中樞神經(jīng)脫髓鞘性疾病診療進展

中樞神經(jīng)脫髓鞘性疾病

MyelinsheathOligodendrocyteNeuronAxonAxonMyelinsheathAxoplasmNodeofRanvier髓鞘（1）

●中樞是周圍

少樹突膠質(zhì)細胞、許旺氏細胞。

●主要生理作用：

a,利于神經(jīng)沖動的快速傳導。

b,絕緣作用、保護神經(jīng)軸突。

髓鞘（2）

●正常髓鞘：

水分（60－70%）。

固體物質(zhì)：脂肪70%，蛋白30%。

MBP（占髓鞘總蛋白的40%）

是抗原性最強的髓鞘蛋白質(zhì)。

髓鞘（3）

●脫髓鞘情況下：

a,髓鞘中水分增加。

b,蛋白明顯減少。

c,脂質(zhì)明顯減少。

髓鞘疾病分類

●髓鞘形成障礙性疾病

●髓鞘破壞性疾病

（講）

●髓鞘破壞性疾病

★炎性、脫髓鞘性

★其他脫髓鞘性

a,血管性

b,腫瘤性

c,代謝－中毒性：二氧化碳、有機汞、鉛中毒、缺氧性、橋腦中心溶解。

★炎性、脫髓鞘性

(inflammatorydemyelinating)

a,多發(fā)性硬化(multiplesclerosis)

b,視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitisoptica)

c,同心園性硬化(concentraticsclerosis，

也名Balo'sdisease)

★炎性、脫髓鞘性

d,過渡性硬化(transitionalsclerosis)

e,彌漫性硬化(diffusesclerosis)

f,急性播散性腦脊髓炎(acutediseminated

encephalomyelitis.ADEM)

多發(fā)性硬化

MultipleSclerosis

MS

MultipleSclerosis

●CausesbyTheimmune

●Themyelinisdamagedcausingthenervefibersnottowork.

●TheCNSincludesthebrain,opticnerves,andspinalcord.

MS和視神經(jīng)脊髓炎

早年認為是兩種不同的疾病。

后認為兩者實為同一種疾病，視神經(jīng)脊髓炎被視為多發(fā)性硬化的一型-Devic型。

最新研究發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)脊髓炎NMO（neuromyalitisoptica）與MS有所不同,多數(shù)學者認為是不同的疾病單元。典型癥狀和體征是由于脊髓白質(zhì)傳導束、視神經(jīng)、腦白質(zhì)、腦干和小腦的病變所致。

臨床診斷的主要依據(jù)：有中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)病變的證據(jù)，且其部位及時間上的多發(fā)性。除外其他疾病。

病因及

發(fā)病機制

●內(nèi)因

有發(fā)生免疫調(diào)節(jié)功能紊亂趨勢。有MS易感基因。

●外因

外因可以多種多樣，一般認為是病毒感染。（分子模擬學說）●外因通過內(nèi)因起作用

純合子雙胎自出生后不久就生活在不同的環(huán)境中，一個可能患MS另一個卻不。

同樣環(huán)境下，只有小部分易感者患MS。其特異的遺傳基礎(chǔ)是內(nèi)因。

●MS是自身免疫性疾病

A，硬化斑塊有細胞浸潤，IgG沉著。

B，可合并其它自身免疫性疾病。

C，CSF中測出MBP抗體。

D，血對腦組織抗原(MBP等)應(yīng)答。

E，MBP免疫可致EAE。

F，血漿交換治療有效。

臨床表現(xiàn)

★發(fā)病率

發(fā)病率因區(qū)域不同而有差別：

▼美國北部、加拿大南部、澳大利亞南部和新西蘭為高發(fā)區(qū)30-100/10萬

▼美國南部和南歐6-14/10萬

▼亞洲為低發(fā)區(qū)<5/10萬；

熱帶<1/10萬。Epidemiologyandlatitude>30/1000005-30/100000<5/100000Environmentalfactors(habitat,diet,infections)PrevalencestronglydependentonlatitudeSexSex,ageandethnicitysusceptibilitytoMSAgeofonsetEthnicityNorthernEuropeans,USCaucasians,CanadiansSexratio:2F/1M30-40years30252015105010203040506070IncidenceDecadesAustraliansSouthAfricanwhitesSouthernEuropeansAfricanblacksOrientalsHighriskLowriskTypesofdiseaseprogressionRelapsing-remittingMSSecondaryprogressiveMS<5%10%PrimaryprogressiveMSProgressiverelapsingMS●年齡、性別

