臨床藥理學(xué)之藥物的臨床研究

藥物的臨床研究1目錄第1節(jié)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范第2節(jié)藥物的臨床試驗(yàn)第3節(jié)藥物的生物等效性試驗(yàn)2藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(GoodClinicalPractice，GCP)是臨床試驗(yàn)全過(guò)程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。包括方案設(shè)計(jì)、組織實(shí)施、稽查、記錄、分析總結(jié)和報(bào)告。制定GCP的目的在于保證臨床試驗(yàn)過(guò)程的規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益和安全。第1節(jié)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范3一、GCP形成的背景二次世界大戰(zhàn)期間，日、德法西斯曾以中國(guó)人和猶太人進(jìn)行細(xì)菌毒性試驗(yàn)和化學(xué)毒劑試驗(yàn)，構(gòu)成了慘無(wú)人道的反人類(lèi)反科學(xué)暴行。20世紀(jì)50年代至70年代，美國(guó)對(duì)數(shù)以千計(jì)的居民進(jìn)行放射性同位素試驗(yàn)。將老年人、精神失常者、兒童、窮困黑人甚至監(jiān)獄中犯人作為藥物受試對(duì)象的事件時(shí)有發(fā)生。1947年，國(guó)際上曾做出著名的紐約堡規(guī)定予以制止。41964年世界醫(yī)學(xué)大會(huì)針對(duì)各類(lèi)人體試驗(yàn)中侵犯人權(quán)益的嚴(yán)重社會(huì)問(wèn)題，發(fā)表赫爾辛基宣言（DeclarationofHelsinki），強(qiáng)調(diào)任何以人為對(duì)象的研究，其所預(yù)期獲得的學(xué)術(shù)價(jià)值和社會(huì)利益，均不可置于對(duì)受試者權(quán)益和健康的維護(hù)之上。5美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）于20世紀(jì)60年代開(kāi)始提出藥物臨床試驗(yàn)需征得受試者的同意并簽署知情同意書(shū)（InformedConsent）的要求。61976年提出為藥物臨床試驗(yàn)建立機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)或倫理委員會(huì)（EthicCommittee，EC），要求在進(jìn)行新藥臨床試驗(yàn)前，審查臨床試驗(yàn)方案。由此，美國(guó)藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范的基本框架得以形成。720世紀(jì)80年代，一些發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)如加拿大、歐共體各國(guó)、澳大利亞和日本先后相繼制定并頒布了GCP；其后韓國(guó)及我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)亦制定并頒布試行了GCP。1993年世界衛(wèi)生組織（WHO）頒布了GCP指南。自1995年起所有歐盟的成員國(guó)均將GCP納入本地的法律之中。8美國(guó)曾在1906年、1938年和1962年三次修訂藥品管理的法令。1906年制訂了第一個(gè)單純的食品和藥品管理法令。盡管是一個(gè)很不完善的法令，但是美國(guó)藥政管理上一個(gè)有重要意義的里程碑。美國(guó)于1938年重新修訂法令，增加了一些禁令，對(duì)新藥審批提出了一些較具體的要求。使美國(guó)的新藥研究工作和制藥工業(yè)在此后的20多年內(nèi)一直處于世界領(lǐng)先地位。91060年代初Thalidomide事件后，美國(guó)立即調(diào)整政策，竭力強(qiáng)調(diào)對(duì)新藥要嚴(yán)格管理。其基本精神充分反映在1962年修訂的美國(guó)第三個(gè)藥品管理法令中。即KefauverHarris修正草案.僅“新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)書(shū)”中規(guī)定的文件就有十四大項(xiàng)，而且每一項(xiàng)都有很多具體的細(xì)則。很多藥物審批時(shí)都沒(méi)通過(guò)，結(jié)果就導(dǎo)致新藥上市數(shù)量的大幅度下降。二、我國(guó)GCP的發(fā)展自1986年起就開(kāi)始了解國(guó)際上GCP發(fā)展的信息；1992年派員參加了WHO的GCP指南的定稿會(huì)議；1993年收集了各國(guó)的GCP指導(dǎo)原則并邀請(qǐng)國(guó)外專(zhuān)家來(lái)華介紹國(guó)外實(shí)施GCP的情況；1994年舉辦GCP研討會(huì)并開(kāi)始醞釀起草我國(guó)的GCP規(guī)范；1995年起草了我國(guó)《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》（送審稿），并開(kāi)始在全國(guó)范圍內(nèi)組織GCP知識(shí)的培訓(xùn)；111998年3月2日衛(wèi)生部頒布了《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》（試行）；1999年9月1日正式頒布并實(shí)施《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》。122003年8月25日，SFDA局長(zhǎng)3號(hào)令重新審訂和修改《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》，并更名為《藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》；2007年10月1日，SFDA局長(zhǎng)第28號(hào)令重新審訂和修改《藥品注冊(cè)管理辦法》。13三、實(shí)施GCP的意義具有重要的意義充分保障受試者的權(quán)益和健康。為藥物的臨床評(píng)價(jià)提供科學(xué)、真實(shí)的臨床數(shù)據(jù)。強(qiáng)調(diào)質(zhì)量控制，是提高新藥研究監(jiān)督管理水平的有效措施。是縮小發(fā)展中國(guó)家與發(fā)達(dá)國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)差距的有力措施。有利于國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)同期實(shí)施。14四、中國(guó)GCP的要點(diǎn)臨床試驗(yàn)的必要條件《赫爾辛基宣言》和《人體生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際道德指南》的道德原則。進(jìn)行藥品臨床試驗(yàn)必須有充分的科學(xué)依據(jù)。臨床試驗(yàn)用藥品由申辦者準(zhǔn)備和提供。臨床試驗(yàn)單位的設(shè)施與條件必須符合安全有效地進(jìn)行臨床試驗(yàn)的需要。15受試者權(quán)益保障-倫理委員會(huì)與簽署知情同意書(shū)倫理委員會(huì)：倫理委員會(huì)組成成員試驗(yàn)方案需經(jīng)倫理委員會(huì)審議同意并簽署批準(zhǔn)意見(jiàn)后方能實(shí)施。

