藥品注冊中的非臨床研究評價

藥品注冊中的非臨床研究評價2018.101聲明本課件僅代表個人觀點(diǎn)，不能被理解為管理要求本課件不涉及保密內(nèi)容2在中國藥品審評是一個年輕的專業(yè)是一門科學(xué)兼具技術(shù)和管理3美國FDA：成立于1906年1938年開始要求藥品證明安全性后才可以銷售1962年開始要求藥品不僅有安全性還要證明有效才可以銷售中國CDE：成立于1985年新藥審評辦公室藥品審評中心4藥品技術(shù)審評是一門綜合學(xué)科5藥學(xué)藥理毒理臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)從審評專業(yè)技術(shù)角度一個合格的審評員需要專業(yè)人員經(jīng)過至少5年左右的系統(tǒng)訓(xùn)練藥理毒理學(xué)部在職：39人高級職稱：20人博士：19人碩士：19人海歸：3人6幾個概念7幾個概念臨床前（pre-clinical)與非臨床(non-clinical)IND&NDA臨床試驗(yàn)分期劑量/暴露量8幾個概念臨床前臨床上市后9臨床前研究PreclinicalStudyPreclinicalEfficacyStudyPreclinicalSafetyStudy10整體開發(fā)進(jìn)程中非臨床研究與臨床研究的互動臨床前研究能否進(jìn)行如何進(jìn)行非預(yù)期的安全性問題臨床研究風(fēng)險控制藥學(xué)相關(guān)研究幾個概念臨床前研究？幾個概念臨床前臨床上市后非臨床研究藥學(xué)研究或CMC11臨床前研究PreclinicalStudyPreclinicalEfficacyStudyPreclinicalSafetyStudy非臨床研究NonclinicalStudyNonclinicalEfficacyStudyNonclinicalSafetyStudy前臨床研究（×）臨床研究幾個概念藥物研究包括藥學(xué)研究、非臨床研究、臨床試驗(yàn)藥學(xué)研究、藥理毒理研究、臨床試驗(yàn)CMC、Nonclinical、Clinical12幾個概念I(lǐng)ND與NDAInvestigationalNewDrug(臨床試驗(yàn)申請/申請臨床）