好發(fā)于年青人。

A，高峰：女22-23歲，男25歲

總起病平均年齡29-30歲

B，男女之比為1:1.9。兒童1:4

C，兒童少，2%發(fā)生于１４歲以下

D，5%50歲以上，1%60歲以后起病

●首發(fā)癥狀

★倫敦1000例MS首發(fā)癥狀1

項目 %

脊髓性感覺障礙 43

球后視神經(jīng)炎17

步態(tài) 13

運動緩慢 12

★倫敦1000例MS首發(fā)癥狀2

復視 11

Lhermitte氏綜合征9

平衡失調(diào)9

急性運動障礙 7

面部感覺障礙 5

★倫敦1000例MS首發(fā)癥狀3

疼痛5

肢體共濟失調(diào) 4

膀胱3

眩暈 3

橫慣性脊髓炎2

●視神經(jīng)炎1

▼

約17%MS以視神經(jīng)炎為首發(fā)癥狀，大部分在病程中視神經(jīng)受累。少數(shù)于尸檢未見受累。

▼常訴視物不清，似透過霧玻璃看東西，3-7天后眼球活動覺疼痛。

●視神經(jīng)炎2

▼檢查視力減退或有中心暗點。

▼幾周內(nèi)可自發(fā)好轉(zhuǎn)。

▼眼底檢查見視乳頭炎，視力減退有助和視乳頭水腫鑒別。

●視神經(jīng)炎3

▼

視神經(jīng)炎發(fā)展成MS的機率約為50－85%。

▼CSF異常和DR2陽性視神經(jīng)炎病人發(fā)展成MS的危險性較大?！襁\動障礙1

▼最常見無力和痙攣。

▼受累較早有殘廢發(fā)展快的趨勢。

▼痙攣和強直嚴重者需外科治療。

▼上肢遠端肌萎縮不罕見。

●運動障礙2

▼疲勞是常見癥狀，甚至于神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常者也是如此。

▼對鍛煉的耐受能力差，與無力程度相似的神經(jīng)原或軸索病變的其它病人相比有明顯差別。●感覺障礙1

▼手部感覺障礙最常見。

▼常見震動、位置和兩點鑒別覺喪失。

▼可選擇性累及中指等。

▼急性加重期常表現(xiàn)傳導束型。

▼四肢漸向近端進展的可誤診為多發(fā)性周圍神經(jīng)病。

●感覺障礙2

▼疼痛是常見癥狀，可發(fā)生多種疼痛綜合征。

▼痛性抽搐(ticdouloureux)提示神經(jīng)根進入脊髓處的硬化斑。治療與原發(fā)性痛性抽搐相同。

●感覺障礙3

▼灼性感覺異常可常伴脊丘束受累。也可見束帶感、根性疼痛。

▼疼痛可以是肌肉痙攣的結(jié)果。▼兩下肢無力不對稱的可有背部不適，并加速其椎間盤變性?！穹瓷?/p>

a，當皮質(zhì)脊髓束受累時，典型的腱反射亢進常見；

b，反射降低，二、三頭反射喪失。

C，嚴重病例跟反射難以引出。●共濟

小腦傳出途徑受累而導致肢體、球部和軀干肌肉震顫、共濟失調(diào)甚至殘廢。軀干性小腦性共濟失調(diào)尤易致殘，一旦出現(xiàn)可能不易緩解?！癜l(fā)作性癥狀

▼Lhermitte氏綜合征：常描述如下，好象電流順脊柱而下，有時達下肢，偶可上升達背和頸部。典型的是當?shù)皖^時引起，反復多次則減輕。也可見于頸椎病，通常仰頭時誘發(fā)。

▼其它發(fā)作性癥狀

◎單眼閃光幻覺(photopsia)。

◎感覺異常、構(gòu)音不良、無力、復視、共濟失調(diào)。易誤診TIA。

◎短暫的強直痙攣可誤診為Jackson氏癲癇。

◎5%病人伴有癲癇發(fā)作。

●植物神經(jīng)功能障礙

▼體位性低血壓。

▼出汗障礙。

▼呼吸控制的改變。

一般不重，也不帶來明顯的麻煩。

▼有些病人發(fā)現(xiàn)手足發(fā)紺，微循環(huán)檢查示足皮膚毛細血管的血流緩慢。

▼下丘腦受累少見。病人可表現(xiàn)為停經(jīng)，泌乳、低體溫而未發(fā)現(xiàn)其它疾病。

●情感障礙

▼發(fā)生率45-75%?？稍谙?、在后、同時出現(xiàn)。

▼MS的雙相精神病發(fā)生率為13%而正常人為1%。

▼MS中嚴重憂郁癥的發(fā)生率高實驗室資料●MS腦MRI病灶特點1▼T2像所見

A,胼胝體病灶。

B,腦室周圍長軸和腦室切線垂直。

C,密度均勻，邊緣清楚的卵圓形病灶。

D,和側(cè)腦室連接的病灶。

E,過腦干中線的腦干病灶。F,皮層下病灶。

●MS腦MRI病灶特點2

T1

早期病灶造影增強。

可有blackhole.