16受試者權(quán)益保障-倫理委員會(huì)與簽署知情同意書(shū)倫理委員會(huì)：倫理委員會(huì)所有會(huì)議及其決議均應(yīng)有書(shū)面記錄，記錄保存至臨床試驗(yàn)結(jié)束后五年。倫理委員會(huì)從保障受試者權(quán)益審議試驗(yàn)方案。倫理委員會(huì)意見(jiàn)：同意；作必要修正后同意；不同意；終止或暫停已批準(zhǔn)的試驗(yàn)。17倫理委員會(huì)主要行使如下職責(zé)：審核藥物臨床試驗(yàn)方案及在實(shí)施過(guò)程中形成的相關(guān)修正方案。審核研究者手冊(cè)、知情同意書(shū)樣稿。審核受試者入選的方法，向受試者(或其家屬、監(jiān)護(hù)人、法定代理人)提供有關(guān)試驗(yàn)的信息資料是否完整易懂，獲取知情同意書(shū)的方法是否適當(dāng)。18審查受試者因參加試驗(yàn)而受到損害甚至發(fā)生死亡時(shí)，給予的治療和（或）保險(xiǎn)措施。審核研究者的資格、經(jīng)驗(yàn)、是否有充分的時(shí)間參加臨床試驗(yàn)，人員配備及設(shè)備條件等是否符合試驗(yàn)要求。定期審查臨床試驗(yàn)進(jìn)行中受試者的風(fēng)險(xiǎn)程度。19知情同意書(shū)的內(nèi)容：說(shuō)明受試者所參加藥物臨床試驗(yàn)的目的及受試藥物的性質(zhì)。說(shuō)明受試者所參加試驗(yàn)的具體步驟和預(yù)期檢測(cè)的項(xiàng)目等。說(shuō)明對(duì)受試者在試驗(yàn)中的預(yù)期受益和風(fēng)險(xiǎn)分析。受試者有自愿參加和退出試驗(yàn)的權(quán)益。20受試者在藥物試驗(yàn)進(jìn)行過(guò)程中的知情權(quán)益。受試者在藥物試驗(yàn)過(guò)程中免費(fèi)使用受試藥和對(duì)照藥的權(quán)益。受試者在藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中若發(fā)生與試驗(yàn)藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)，獲得及時(shí)治療和補(bǔ)償?shù)臋?quán)益。受試者在藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中個(gè)人隱私受保護(hù)的權(quán)益。21藥品臨床試驗(yàn)知情同意書(shū)舉例臨床試驗(yàn)藥品名稱(chēng)（包括類(lèi)別）：XXXX片（化學(xué)藥品一類(lèi)）臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)部門(mén)及文號(hào)：國(guó)家藥品監(jiān)督管理局，批準(zhǔn)文號(hào)：XXXXXX；申辦單位：XXX應(yīng)用化學(xué)研究所XXX生制藥有限公司臨床負(fù)責(zé)單位：XXXX藥品臨床研究基地試驗(yàn)藥品的適應(yīng)癥或功能主治：類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）臨床試驗(yàn)?zāi)康模罕容^研究來(lái)XXXX片及陽(yáng)性對(duì)照藥XXX對(duì)RA的療效和不良反應(yīng)。試驗(yàn)過(guò)程：試驗(yàn)期限：療程6個(gè)月試驗(yàn)藥品的臨床使用情況：臨床試驗(yàn)主要觀察項(xiàng)目：22受試者權(quán)益：1．