ClinicalTrialApplication,CTA藥物上市前一系列研究的代名詞IND可能是一個，也可能是序貫的一組研究，目的在于獲得產(chǎn)品安全性和有效性證據(jù)涉及到申請人、臨床研究者、倫理委員會、藥品監(jiān)管審評部門等各方工作和責(zé)任承擔(dān)NewDrugApplication，NDA（上市申請/申請生產(chǎn)）AbbreviatedNewDrugApplication,ANDA(仿制藥上市申請)13幾個概念I(lǐng)ND是一個過程研究與評價的核心是保護(hù)受試者安全法規(guī)系統(tǒng)、倫理體系和科學(xué)的方法及必要的管控措施是保證這種研究符合人類最高準(zhǔn)則的根本14幾個概念臨床試驗(yàn)分期傳統(tǒng)上I、II、III、IV期當(dāng)前分期與研究內(nèi)容模糊化臨床藥理學(xué)/探索性/確證性/上市后基于臨床方案的研究評價藥物發(fā)現(xiàn)臨床前研究臨床試驗(yàn)III期II期I期上市WhatWhyHowWhoWhere15幾個概念藥理學(xué)Phamacology主要藥效學(xué)PrimaryPharmacodynamics期望的與治療目的相關(guān)的效應(yīng)和作用機(jī)制次要藥效學(xué)SecondaryPharmacodynamics非期望的、與治療目的不相關(guān)的效應(yīng)和作用機(jī)制安全藥理學(xué)SafetyPharmacology治療范圍內(nèi)或以上，潛在的對生理功能的不良影響一般藥理學(xué)GeneralPharmacology主要藥效學(xué)作用以外的廣泛的藥理學(xué)包括次要藥效學(xué)和安全藥理學(xué)16幾個概念一般毒理GeneralToxicology安全藥理學(xué)單次給藥毒性重復(fù)給藥毒性等特殊毒理SpecialToxicology“三致”致癌/致畸/致突變遺傳毒性生殖毒性致癌性特殊安全性試驗(yàn)SpecialSafetyTest制劑安全性試驗(yàn)（局部耐受性試驗(yàn)）17幾個概念劑量與暴露量Dosage給藥的劑量mg/kg，mg/m2Exposure“吸收”后導(dǎo)致機(jī)體實(shí)際被暴露其中的量AUC,Cmax毒性或藥效可能與暴露量更相關(guān)，種屬間具有可比性18新藥研發(fā)充滿風(fēng)險具有明顯的階段性需要逐漸識別和控制風(fēng)險臨床前-臨床-上市后19IND受試者保護(hù)探索的過程不斷驗(yàn)證失敗的過程不斷識別風(fēng)險、控制風(fēng)險的過程20IND要做好受試者保護(hù)，不承擔(dān)過度的風(fēng)險物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性-藥學(xué)研究安全性識別非臨床安全性研究機(jī)制研究-有效性機(jī)制與毒性機(jī)制非臨床有效性研究作用放大的風(fēng)險風(fēng)險控制措施-臨床研究方案倫理21非臨床研究評價的目的意義22非臨床研究評價的目的意義初步目的試驗(yàn)評價，即試驗(yàn)本身通過毒理學(xué)試驗(yàn)對受試物的毒性反應(yīng)進(jìn)行暴露，在非臨床試驗(yàn)中提示受試物的安全性可根據(jù)受試物給藥的劑量、給藥途徑、給藥周期、出現(xiàn)的癥狀、癥狀的性質(zhì)、病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的靶器官以及毒性反應(yīng)、毒性損傷是否可逆等，通過不同的毒理學(xué)試驗(yàn)，對毒性反應(yīng)進(jìn)行定性和/或定量暴露根據(jù)毒理學(xué)暴露的情況，判斷受試物的安全劑量及安全范圍23非臨床研究評價的目的意義最終目的為臨床研究應(yīng)用提供參考，降低風(fēng)險IND預(yù)測可能的人體毒性，以制定監(jiān)測、防治措施推算臨床研究的首次人體劑量和安全范圍，根據(jù)適應(yīng)癥、受試人群等，進(jìn)行綜合評價和利弊權(quán)衡NDA為說明書的制定提供信息，尤其是那些無法在人體試驗(yàn)中獲得的動物結(jié)果，限制用藥人群，幫助醫(yī)生和患者進(jìn)行利弊權(quán)衡24非臨床研究評價的目的意義非臨床研究評價對于預(yù)測臨床具有局限性種屬、病理生理狀態(tài)、受試物25非臨床研究評價的目的意義非臨床研究評價對于預(yù)測臨床具有局限性種屬、病理生理狀態(tài)、受試物26非臨床研究評價的目的意義非臨床研究評價對于預(yù)測臨床具有局限性種屬、病理生理狀態(tài)、受試物局限性≠沒有意義除非可以確定動物的毒性反應(yīng)與人體不相關(guān)，否則必須首先假定動物毒理學(xué)研究的結(jié)果會完全再現(xiàn)于人體臨床研究相關(guān)動物→提高預(yù)測價值2728關(guān)注相關(guān)性評價相關(guān)動物體內(nèi)行為物質(zhì)基礎(chǔ)代謝特征靶點(diǎn)/結(jié)合特性作用機(jī)制/作用過程非臨床研究評價的目的意義29關(guān)注相關(guān)性評價相關(guān)動物生物制品化學(xué)藥物相關(guān)動物選擇依經(jīng)驗(yàn)：如類似物選用的動物，風(fēng)險大依試驗(yàn)：體外/體內(nèi)代謝研究組織交叉反應(yīng)動物與人體數(shù)據(jù)比較-修正研究非臨床研究評價的目的意義30非臨床研究評價的內(nèi)容31非臨床研究評價的內(nèi)容有效性安全性藥代動力學(xué)非臨床研究評價具有整體性互相印證，不能割裂應(yīng)站在藥物整體的角度進(jìn)行研究評價單純某一方面的評價是沒有意義的32非臨床研究評價的內(nèi)容

——有效性主要藥效學(xué)——研究與新藥防治作用有關(guān)的藥理效應(yīng)采用公認(rèn)的方法提示化合物的有效性特點(diǎn)為臨床有效性提供參考為安全性評價提供參考33非臨床研究評價的內(nèi)容

——有效性34研究方式：體外試驗(yàn)（細(xì)胞、病原體、分子…）體內(nèi)試驗(yàn)（相關(guān)動物疾病模型）主要研究內(nèi)容：在不同系統(tǒng)/模型上的有效性有效劑量范圍最佳給藥周期起效時間和療效維持時間與陽性藥物比較的作用特點(diǎn)作用機(jī)制探索非臨床研究評價的內(nèi)容

——有效性試驗(yàn)方法與模型問題新機(jī)制vs公認(rèn)的方法多種模型vs提示化合物作用特點(diǎn)/機(jī)制種屬差異靶點(diǎn)、作用方式病理生理狀態(tài)差異預(yù)測價值35非臨床研究評價的內(nèi)容

——有效性試驗(yàn)方法與模型問題藥效學(xué)模型應(yīng)能夠表現(xiàn)出所預(yù)測的治療指征，與人類疾病的治療作用有相關(guān)性。36藥效學(xué)模型需符合以下基本要求：模型對標(biāo)準(zhǔn)藥物有敏感的劑量依賴性特征。受試物在模型中表現(xiàn)出的藥效作用能與其臨床的治療作用相關(guān)聯(lián)。模型應(yīng)該有選擇性，即受試物在模型中的治療指征與對其它指征的作用有明顯區(qū)別，陽性數(shù)據(jù)可以反映其對病人的治療作用。非臨床研究評價的內(nèi)容