MRIT2像BeforeTreatmentAfterTreatmentT2胼胝體病灶卵圓形病灶腦干病灶(T2)Lesioninbrainstem

小腦病灶(T2)

Cerebellarlesion

與腦室相連的病灶(T2)

lesionadjacenttoventricle

圖4弧形病灶

Fig4arcuatelesion

MS脊髓病灶特點75%以上病灶在頸髓有脊髓病灶的超過50%有兩個以上病灶T1常見不到病灶（5％左右）幾乎見不到黑洞很少超過2個椎體高度（亞洲可能不同）增強病灶較腦內(nèi)少見誘發(fā)電位(Evokedpotentials)

為診斷多發(fā)性硬化提供較客觀的證據(jù)，有時能檢出亞臨床病灶。一般以潛伏期延長為主，有時波幅也可受影響，甚至不出現(xiàn)。

常用的有視覺誘發(fā)電位、腦干聽覺誘發(fā)電位和體感誘發(fā)電位。ElectrophysiologicaldiagnosticEvokedpotentialsVisualAuditorySomatosensory70%25%20%SuspectedMSProvenMS90%50-75%80%AbnormalinAbnormalin腦脊液常規(guī)檢查

▼典型MS的CSF是無色、清亮。

▼細胞數(shù)少于5個/mm3，很少超過50個/mm3

。

▼CSF蛋白正?；蛏愿撸苌俪^100mg/dl。

腦脊液免疫球蛋白

▼IgG增高

▼鞘內(nèi)每24小時IgG合成率多數(shù)增高。

▼IgG指數(shù)增高

寡克隆區(qū)帶(IgG組分區(qū)帶)1

▼用瓊脂糖電泳MSCSF中陽性率90～95%(稍高于IgG指數(shù))。

▼等電點聚焦提高敏感性降低特異性。

▼等電點聚焦電轉(zhuǎn)印配合ABC染色法，其敏感性及特異性均高。

寡克隆區(qū)帶(IgG組分區(qū)帶)2▼非MS神經(jīng)系統(tǒng)疾病病人CSF中陽性率為8%。4%有免疫學異常，另4%則否。

▼MS腦脊液中查出寡克隆區(qū)帶，相對持續(xù)存在。

●病理

大體：主題是斑塊。慢性色淺、觸之硬。新鮮色較深。腦和脊髓表面見斑塊，半球切面尤其前部的腦室周圍斑塊較多

鏡下：斑塊更多，內(nèi)有髓鞘脫失，軸索保留、膠質(zhì)增生。偶可嚴重到軸索完全中斷，甚至產(chǎn)生束性壞死。血管周圍見單核細胞浸潤。診斷

MS診斷的原則MS診斷以患者的病史，癥狀和體征為基礎(chǔ)當臨床證據(jù)尚不足以作出診斷時，應(yīng)尋找亞臨床的證據(jù)。如MRI誘發(fā)電位（主要是視覺的誘發(fā)電位）腦脊液：免疫球蛋白指數(shù)（IgGIndex）；寡克隆區(qū)帶（OCB）CT檢查不能支持診斷2010年McDonald改版MS診斷標準

臨床表現(xiàn)MS診斷所需附加條件至少2次臨床發(fā)作；至少2個客觀臨床證據(jù)病灶，或一個客觀臨床證據(jù)病灶伴既往發(fā)作的證據(jù)無至少2次臨床發(fā)作；1個客觀臨床證據(jù)病灶仍需空間多發(fā)的證據(jù)：MRI在MS中樞神經(jīng)系統(tǒng)的4個典型部位（腦室周圍、近皮質(zhì)、幕下和脊髓）中，至少兩個部位存在≥1個T2病灶；或不同部位再次發(fā)作1次臨床發(fā)作；2個以上客觀臨床證據(jù)病灶仍需時間多發(fā)的證據(jù)：在任何時間同時存在無癥狀的釓增強及非增強的病灶；或者參考基線MRI掃描，在MRI隨訪中出現(xiàn)1個新的T2和/或釓增強病灶；或新的臨床發(fā)作1次臨床發(fā)作；1個客觀臨床證據(jù)病灶（臨床孤立綜合征）仍需時間多發(fā)證據(jù),：同前仍需空間多發(fā)證據(jù)：同前原發(fā)進展型MS（PPMS）疾病進展1年以上和具備以下中的2條：(1)具有腦內(nèi)空間多發(fā)的證據(jù)，在MS的典型部位（室周的、近皮質(zhì)的或者幕下的

