良好停用糖皮質(zhì)激素不同時(shí)點(diǎn)FeNO水平、C-ACT、PAQLQ評(píng)分無(wú)顯著差異，這一發(fā)現(xiàn)表明小兒哮喘控制良好后停用小劑量吸入性激素，仍有較好的哮喘控制效果和生活質(zhì)量，其原因可能為小兒哮喘控制良好后病情得到了有效控制，且隨著時(shí)間進(jìn)行哮喘自行緩解，F(xiàn)eNO是一種呼吸道炎性標(biāo)志物，一氧化氮（NO）是機(jī)體內(nèi)分布廣泛的內(nèi)源性調(diào)控因子，常聚集在炎癥細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中，可直接作用于血管，參與支氣管平滑肌功能的調(diào)節(jié)，具有改善肺功能的功效，其水平越低反映呼吸系統(tǒng)炎癥水平越低；C-ACT、PAQLQ評(píng)分是兩套針對(duì)兒童哮喘的問(wèn)卷表，可以很好的反映小兒哮喘的病情變化，對(duì)小兒哮喘的病情監(jiān)測(cè)具有非常重要的意義。FeNO水平、C-ACT、PAQLQ評(píng)分在評(píng)估小兒哮喘控制水平中具有重要作用，有利于小兒哮喘的臨床診療；哮喘控制良好后停用小劑量吸入性激素，可有效保護(hù)胃腸功能損害，小劑量吸入性激素影響糖、脂肪以及蛋白質(zhì)的代謝，同時(shí)長(zhǎng)期服用小劑量吸入性激素會(huì)引起肥胖和胃酸分泌過(guò)多，從而引起胃腸功能受損，血管活性腸肽（VIP）作為胃腸道激素廣泛分布在胃腸道中，始終讓胃腸道功能處于動(dòng)態(tài)平衡，對(duì)胃腸功能具有保護(hù)和穩(wěn)定的作用，同時(shí)VIP可誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞釋放NO，而當(dāng)胃黏膜受到損傷時(shí)，NO通過(guò)改善胃部微循環(huán)增加局部供血供氧，從而起到保護(hù)胃黏膜的作用，胃黏膜下層VIP增多，可加速胃排空，減少胃內(nèi)胃酸的滯留時(shí)間，使HP感染導(dǎo)致的一系列疾病發(fā)生率大大降低，VIP水平越高提示胃腸功能越好，胃動(dòng)素（MTL）是消化道激素的一種，可以促進(jìn)胃收縮和小腸分節(jié)運(yùn)動(dòng)，為胃腸道對(duì)水以及電解質(zhì)的運(yùn)輸提供助力，但其數(shù)值過(guò)高也會(huì)加劇胃腸應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致腹痛腹瀉癥狀的出現(xiàn)，胃泌素（GAS）主要由G細(xì)胞分泌，可促進(jìn)胃竇、胃體收縮，增加胃腸道運(yùn)動(dòng)，其數(shù)值高低反應(yīng)胃腸損傷程度。研究發(fā)現(xiàn)：VIP可反映胃腸損傷程度，與支氣管哮喘的發(fā)生與發(fā)展息息相關(guān)。還有很多患者及醫(yī)師關(guān)注的是哮喘控制良好停用糖皮質(zhì)激素之后的復(fù)發(fā)問(wèn)題，但多數(shù)研究表明達(dá)良好控制后患兒停用小劑量吸入性激素不會(huì)增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。故綜上可知，糖皮質(zhì)激素在哮喘的治療有著較高的臨床應(yīng)用價(jià)值，但當(dāng)哮喘控制良好后停用糖皮質(zhì)激素也不失為一個(gè)較好的選擇。三、支氣管哮喘新藥開(kāi)發(fā)方向基因治療為免疫和非免疫疾病過(guò)程的持續(xù)調(diào)節(jié)提供了可能的治療干預(yù)，但面臨重大困難。在進(jìn)行支氣管哮喘的新藥開(kāi)發(fā)時(shí)，最早需要進(jìn)行有效基因轉(zhuǎn)移，在患者氣道上皮細(xì)胞中植入有效基因。這是因?yàn)橄俨《竞推渌嚓P(guān)病毒的傳播是有限的。此外，由于哮喘時(shí)氣道上皮細(xì)胞的缺陷限制了基因轉(zhuǎn)移的效率，基因治療與臨床應(yīng)用仍有距離，但可以期待。