有權(quán)了解試驗(yàn)?zāi)康模赡艿氖芤婧涂赡艹霈F(xiàn)的不適；2．

在試驗(yàn)的整個(gè)階段有權(quán)隨時(shí)退出；3．

對(duì)受試者個(gè)人資料保密；4．

如對(duì)試驗(yàn)有疑問(wèn)或想了解自己的權(quán)益，可向試驗(yàn)醫(yī)生詢(xún)問(wèn)，試驗(yàn)醫(yī)師負(fù)責(zé)予以回答。5．

如出現(xiàn)與試驗(yàn)相關(guān)的不良反應(yīng)且需要治療時(shí)，申辦單位應(yīng)在試驗(yàn)單位免費(fèi)提供適當(dāng)?shù)闹委煟?．

自愿參加本試驗(yàn)，服從免費(fèi)用藥安排（可能分到試驗(yàn)組或?qū)φ罩委熃M）。本試驗(yàn)方案業(yè)經(jīng)年月日國(guó)家藥品臨床研究基地倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。23受試者意見(jiàn)：我已經(jīng)認(rèn)真閱讀了上述內(nèi)容并了解了有關(guān)情況，我自愿參加本臨床試驗(yàn)，并按要求積極配合。受試者或親屬簽字：日期：受試者住址（包括郵編）： 聯(lián)系電話(huà)：試驗(yàn)醫(yī)生簽字： 日期：試驗(yàn)單位（簽章）：日期：24試驗(yàn)方案制定包括以下內(nèi)容（1）方案封面；

(2)試驗(yàn)?zāi)康模囼?yàn)背景；(3)申辦者的名稱(chēng)和地址，進(jìn)行試驗(yàn)的場(chǎng)所，研究者的姓名、資格和地址；（4）試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類(lèi)型；（5）受試者的入選、排除和剔除標(biāo)準(zhǔn)，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法；25試驗(yàn)方案制定包括以下內(nèi)容（6）病例數(shù)；（7）試驗(yàn)用藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定，以及對(duì)包裝和標(biāo)簽的說(shuō)明；

（8）臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目、測(cè)定次數(shù)和藥代動(dòng)力學(xué)分析等；（9）藥品登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲(chǔ)藏條件；（10)臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施；26試驗(yàn)方案制定包括以下內(nèi)容（11）中止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定；（12）療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)；（13）受試者編碼、隨機(jī)數(shù)字表及病例報(bào)告表保存手續(xù)；（14）不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報(bào)告方法、處理措施、隨訪的方式、時(shí)間和轉(zhuǎn)歸；27試驗(yàn)方案制定包括以下內(nèi)容（15）藥物編碼建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲規(guī)定；（16）統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；（17）數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定；（18）臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證；28試驗(yàn)方案制定包括以下內(nèi)容（19）試驗(yàn)相關(guān)倫理學(xué)；（20）臨床試驗(yàn)預(yù)期進(jìn)度和完成日期；（21）試驗(yàn)結(jié)束后隨訪和醫(yī)療措施；（22）各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定；（23）參考文獻(xiàn)。