）存在≥1個T2病灶(2)脊髓MRI多發(fā)證據(jù)（≥2個T2病灶）(3)腦脊液異常發(fā)現(xiàn)（等電聚焦電泳證實寡克隆區(qū)帶或IgG指數(shù)增高）多發(fā)性硬化（MS）診斷標準建議應(yīng)用2010年改版的用于MS診斷的McDonald標準中文的診斷標準見2006年中華神經(jīng)內(nèi)科雜志發(fā)表的專家共識以及以后的修訂（兩次）McDonald標準（2005）發(fā)作病灶 其它MS診斷證據(jù) 是否診斷次數(shù) 個數(shù) 空間多發(fā) 時間多發(fā)MS

≥2 ≥2 不需要 不需要 是*

≥21 MRI顯示空間的多發(fā)； 不需要 是 或兩個及兩個以上與

MS臨床表現(xiàn)一致的MRI

病變加陽性的CSF表現(xiàn) 或再一次不同部位的發(fā)作

1 ≥2 不需要 MRI顯示時間的 是 多發(fā)；或第二次 臨床發(fā)作

1 1

MRI顯示空間的多發(fā)，或 MRI顯示時間的多發(fā)是 兩個或兩個以上與MS 或第二次臨床發(fā)作 臨床表現(xiàn)一致的MRI病變 加陽性的CSF表現(xiàn)1983年P(guān)oser的診斷標準

類別發(fā)作臨床實驗室寡克隆

次數(shù)證據(jù)證據(jù)區(qū)帶

臨床確定

1. 22

2. 21和1

實驗室確定

1.21 或1+

2. 12+

3. 11 1+

臨床可能

1. 21

2. 12

3. 1 11

實驗室可能

1. 2 +

視神經(jīng)脊髓炎（NMO）的診斷

NMO

可以出現(xiàn)視神經(jīng)和脊髓以外的其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的累及，包括腦干、小腦、大腦半球等部位的病變，但往往不滿足MS的MRI診斷標準NMO-IgG

較為特異的一項免疫標記物，其特異性甚至高于脊髓內(nèi)超過3個節(jié)段的異常信號

基于上述新的認識，形成了2006年版的Wingerchuk診斷標準2006年改版的WingerchukNMO診斷標準必要條件 視神經(jīng)炎 急性脊髓炎支持條件 ①脊髓MRI異常延伸3個椎體節(jié)段以上 ②頭顱MRI不符合MS診斷標準 ③NMO-IgG血清學檢測陽性治療GeneralpractitionerNurseSpeechpathologistSocialworkerOphthalmologistNeurologistPhysicaltherapistMultidisciplinary

careManagementofMultipleSclerosis藥物治療MS多種藥物可緩解神經(jīng)功能障礙的癥狀和體征對疾病進展無影響常用皮質(zhì)類固醇（IV或口服）促進康復

對疾病進展無影響能調(diào)節(jié)MS病程的藥物:延緩殘疾進展延長無復發(fā)期，并減少復發(fā)限制對腦組織的損傷對癥治療治療復發(fā)疾病調(diào)節(jié)藥物治療MS的現(xiàn)有療法和新興療法

20052011InjectablesIVLaquinimod拉喹莫德

Fingolimod

（FTY720）芬戈莫德

Cladribine克拉屈濱DaclizumabOralsTysabriIV20062007CopaxoneBetaseronAvonexNovantroneRituximabII-RRMS;III-PPMSRebif20102012MLN1202BG12Fumarate延胡索酸鹽Fampridine氨吡啶緩釋制劑MBP8298FiledapprovedInphaseIIInphaseIIISB6836992013CampathTeriflunomide特立氟胺MS的急性期治療1、糖皮質(zhì)激素2、血漿置換3、靜脈注射大劑量免疫球蛋白MS的緩解期治療1、干擾素-ββ1a和β1b2、醋酸格拉默GlatiramerAcetate（Copaxone）3、那他單抗Natalizumab4、米托蒽醌MitoxantroneMITX

5、其他治療藥物環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤環(huán)孢素、他克莫司等對癥治療①疼痛②精神癥狀③疲勞癥狀④膀胱直腸功能障礙MS的急性期治療糖皮質(zhì)激素

①治療的原則大劑量，短療程.

②適用于MS的糖皮質(zhì)激素甲基強的松龍

③