——有效性劑量設(shè)置量效關(guān)系時效關(guān)系對照組驗(yàn)證模型是否成功對比研究活性強(qiáng)度37Pharmacodynamics非臨床研究評價的內(nèi)容

——有效性轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)vs動物模型Biomarker與疾病的相關(guān)性Biomarker的種屬差異38非臨床研究評價的內(nèi)容

——有效性39體外研究、體內(nèi)研究、機(jī)制研究的關(guān)系：試驗(yàn)設(shè)計(jì)上——相互提示試驗(yàn)結(jié)果上——相互印證根據(jù)品種和適應(yīng)癥的具體特點(diǎn)和研究進(jìn)展，各有側(cè)重。綜合評價藥物的有效性，共同支持臨床擬定適應(yīng)癥。如：抗HIV藥物抗腫瘤藥物抗銀屑病藥物非臨床研究評價的內(nèi)容

——安全性安全藥理學(xué)單次給藥毒性重復(fù)給藥毒性遺傳毒性生殖毒性致癌性依賴性特殊安全性（局部刺激、溶血、過敏等）免疫毒性、毒理機(jī)理研究等40非臨床研究評價的內(nèi)容

——安全性系統(tǒng)性從不同角度全面地反映安全性，特殊時可合并適應(yīng)臨床研究和毒理研究的需要關(guān)聯(lián)性藥理毒理范疇內(nèi)：非臨床安全性—非臨床有效性非臨床安全性—非臨床藥代動力學(xué)整個新藥研發(fā)過程：非臨床安全性—藥學(xué)研究非臨床安全性—臨床研究41非臨床研究評價的內(nèi)容

——安全性最大暴露的一般原則模擬臨床并采用放大的方式（給藥劑量和周期）盡量暴露可能存在的毒性定性和定量暴露毒性反應(yīng)動物出現(xiàn)的毒性反應(yīng)癥狀、性質(zhì)、靶器官以及毒性損傷是否可逆等，判斷安全范圍可接受的安全性安全性沒有絕對，具有相對性根據(jù)適應(yīng)癥、用藥人群、現(xiàn)有治療措施等判斷42非臨床研究評價的內(nèi)容

——安全性毒性并不可怕劑量/暴露量時間人群與適應(yīng)癥有無早期預(yù)測與控制的措施可逆性不能預(yù)期的、不可逆的毒性需要關(guān)注毒性試驗(yàn)的目的就是采用劇烈的方式暴露可能存在的安全性問題不必要刻意隱瞞或無原則降低劑量43非臨床研究評價的內(nèi)容

——安全性安全性研究評價的持續(xù)性在新藥開發(fā)過程中持續(xù)存在安全性研究評價的階段性階段性推進(jìn)，逐步釋放風(fēng)險能支持當(dāng)前擬進(jìn)行的臨床研究/研究方案即可前后相互印證試驗(yàn)劑量與毒性指標(biāo)（試驗(yàn)?zāi)康模┎粩嗾{(diào)整反對“一次性”試驗(yàn)計(jì)劃4445優(yōu)化先導(dǎo)化合物短期給藥毒性遺傳毒性受體結(jié)合藥物發(fā)現(xiàn)非臨床研究臨床試驗(yàn)III期II期I期上市非臨床研究評價的內(nèi)容

——安全性46GLP非臨床安全性評價GLP毒代動力學(xué)GLP遺傳毒性GLP生殖毒性藥物發(fā)現(xiàn)非臨床研究臨床試驗(yàn)III期II期I期上市非臨床研究評價的內(nèi)容

——安全性47致癌性研究生殖毒性研究重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)環(huán)境影響的評價藥物發(fā)現(xiàn)非臨床研究臨床試驗(yàn)III期II期I期上市非臨床研究評價的內(nèi)容

——安全性48支持變更給藥途徑支持新的劑型支持復(fù)方用藥藥物發(fā)現(xiàn)非臨床研究臨床試驗(yàn)III期II期I期上市非臨床研究評價的內(nèi)容