29研究者應(yīng)具備的條件在合法的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中具有任職行醫(yī)的資格。具有試驗(yàn)方案中所要求的專(zhuān)業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)。具有豐富經(jīng)驗(yàn)或者能得到有經(jīng)驗(yàn)的研究者的指導(dǎo)。熟悉與臨床試驗(yàn)有關(guān)的資料與文獻(xiàn)。有權(quán)支配進(jìn)行試驗(yàn)所需要的人員和設(shè)備條件。熟悉GCP，遵守國(guó)家有關(guān)法律、法規(guī)和道德規(guī)范。30研究者的職責(zé)嚴(yán)格按照方案的規(guī)定執(zhí)行。保證在方案規(guī)定的期限內(nèi)負(fù)責(zé)和完成試驗(yàn)。保證受試者在試驗(yàn)期間出現(xiàn)不良事件時(shí)得到適當(dāng)?shù)闹委?。保證將數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整、及時(shí)、合法地載入病例報(bào)告表。臨床試驗(yàn)完成后，研究者必須寫(xiě)出總結(jié)報(bào)告，簽名并注明日期后送申辦者。31

申辦者的職責(zé)建議臨床試驗(yàn)的單位和研究者人選。申辦者與研究者共同設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案。申辦者提供試驗(yàn)所需的一切資料和藥品等。建立臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)。申辦者與研究者共同迅速研究所發(fā)生的嚴(yán)重不良事件。向SFDA遞交試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告，或提出終止試驗(yàn)的報(bào)告及其理由。32監(jiān)查員的職責(zé)在試驗(yàn)前確認(rèn)試驗(yàn)單位已具有的條件。定期了解試驗(yàn)的進(jìn)展?fàn)顩r。確認(rèn)所有病例報(bào)告表填寫(xiě)正確，并與原始資料一致。確認(rèn)所有不良事件、嚴(yán)重不良事件均應(yīng)記錄在案。核實(shí)試驗(yàn)用藥品是否按照有關(guān)法規(guī)進(jìn)行供應(yīng)、儲(chǔ)藏、分發(fā)、收回，并做相應(yīng)的記錄。向申辦者報(bào)告試驗(yàn)數(shù)據(jù)和結(jié)果。33記錄與報(bào)告病例報(bào)告表是臨床試驗(yàn)中臨床資料的記錄方式。臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告應(yīng)與試驗(yàn)方案一致。臨床試驗(yàn)中的資料均須按規(guī)定保存及管理。34統(tǒng)計(jì)分析與數(shù)據(jù)處理在臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果的表達(dá)及分析過(guò)程中都必須采用規(guī)范的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法。數(shù)據(jù)管理受試者的密封代碼應(yīng)由申辦者或研究者保存。設(shè)盲試驗(yàn)應(yīng)在方案中表明破盲的條件和執(zhí)行破盲的人員。35試驗(yàn)用藥品的管理試驗(yàn)用藥品不得在市場(chǎng)上經(jīng)銷(xiāo)。監(jiān)查員負(fù)責(zé)對(duì)試驗(yàn)用藥品的供給、使用、儲(chǔ)藏及剩余藥品的處理過(guò)程進(jìn)行檢查并記錄。試驗(yàn)用藥品由研究者負(fù)責(zé)，其劑量與用法應(yīng)遵照試驗(yàn)方案。36試驗(yàn)用藥品的管理申辦者負(fù)責(zé)對(duì)臨床試驗(yàn)用的所有藥品作適當(dāng)?shù)陌b與標(biāo)簽，并標(biāo)明為臨床試驗(yàn)專(zhuān)用。在雙盲臨床試驗(yàn)中，遵循雙盲雙模擬原則。37質(zhì)量保證采用SOP。在數(shù)據(jù)處理必須采用質(zhì)量控制。藥品監(jiān)督管理部門(mén)對(duì)研究者與申辦者視察。SFDA藥品審評(píng)中心在審評(píng)藥品臨床研究資料時(shí)，將對(duì)其GCP實(shí)施的情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。38新藥臨床研究基本操作流程及質(zhì)量控制39新藥的臨床試驗(yàn)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，各類(lèi)新藥視類(lèi)別不同進(jìn)行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗(yàn)。

某些類(lèi)別的新藥可僅進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。

第2節(jié)藥物的臨床試驗(yàn)40一、Ⅰ期臨床試驗(yàn)Ⅰ期臨床試驗(yàn)（phaseⅠclinicaltrial）的內(nèi)容為藥物耐受性試驗(yàn)和藥代動(dòng)力學(xué)研究。其目的是在健康志愿者中研究人體對(duì)藥物的耐受程度并通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)研究，了解藥物在人體的吸收、分布、消除規(guī)律，為Ⅱ期臨床試驗(yàn)提供安全有效的合理試驗(yàn)方案。

41

（一）耐受性試驗(yàn)?zāi)褪苄栽囼?yàn)分組毒性小且試驗(yàn)者有豐富經(jīng)驗(yàn)，少設(shè)幾個(gè)組；作用較強(qiáng)、毒性較大的藥物，劑距應(yīng)縮小。42