由于對(duì)支氣管哮喘的研究不斷深入探討，其發(fā)病機(jī)制也有了較多的認(rèn)識(shí)，越來(lái)越多的靶向治療方法在臨床實(shí)踐的療效被證實(shí)。研究發(fā)現(xiàn)，哮喘的治療需要治療多個(gè)致病環(huán)結(jié)，而不是治療單一元素，從而產(chǎn)生良好的治療效果。糖皮質(zhì)激素目前是哮喘治療的第一線，但由于它們沒(méi)有特定的器官選擇性，長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致全身不良反應(yīng)的發(fā)生。這就是為什么我們希望能夠開(kāi)發(fā)出更安全有效的新藥，同時(shí)廣泛推廣哮喘防治指南。目前用于哮喘治療的生物制劑主要有抗腫瘤壞死因子α（TNF-α）與抗免疫球蛋白E（IgE）抗體。血清過(guò)敏原特異性IgE表達(dá)的升高是哮喘的主要特點(diǎn)，它也是導(dǎo)致哮喘的重要聯(lián)系。omalizumab是一種新型抗IgE藥物，可選擇性地與IgE重鏈相應(yīng)片段的Ce3區(qū)結(jié)合，并與血液循環(huán)中的游離IgE結(jié)合，從而抑制IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。這種新型抗IgE藥物通常用于治療控制效果差的逆行哮喘、可能惡化或經(jīng)常發(fā)作的嚴(yán)重哮喘或需要高劑量激素治療的嚴(yán)重哮喘。TNF-α最早出現(xiàn)在炎癥反應(yīng)過(guò)程中，其受體分型都與糖蛋白有關(guān)，在糖蛋白的信號(hào)傳導(dǎo)與合成中扮演著重要角色，支氣管哮喘患者TNF-α水平明顯升高，導(dǎo)致機(jī)體處于慢性炎癥損害狀態(tài)，加重氣道損害程度，此外，它還可被用作細(xì)胞因子的促進(jìn)者，細(xì)胞因子可影響哮喘相關(guān)染色體基因的變化，從而參與哮喘的生理病理過(guò)程和出現(xiàn)與發(fā)展的遺傳過(guò)程。因此，阻止TNFα的釋放或?qū)δ[瘤壞死因子或基因治療使用抗體，可能是今后治療哮喘的新方法。而神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）屬于多功能細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子，可對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、免疫、細(xì)胞增殖、造血等產(chǎn)生影響，酪氨酸蛋白激酶A（TrkA）可參與到炎癥反應(yīng)、神經(jīng)-免疫作用中，在支氣管哮喘新藥的開(kāi)發(fā)中有著較高的價(jià)值。有研究指出，哮喘患者NGF、TrkA蛋白水平顯著高于正常人，而哮喘是一種多種細(xì)胞及炎癥因子參與的以氣道高反應(yīng)為特征的呼吸道疾病，在疾病的發(fā)生發(fā)展中炎癥因子發(fā)揮重要的作用。NGF是連接神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)的紐帶，能夠影響神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育，還能作用于炎癥因子，并參與到哮喘的發(fā)病中，同時(shí)對(duì)TrkA還有激活的作用。TrkA為NGF的功能性受體，TrkA結(jié)合NGF后可激活酪氨酸蛋白激酶信號(hào)傳遞系統(tǒng)，可參與到氣道的高反應(yīng)中，如合成某些促進(jìn)哮喘發(fā)作的神經(jīng)肽類物質(zhì)。故抑制NGF、TrkA蛋白表達(dá)可作為支氣管哮喘新藥開(kāi)發(fā)的一個(gè)方向。細(xì)胞因子是一類由免疫細(xì)胞(淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等)產(chǎn)生的高活性多功能小糖蛋白。)