——安全性研究目的通過安全藥理學(xué)的研究，確定藥物非期望藥理作用的性質(zhì)，它可能關(guān)系到人的安全性；評價藥物在毒理學(xué)或/和臨床研究中所觀察到的不良藥物作用和/或病理生理作用；研究所觀察到的和/或推測的不良藥物作用機(jī)制。安全藥理學(xué)49意義與藥效、毒理作用的關(guān)系-藥物臨床前研究是一個系統(tǒng)工程，為長毒試驗(yàn)設(shè)計(jì)指標(biāo)提供參考安全藥理學(xué)屬于廣泛的藥理作用和安全性試驗(yàn)的范圍，與藥效、毒理研究密切相關(guān)有助于了解新藥藥理作用的機(jī)制有利于新的藥理作用的發(fā)現(xiàn)安全藥理學(xué)50核心組合試驗(yàn)（CoreBattery）心血管、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)指標(biāo)重視藥品潛在安全性心室復(fù)極化延遲作用（QT間期延長)的評價:抗精神病、抗組胺類、抗心率失常類、消化系統(tǒng)藥物、氟喹諾酮類藥物當(dāng)心室復(fù)極化延遲和QT間期延長，尤其伴有其他風(fēng)險因素時，患者發(fā)生室性快速心律失常的風(fēng)險增加，包括尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（torsadedepointes，TdP）。

ICHS7B：評價人用藥品潛在致心室復(fù)極化延遲作用（QT間期延長）的安全藥理學(xué)研究安全藥理學(xué)51hERG鉀通道等離子通道研究安全藥理學(xué)52NormalSinusRhythmTorsadesdePointesTdP:雖然常主動消失，僅產(chǎn)生短暫的暈厥，但有時會發(fā)展為室顫和死亡。追加的安全藥理學(xué)研究（Follow-up）如果對已有的動物和/或臨床試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生懷疑，可能影響人的安全性時，應(yīng)進(jìn)行追加的安全藥理學(xué)研究。中樞神經(jīng)系統(tǒng)：對行為、學(xué)習(xí)記憶、神經(jīng)生化、視覺、聽覺和/或電生理等指標(biāo)的檢測。心血管系統(tǒng)：對心輸出量、心肌收縮作用、血管阻力等指標(biāo)的檢測。呼吸系統(tǒng)：對氣道阻力、肺動脈壓力、血?dú)夥治龅戎笜?biāo)的檢測。安全藥理學(xué)53補(bǔ)充的安全藥理學(xué)研究（Supplemental）評價藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)以外的器官功能的影響對泌尿系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)和其它器官組織的研究安全藥理學(xué)54建議采用清醒動物麻醉狀態(tài)下，心率、血壓、體溫等逐漸降低麻醉藥物影響心血管系統(tǒng)，如戊巴比妥鈉，深度麻醉可見QT間期延長舉例：XX脂質(zhì)體，麻醉犬QT間期顯著延長安全藥理學(xué)55概念急性毒性試驗(yàn)：研究動物一次或24小時內(nèi)多次給予受試物后，一定時間內(nèi)所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)AcutetoxicitytestSingledosetoxicitytest單次給藥毒性試驗(yàn)56急性毒性試驗(yàn)意義的歷史演變OECD1987多個劑量組、適當(dāng)?shù)膭┝块g距，產(chǎn)生一系毒性和死亡率，得到劑量-效應(yīng)關(guān)系和精確的LD50標(biāo)化藥物強(qiáng)度計(jì)算藥物的治療指數(shù)是后續(xù)重復(fù)給藥毒理試驗(yàn)劑量選擇的參考獲得一些生物利用度的信息試驗(yàn)結(jié)果可用來推測人類的致死劑量以及中毒后的癥狀，為臨床毒副反應(yīng)監(jiān)測提供參考單次給藥毒性試驗(yàn)57隨著科學(xué)的進(jìn)步，越來越多的新藥研發(fā)機(jī)構(gòu)和管理當(dāng)局意識到了經(jīng)典的急性毒性試驗(yàn)存在的局限性提供的信息不足以支持長毒試驗(yàn)的劑量選擇從生物學(xué)的角度看，LD50沒有恒定的數(shù)值通常所用的劑量與臨床人用劑量差別很大人和動物對藥物的敏感性差別很大不必要的動物和資源的浪費(fèi)單次給藥毒性試驗(yàn)58進(jìn)展LD50值的不確定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)處理后計(jì)算產(chǎn)生的一個數(shù)值不同試驗(yàn)對于同一藥物所得出的結(jié)果差別較大，可達(dá)2.44~8.38倍從依達(dá)拉奉和阿德福韋酯的研究結(jié)果可以得出類似結(jié)論單次給藥毒性試驗(yàn)59單次給藥毒性試驗(yàn)60LD50值的不確定性導(dǎo)致這種不確定的原因可能包括但不僅限于生物學(xué)不確定性的存在動物品質(zhì)差異試驗(yàn)條件差異受試物制備的差異，如濃度、溶劑等給藥體積和給藥速度差異，特別是注射途徑時，給藥速度是影響毒性表現(xiàn)重要因素單次給藥毒性試驗(yàn)61LD50值的不確定性意義如果以LD50值為參考進(jìn)行后續(xù)非臨床或臨床劑量設(shè)計(jì)的精確計(jì)算，可能存在風(fēng)險上述結(jié)果提示在同一動物種屬中多次試驗(yàn)獲得相同LD50值的幾率很小試圖通過測定LD50來確定不同來源、不同批次、不同生產(chǎn)工藝、不同雜質(zhì)含量的同一化合物的毒性，科學(xué)性值得商榷單次給藥毒性試驗(yàn)62《藥物單次給藥毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》2014.5.13發(fā)布廣義單次給藥毒性概念弱化LD50增加和重視觀察指標(biāo)急性毒性信息的獲得可從其他來源獲得單次給藥毒性試驗(yàn)63概念通過重復(fù)給藥的動物試驗(yàn)表征受試物的毒性作用ChronicToxicityStudy強(qiáng)調(diào)時間概念、相對性RepeatedDoseToxicityStudy強(qiáng)調(diào)給藥次數(shù)長期毒性試驗(yàn)重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)64是非臨床安全性評價的核心內(nèi)容與單次給藥毒性、生殖毒性以及致癌性等毒理學(xué)研究有著密切的聯(lián)系，是藥物從藥學(xué)研究進(jìn)入臨床試驗(yàn)的重要環(huán)節(jié)預(yù)測其可能對人體產(chǎn)生的不良反應(yīng)，降低臨床試驗(yàn)受試者和藥品上市后使用人群的用藥風(fēng)險重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)65預(yù)測受試物可能引起的臨床不良反應(yīng)性質(zhì)、程度、劑量－反應(yīng)、時間－反應(yīng)、可逆性判斷受試物反復(fù)給藥的毒性靶器官或靶組織推測臨床試驗(yàn)的起始劑量和重復(fù)用藥的安全劑量范圍提示臨床試驗(yàn)中需重點(diǎn)監(jiān)測的指標(biāo)還可以為臨床試驗(yàn)中的解毒或解救措施提供參考最終為臨床試驗(yàn)和臨床用藥服務(wù)重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)66受試物制備工藝穩(wěn)定、符合臨床試驗(yàn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定受試物應(yīng)注明名稱、來源、批號、含量（或規(guī)格）、保存條件及配制方法等，并附有研制單位的自檢報告。所用輔料、溶媒等應(yīng)注明批號、規(guī)格和生產(chǎn)廠家，并符合試驗(yàn)要求。在藥物開發(fā)的過程中，若受試物的制備工藝發(fā)生可能影響其安全性的變化，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的安全性研究重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)67實(shí)驗(yàn)動物一般化學(xué)新藥的重復(fù)毒性試驗(yàn)采用兩種實(shí)驗(yàn)動物一種嚙齒類＋一種非嚙齒類重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)68實(shí)驗(yàn)動物先前國內(nèi)，大多數(shù)試驗(yàn)開始時，無法判斷不同種系實(shí)驗(yàn)動物和人體對受試物的生物轉(zhuǎn)化的一致性通常采用大鼠和Beagle犬或猴當(dāng)前要求根據(jù)體外代謝數(shù)據(jù)判斷動物選擇的合理性某些特殊的受試物應(yīng)選用特殊種屬或品系的動物進(jìn)行重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)必要時可選用疾病模型動物進(jìn)行試驗(yàn)重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)69重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)在試驗(yàn)前采用體外試驗(yàn)體系對實(shí)驗(yàn)動物的種屬或品系進(jìn)行篩選結(jié)構(gòu)類似物亦不能例外70給藥期限根據(jù)與擬定臨床研究方案、臨床適應(yīng)證和用藥人群等確定給藥結(jié)束后應(yīng)有一定時間的恢復(fù)期重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)71給藥期限支持IND的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)給藥期限不能短于臨床試驗(yàn)支持NDA的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)給藥期限按臨床用藥時間計(jì)算為最長時間（一般不超過9個月）重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)72最長臨床試驗(yàn)期限重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)的最短期限嚙齒類動物非嚙齒類動物2周2周2周2周-6個月同于臨床試驗(yàn)同于臨床試驗(yàn)>6個月6個月9個月支持藥物臨床試驗(yàn)73臨床擬用期限嚙齒類動物非嚙齒類動物2周1個月1個月2周—1個月3個月3個月1個月—3個月6個月6個月>3個月6個月9個月支持藥物上市74概念遺傳毒性研究GenotoxicityStudy用于檢測通過不同機(jī)制直接或間接誘導(dǎo)遺傳學(xué)損傷的受試物的體外和體內(nèi)試驗(yàn)，這些試驗(yàn)?zāi)軝z出DNA損傷及其損傷的固定主要用于致癌性預(yù)測遺傳毒性試驗(yàn)75試驗(yàn)內(nèi)容標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)組合應(yīng)反映不同遺傳終點(diǎn)，包括體內(nèi)和體外試驗(yàn)，從原核到真核細(xì)胞推薦的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)組合一項(xiàng)體外細(xì)菌基因突變試驗(yàn)一項(xiàng)采用哺乳動物細(xì)胞進(jìn)行的體外染色體損傷評估試驗(yàn)，或體外小鼠淋巴瘤tk試驗(yàn)一項(xiàng)采用嚙齒類動物造血細(xì)胞進(jìn)行的體內(nèi)染色體損傷試驗(yàn)遺傳毒性試驗(yàn)76概念生殖毒性研究Reproductivetoxicitystudy反映受試物對哺乳動物生殖功能和發(fā)育過程的影響預(yù)測其可能產(chǎn)生的對生殖細(xì)胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等親代生殖機(jī)能的不良影響以及對子代胚胎-胎仔發(fā)育、出生后發(fā)育的不良影響生殖毒性研究在限定臨床研究受試者范圍、降低臨床研究受試者和藥品上市后使用人群的用藥風(fēng)險方面發(fā)揮重要作用生殖毒性試驗(yàn)77實(shí)驗(yàn)動物通常采用大鼠和家兔（II段）試驗(yàn)方案試驗(yàn)觀察應(yīng)持續(xù)一個完整的生命周期，即從某一代受孕到其下一代受孕間的時間周期通常采用三段法其他試驗(yàn)設(shè)計(jì)生殖毒性試驗(yàn)78I段：生育力和早期胚胎發(fā)育毒性:A→BII段：胚胎-胎仔發(fā)育毒性（致畸敏感期/器官形成期）：C→DIII段：圍產(chǎn)期毒性：D→F生殖毒性試驗(yàn)79從某一代受孕到其下一代受孕間的時間分段：A.從交配前到受孕（成年雄性和雌性生殖功能、配子的發(fā)育和成熟、交配行為、受精）B.從受孕到著床（成年雌性生殖功能、著床前發(fā)育、著床）C.從著床到硬腭閉合（成年雌性生殖功能、胚胎發(fā)育、主要器官形成）D.從硬腭閉合到妊娠終止（成年雌性生殖功能、胎仔發(fā)育和生長、器官發(fā)育和生長）E.從出生到離乳（成年雌性生殖功能、幼仔對宮外生活的適應(yīng)性、離乳前發(fā)育和生長）F.從離乳到性成熟（離乳后發(fā)育和生長、獨(dú)立生活的適應(yīng)能力、達(dá)到性成熟的情況）男性受試者風(fēng)險控制：在重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中對雄性生殖器官進(jìn)行了詳細(xì)檢查（包括全面的組織病理學(xué)檢查），雄性生育力試驗(yàn)完成前，I、II期臨床試驗(yàn)可入組男性受試者。雄性生育力試驗(yàn)應(yīng)在大規(guī)模或長期的臨床試驗(yàn)開始前完成。大規(guī)模或長期的臨床試驗(yàn)，可包括但不限于III期臨床試驗(yàn)，視臨床方案確定，如大于150人或時間超過3個月。生殖毒性試驗(yàn)80女性受試者風(fēng)險控制：受試者分類：妊娠婦女無生育可能的婦女無生育可能婦女定義為絕育或絕經(jīng)后婦女絕經(jīng)后定義為在無替代醫(yī)療措施的情況下停經(jīng)12個月有生育可能的婦女（WOCBP）生殖毒性試驗(yàn)81女性受試者風(fēng)險控制：妊娠婦女在妊娠婦女進(jìn)入臨床試驗(yàn)前，各項(xiàng)生殖毒性試驗(yàn)和遺傳毒性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)組合均應(yīng)完成無生育可能的婦女如果在重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中對雌性生殖器官進(jìn)行詳細(xì)檢查，無生育可能婦女在缺少動物生殖毒性試驗(yàn)的情況下可進(jìn)入臨床試驗(yàn)生殖毒性試驗(yàn)82女性受試者風(fēng)險控制：有生育可能的婦女（WOCBP）II段生殖毒性試驗(yàn)為使胚胎或胎兒風(fēng)險降至最低，通常有兩種可選方式：一是在I期臨床試驗(yàn)前完成II段生殖毒性試驗(yàn)，在知情同意書中說明可能的風(fēng)險二是I期臨床試驗(yàn)前不進(jìn)行試驗(yàn)II段生殖毒性試驗(yàn)，要求臨床試驗(yàn)過程中采取避孕措施以控制風(fēng)險，但通常需要在III期前完成（視臨床試驗(yàn)規(guī)模和時間）