及相關(guān)細(xì)胞成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等)。這些細(xì)胞因子與其受體結(jié)合，然后通過(guò)各種信號(hào)通路進(jìn)行生物活性。在哮喘的炎癥過(guò)程中，細(xì)胞因子與炎癥細(xì)胞的分化、活化和積累、抗原的形成以及粘附分子的表達(dá)密切相關(guān)。在過(guò)去的十年中，細(xì)胞因子與哮喘關(guān)系的研究為哮喘的發(fā)病機(jī)制提供了新概念。支氣管哮喘是一種慢性氣道炎癥性疾病。氣道過(guò)度活躍和肺部嗜酸性粒細(xì)胞炎癥被認(rèn)為是哮喘的主要特征。然而，最近的研究認(rèn)為，肺部炎癥反應(yīng)的特征是活化的嗜酸性粒細(xì)胞(Eos)、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的數(shù)量增加，這些積聚和活化的細(xì)胞由抗原活化的t細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子和趨化因子控制；這些細(xì)胞因子釋放介質(zhì)和各種細(xì)胞因子，但由細(xì)胞免疫反應(yīng)產(chǎn)生，在哮喘的炎癥反應(yīng)中起著非常重要的作用，并可能在其中發(fā)揮特定的作用。IL-4又稱b細(xì)胞生長(zhǎng)因子，主要由活化的t細(xì)胞產(chǎn)生，IL-4與過(guò)敏性疾病中過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生有關(guān)，在哮喘發(fā)生發(fā)展的各個(gè)主要環(huán)節(jié)中發(fā)揮重要作用。IL-4促進(jìn)b細(xì)胞的分化、增殖和活性，是人體內(nèi)b細(xì)胞合成IgE所必需的細(xì)胞因子。IgE的過(guò)度產(chǎn)生是支氣管哮喘和其他過(guò)敏性疾病發(fā)生發(fā)展的重要因素，lgE的合成過(guò)程與b細(xì)胞表面低親和力IgE受體表達(dá)增加和可溶性低親和性IgE受體過(guò)量產(chǎn)生有關(guān)。另外血清骨膜蛋白（periostin）在哮喘的發(fā)生及發(fā)展中具有重要作用，Periostin是一種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，在皮膚、肺、骨膜、牙周韌帶、腎臟、甲狀腺、胃等多種正常組織中表達(dá)，而骨骼肌受到損傷后低氧刺激肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞和心肌梗死后心肌重構(gòu)，在病理狀態(tài)下呈高表達(dá)。哮喘基本特征為氣道慢性炎癥，其發(fā)病由多種細(xì)胞因子、炎癥細(xì)胞及介質(zhì)共同參與、相互作用的結(jié)果。姚夢(mèng)雅等[46]研究顯示，Periostin與支氣管哮喘發(fā)生、程度及預(yù)后密切相關(guān)。研究顯示，在肺纖維母細(xì)胞及支氣管上皮細(xì)胞中，Periostin經(jīng)白介素因子誘導(dǎo)，在組織中表達(dá)，并加深患兒嗜酸性粒細(xì)胞氣道浸潤(rùn)，從而參與哮喘的發(fā)病及發(fā)展過(guò)程。另有研究顯示，氣道重構(gòu)是哮喘的重要病理特征，Periostin參與支氣管哮喘患者的氣道重構(gòu)過(guò)程，Periostin水平與網(wǎng)狀細(xì)胞層厚度相關(guān)，是上皮下纖維化的一個(gè)指標(biāo)，且其水平與氣道高反應(yīng)具有相關(guān)性。Periostin參與支氣管哮喘發(fā)生發(fā)展，可作為評(píng)估小兒支氣管哮喘急性發(fā)作期糖皮質(zhì)激素治療轉(zhuǎn)歸的參考指標(biāo)。綜上，細(xì)胞因子為靶點(diǎn)的藥物開(kāi)發(fā)在治療哮喘上有著重要意義。四、總結(jié)支氣管內(nèi)的過(guò)敏反應(yīng)與哮喘的發(fā)作密切相關(guān)，尤其是嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞能釋放許多炎性物質(zhì)，這些炎性因子會(huì)擴(kuò)張微血管，改善粘液囊的分泌和平滑肌收縮，并在發(fā)生急性發(fā)作時(shí)使人體健康受到威脅。這種疾病的結(jié)果和預(yù)測(cè)因人而異，但它與科學(xué)和合理的藥物治療計(jì)劃密切相關(guān)。因?yàn)橹夤芟难芯空谶M(jìn)行，治療手段將逐步尋求更加科學(xué)合理的多模式組合藥物治療方案，治療效果將進(jìn)一步凸顯。隨著新藥的開(kāi)發(fā)和使用支氣管哮喘的治療每天都會(huì)結(jié)束。支氣管哮喘的研究日益增多，對(duì)其發(fā)病機(jī)制及治療方法日趨完善，支氣管哮喘的治療方式也愈發(fā)多樣，聯(lián)合治療已逐漸成為支氣管哮喘藥物治療的主流。目前，哮喘無(wú)法治愈，但控制哮喘臨床癥狀的規(guī)范治療主要是緩解炎癥。氣道炎癥存在于哮喘的整個(gè)過(guò)程中，也是氣道高反應(yīng)性的基礎(chǔ)，這是每種哮喘最常見(jiàn)的特征。當(dāng)今隨著分子生物學(xué)和基因技術(shù)的發(fā)展，以及對(duì)哮喘病理生理過(guò)程的深入研究，其發(fā)病機(jī)制已經(jīng)完全明確，臨床上正在使用新的、更安全、更有效的藥物，這將有助于更好地控制哮喘癥狀和提高生存質(zhì)量。3技術(shù)路線對(duì)支氣管哮喘的概念及臨床表現(xiàn)進(jìn)行總結(jié)→探討支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制→支氣管哮喘常用藥物歸納→支氣管哮喘藥物治療方案→藥物應(yīng)用注意事項(xiàng)→支氣管哮喘新藥開(kāi)發(fā)→總結(jié)4進(jìn)度安排6月10日打印告知書，手寫簽字電子版6月15日提交論文選題6月25日完成任務(wù)書7月6日完成文獻(xiàn)翻譯（不少與2.5萬(wàn)英文字符），撰寫開(kāi)題報(bào)告7月17日完成開(kāi)題報(bào)告9月1日完成論文初稿10月13日論文定稿，提交電子版11月8日-21日論文答辯5參考文獻(xiàn)[1]BehrendtH.S8-2Climatechange:impactonpollenandallergy(Effectsofenvironmentalpollutiononbronchialasthmaandatopicdisease,Englishsession)[J].WaterResourcesResearch,2017,29(9):3069–3079.[2]楊鳳麗.兒童支氣管哮喘藥物治療的研究進(jìn)展[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2016,33(1):162-164.[3]袁文祥.不同支氣管擴(kuò)張藥物治療哮喘的療效對(duì)比研究[J].醫(yī)藥前沿,2018,8(4):215-216.[4]李芳學(xué),劉娟.難治性支氣管哮喘藥物治療的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2020,26(8):123-127.[5]李桂娟.支氣管哮喘藥物治療的新進(jìn)展[J].醫(yī)療裝備,2016,29(12):199-200.[6]梅周芳,吳宜,等.支氣管哮喘的藥物治療進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新,2017,8(55):151-154.[7]王曉陽(yáng).兒童支氣管哮喘治療藥物研究進(jìn)展[J].國(guó)際兒科學(xué)雜志,2020,47(3):151-154.[8]常媛媛.基于作用機(jī)制的支氣管哮喘臨床藥物研究進(jìn)展[J].中國(guó)老年保健醫(yī)學(xué),2020,97(4):107-108.[9]王鵬.