：生殖毒性試驗(yàn)83女性受試者風(fēng)險控制：有生育可能的婦女（WOCBP）II段生殖毒性試驗(yàn)第二種方式

：①進(jìn)行妊娠試驗(yàn)（如測定HCGβ亞單位）、采用高效的避孕方法，并僅在確認(rèn)月經(jīng)期后進(jìn)入試驗(yàn)②進(jìn)行受試者教育③上述妊娠試驗(yàn)檢測和受試者教育應(yīng)涵蓋整個藥物暴露期間，并可能超過臨床試驗(yàn)期間④基于現(xiàn)有與生殖毒性相關(guān)的信息起草知情同意書⑤其他考慮生殖毒性試驗(yàn)84女性受試者風(fēng)險控制：有生育可能的婦女（WOCBP）I段生殖毒性試驗(yàn)：在重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)對雌性生殖器官進(jìn)行了評價的前提下，雌性生育力試驗(yàn)需要在大規(guī)?；蜷L期的臨床試驗(yàn)（如III期試驗(yàn)）前完成III段生殖毒性試驗(yàn)：通常上市申請時提交生殖毒性試驗(yàn)85大鼠2年致癌性試驗(yàn)小鼠2年致癌性試驗(yàn)轉(zhuǎn)基因動物試驗(yàn)（6個月）

rasH2；Tg·AC；p53+/-；XPA-/-

致癌性試驗(yàn)86是否進(jìn)行致癌性試驗(yàn)的考慮因素連續(xù)用藥6個月及以上以間歇方式重復(fù)用藥，如治療易復(fù)發(fā)的慢性疾病的藥物，包括過敏性鼻炎、抑郁癥、焦慮癥等連續(xù)用藥3個月，從醫(yī)學(xué)實(shí)踐考慮，大多數(shù)通常避免不了臨床上不被長期使用，可能連續(xù)用藥達(dá)6個月致癌性試驗(yàn)87是否進(jìn)行致癌性試驗(yàn)的考慮因素以下情況，即使給藥時間較短，也需考慮進(jìn)行致癌性試驗(yàn)：已有證據(jù)顯示此類藥物具有與人類相關(guān)的潛在致癌性其構(gòu)效關(guān)系提示致癌的風(fēng)險重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中有癌前病變的證據(jù)導(dǎo)致局部組織反應(yīng)或其它病理生理變化的化合物或其代謝產(chǎn)物在組織內(nèi)長期滯留致癌性試驗(yàn)88是否進(jìn)行致癌性試驗(yàn)的考慮因素免除長期致癌性試驗(yàn)：預(yù)期壽命較短時（如2～3年之內(nèi)）用于晚期全身腫瘤的抗腫瘤藥物需要進(jìn)行致癌性試驗(yàn)：抗腫瘤藥物，明顯延長生命，有繼發(fā)性腫瘤的擔(dān)憂；當(dāng)這些藥物擬用于非帶瘤患者的輔助治療或非腫瘤適應(yīng)癥長期使用時致癌性試驗(yàn)89致癌性試驗(yàn)策略的階段性通常應(yīng)在申請上市時完成提交。若對患者人群存在特殊擔(dān)憂，在進(jìn)行大樣本臨床試驗(yàn)之前需完成嚙齒類動物的致癌試驗(yàn)。對于開發(fā)用于治療某些嚴(yán)重疾?。ㄈ绨滩。┑乃幬?，申請上市前可不必完成動物致癌試驗(yàn)，但在上市后應(yīng)完成。致癌性試驗(yàn)90ICHS1(R1)進(jìn)展：協(xié)調(diào)內(nèi)容：增加S1B增補(bǔ)大鼠2年致癌性試驗(yàn)——~600只動物、$3.75M、2~3yr致癌性試驗(yàn)91背景PhRMA，F(xiàn)DA，JPMA和EU產(chǎn)生和分析了幾個大型回顧性數(shù)據(jù)，以評價大鼠2年致癌性試驗(yàn)的價值。這些分析得出的結(jié)論是，對于某些藥物，大鼠2年致癌性試驗(yàn)對藥物整體致癌風(fēng)險評價的貢獻(xiàn)價值很小。-在嚙齒動物中觀察到的許多致癌作用，可能與人類致癌風(fēng)險相關(guān)性很小或根本不相關(guān)。-由于物種差異（比如靶點(diǎn)親和力差和藥物暴露不足），標(biāo)準(zhǔn)的嚙齒類動物致癌試驗(yàn)不適用于某些確定機(jī)制的致癌性評價（例如免疫抑制劑）或者不適合解釋人類致癌性風(fēng)險。應(yīng)根據(jù)3R（減少/優(yōu)化/替代）原則減少動物的使用，減少藥物開發(fā)資源的浪費(fèi)，并將重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到生成更多人類相關(guān)的數(shù)據(jù)上，同時促進(jìn)安全和倫理的發(fā)展以及新藥的可及性。目標(biāo)確定在某些情況下豁免大鼠2年致癌性試驗(yàn)、后續(xù)致癌性風(fēng)險評估策略致癌性試驗(yàn)92ICHS1(R1)進(jìn)展：協(xié)調(diào)內(nèi)容：增加S1B增補(bǔ)協(xié)調(diào)過程一項(xiàng)獨(dú)立的前瞻性國際研究確定大鼠2年致癌性試驗(yàn)對藥物的人類致癌潛力評價究竟是否有價值利用2年大鼠研究完成之前的可用數(shù)據(jù)，建立決定性的人類致癌風(fēng)險評估策略。制定了一套證據(jù)權(quán)重（weight-of-evidence,WOE）標(biāo)準(zhǔn)，申請人自愿提交致癌性評價文件（carcinogenicityassessmentdocument,CAD），并預(yù)測其大鼠2年試驗(yàn)評估人類致癌潛力的結(jié)果。監(jiān)管機(jī)構(gòu)（drugregulatoryagencies,DRAs）專家審查CAD，表明他們的觀點(diǎn)。收到大鼠2年試驗(yàn)數(shù)據(jù)，評估CAD的判斷、預(yù)測和最終試驗(yàn)結(jié)果。