支氣管哮喘藥物治療現(xiàn)狀及進(jìn)展分析[J].實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床,2018,18(3):176-177.[10]楊曉玉.支氣管哮喘治療藥物的合理使用[J].醫(yī)藥前沿,2018,8(4):182-183.[11]楊磊,許梅花.支氣管哮喘藥物治療的研究進(jìn)展[J].中國(guó)保健營(yíng)養(yǎng),2018,28(3):436-437.[12]張俊龍.支氣管哮喘藥物治療作用機(jī)制的研究概況[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志,2017,85(194):188-189.[13]朱麗麗,張海鄰,李昌崇.糖皮質(zhì)激素抗支氣管哮喘治療的藥物基因組學(xué)研究進(jìn)展[J].國(guó)際呼吸雜志,2017,37(1):51-56.[14]劉溫麗,史艷平,張金虎.支氣管哮喘的中醫(yī)研究進(jìn)展[J].陜西中醫(yī),2018,39(6):134-136.[15]付紅蕊.堿類藥物在支氣管哮喘治療中的應(yīng)用分析[J].中國(guó)繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育,2016,8(6):152-153.[16]甘輝,劉光輝,喻明霞.支氣管哮喘的靶向藥物治療[J].中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志,2019,13(2):157-162.[17]王寧,趙龍,王靜.支氣管哮喘急性發(fā)作期的藥物治療[J].臨床藥物治療雜志,2018,16(6):14-17.[18]迮艷華.多種藥物聯(lián)合治療老年性支氣管哮喘臨床效果觀察[J].臨床合理用藥雜志,2019,12(7):62-64.[19]藍(lán)日勝,曾憲輝,張才來(lái).支氣管哮喘的臨床藥物治療研究進(jìn)展[J].中西醫(yī)結(jié)合研究,2018,10(5):265-266,274.[20]陸雪蓮,張念志.支氣管哮喘中醫(yī)藥研究概況[J].中醫(yī)藥臨床雜志,2017,11(29):5-8.[21]遲春花.有關(guān)《支氣管哮喘基層診療指南(2018年)》的幾點(diǎn)說(shuō)明[J].中華全科醫(yī)師雜志,2018,17(10):749-750.[22]杜小曼,佟訓(xùn)靚.基于機(jī)制研究的支氣管哮喘靶向藥物治療進(jìn)展[J].臨床藥物治療雜志,2019,17(1):31-35.[23]陳晨,史瑩,毛山.支氣管哮喘靶向治療藥物研究進(jìn)展[J].世界臨床藥物,2020,41(1):1-6.[24]王曉陽(yáng).兒童支氣管哮喘治療藥物研究進(jìn)展[J].國(guó)際兒科學(xué)雜志,2020,47(3):151-154.[25]盧柱標(biāo),賴潤(rùn)康.支氣管哮喘急性發(fā)作期的藥物治療及癥狀轉(zhuǎn)歸分析[J].中醫(yī)臨床研究,2020,12(12):30-31+40.[26]宗文燕.小兒支氣管哮喘急性發(fā)作的藥物治療進(jìn)展[J].現(xiàn)代診斷與治療,2019,30(4):533-535.[27]沈琴琴,李國(guó)平.血管活性腸肽/垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽對(duì)支氣管哮喘作用的研究進(jìn)展[J].海南醫(yī)學(xué),2016,27(1):97-99.[28]張敏,溫志紅,楊彩瓊.達(dá)良好控制哮喘患兒停用低劑量吸入性糖皮質(zhì)激素的臨床隨訪研究[J].中國(guó)當(dāng)代兒科雜志,2019,21(5):22-26[29]楊小忠.支氣管哮喘的預(yù)防和藥物治療[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2018,13(33):201-202.[30]張俊龍.支氣管哮喘藥物治療作用機(jī)制的研