這項(xiàng)研究包括了長達(dá)6年研究的約50種候選藥物。致癌性試驗(yàn)93ICHS1(R1)進(jìn)展：協(xié)調(diào)內(nèi)容：增加S1B增補(bǔ)根據(jù)大鼠2年致癌性試驗(yàn)的價值，對藥物的分類CAT1：人高度可能有致癌性，說明書中應(yīng)有相關(guān)警示，因此大鼠致癌性試驗(yàn)對人風(fēng)險評估可能無附加價值CAT2：根據(jù)已有藥理學(xué)和毒理學(xué)信息，不能確定人致癌性，因此大鼠致癌性試驗(yàn)對人風(fēng)險評估可能有附加價值CAT3a：根據(jù)公認(rèn)的嚙齒類動物種屬特異性機(jī)制，大鼠很可能有致癌性，但對人不致癌，因此大鼠致癌性試驗(yàn)對人風(fēng)險評估可能無附加價值CAT3b：對大鼠和人都很不可能有致癌性，因此大鼠致癌性試驗(yàn)對人風(fēng)險評估可能無附加價值致癌性試驗(yàn)94ICHS1(R1)進(jìn)展：協(xié)調(diào)內(nèi)容：增加S1B增補(bǔ)豁免申請豁免申請不應(yīng)是藥物非臨床概況的一般總結(jié)?；砻馍暾垜?yīng)包括申請人對藥物的CAT分類、藥物致癌潛力的詳細(xì)評估（對每個相關(guān)WOE因素的分析）。致癌性試驗(yàn)95ICHS1(R1)進(jìn)展：協(xié)調(diào)內(nèi)容：增加S1B增補(bǔ)證據(jù)權(quán)重（WOE）因素靶標(biāo)藥理學(xué)信息，大鼠和人靶標(biāo)分布以及次要藥理學(xué)（非期望）遺傳毒性試驗(yàn)結(jié)果大鼠重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)的組織病理學(xué)評估大鼠長期毒性試驗(yàn)中的暴露量范圍代謝特性激素干擾的證據(jù)免疫抑制非嚙齒類動物長期毒性試驗(yàn)結(jié)果轉(zhuǎn)基因小鼠致癌性試驗(yàn)非臨床研究評價的內(nèi)容

——藥代動力學(xué)96血藥濃度-時間曲線及藥代動力學(xué)參數(shù)吸收研究組織分布研究排泄研究血漿蛋白結(jié)合率研究代謝轉(zhuǎn)化研究對藥物代謝酶活性的影響轉(zhuǎn)運(yùn)體研究物質(zhì)平衡研究生物樣本檢測方法的建立和確證非臨床研究評價的內(nèi)容

——藥代動力學(xué)97非臨床藥代動力學(xué)研究的目的和意義揭示新藥在動物體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律闡明藥物ADME的過程和特點(diǎn)提供重要的藥代動力學(xué)參數(shù)提供人體藥代動力學(xué)研究反映不出的信息（如組織分布）為給藥途徑和劑型的選擇提供安全性、有效性與劑量相關(guān)性的依據(jù)為臨床研究設(shè)計(jì)提供參考，提高臨床研究設(shè)計(jì)的合理性非臨床研究評價的內(nèi)容

——藥代動力學(xué)98非臨床藥代動力學(xué)研究的目的和意義藥代動力學(xué)是藥物研發(fā)的重要工具和評價信息藥代動力學(xué)是藥物研發(fā)與評價的主線，貫穿于藥物研發(fā)與評價的整個過程藥代動力學(xué)是藥物研發(fā)與評價的重要決策依據(jù)之一暴露量是關(guān)聯(lián)藥效與毒性、臨床前與臨床最直接、最可靠的評價指標(biāo)ICH相關(guān)內(nèi)容簡介99ICH相關(guān)內(nèi)容簡介100與國際接軌是藥品研發(fā)科學(xué)和注冊技術(shù)要求的必然趨勢積極關(guān)注和參與ICH相關(guān)指導(dǎo)原則的制定/修訂/實(shí)施ICH相關(guān)內(nèi)容簡介101CFDA

2017年6月14日加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）

2018年6月7日當(dāng)選為ICH管