（一）耐受性試驗(yàn)確定最小初試劑量初試劑量一般可用同類(lèi)藥物臨床治療量1/10開(kāi)始。用敏感動(dòng)物的LD50的1/600或最小有效量的1/60；按體表面積大動(dòng)物（狗）最大耐受性的1/5～1/3，作為人用初試劑量。43確定最大試驗(yàn)劑量最大劑量可采用同類(lèi)藥臨床單次治療量。動(dòng)物長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)時(shí)引起功能損害劑量的1/10；Dollery法計(jì)算動(dòng)物最大耐受量的1/5；

44確定最大試驗(yàn)劑量若國(guó)外有科學(xué)的臨床研究文獻(xiàn)，可參考其臨床治療最大用量。當(dāng)最大劑量組仍無(wú)不良反應(yīng)時(shí)，試驗(yàn)即可結(jié)束。當(dāng)劑量遞增到出現(xiàn)第一個(gè)輕微不良反應(yīng)時(shí)，雖未達(dá)到最大劑量，亦應(yīng)結(jié)束試驗(yàn)。

45

（二）藥代動(dòng)力學(xué)研究研究計(jì)劃藥代動(dòng)力學(xué)研究可與耐受性試驗(yàn)結(jié)合進(jìn)行，耐受性試驗(yàn)與藥代動(dòng)力學(xué)研究均需進(jìn)行單次給藥與連續(xù)給藥試驗(yàn)。46

（二）藥代動(dòng)力學(xué)研究研究方法質(zhì)控要求（1）靈敏度；（2）專(zhuān)屬性：即特異性，需證明所測(cè)藥物為原形藥或其代謝產(chǎn)物。（3）回收率：不低于70％，且重復(fù)性好。（4）重現(xiàn)性：在實(shí)際所用標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)濃度范圍內(nèi)，日間、日內(nèi)變異系數(shù)應(yīng)小于10％。47藥代動(dòng)力學(xué)研究總結(jié)要求各個(gè)時(shí)間血藥濃度測(cè)定數(shù)據(jù)及血藥濃度時(shí)間曲線(xiàn)。按審評(píng)要求，求出藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，及參數(shù)的計(jì)算方法，并對(duì)參數(shù)作出分析。所用試驗(yàn)方法及實(shí)驗(yàn)條件。標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)與靈敏度，以及對(duì)方法的專(zhuān)屬性。回收率與重現(xiàn)性的考核結(jié)果。48二、II期臨床試驗(yàn)治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。

49（一）Ⅱ期臨床試驗(yàn)前的準(zhǔn)備工作選擇臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位與主要研究者；SFDA批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)批件；制定臨床試驗(yàn)方案和CRF（CaseRegisterFormat）；備齊試驗(yàn)藥品、對(duì)照藥、隨機(jī)表等；試驗(yàn)方案獲倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；選擇受試者，并簽署書(shū)面知情同意書(shū)。50（二）多中心臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制要點(diǎn)試驗(yàn)方案及其附件制定。應(yīng)組織研究者會(huì)議。各中心同期進(jìn)行臨床試驗(yàn)。各中心樣本量大小應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。根據(jù)同一試驗(yàn)方案培訓(xùn)參加試驗(yàn)的研究者。51（二）多中心臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制要點(diǎn)建立標(biāo)準(zhǔn)化的評(píng)價(jià)方法。數(shù)據(jù)資料應(yīng)集中管理與分析。加強(qiáng)監(jiān)查員的職能。臨床試驗(yàn)結(jié)束后，起草總結(jié)報(bào)告。52（三）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的原則

Ⅱ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)符合“四性原則”，即：代表性（representativeness）重復(fù)性（replication）隨機(jī)性（randomization）合理性（rationality）53（四）Ⅱ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)照試驗(yàn)新藥臨床試驗(yàn)必須設(shè)對(duì)照組。對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)：包括平行對(duì)照和交叉對(duì)照試驗(yàn)隨機(jī)化設(shè)計(jì)：擲幣法與隨機(jī)表分配法；隨機(jī)化區(qū)組法。54盲法試驗(yàn)（blindtrialtechnique）盲法試驗(yàn)：是不讓醫(yī)生和病人知道每一個(gè)具體的受試者接受的是試驗(yàn)藥還是對(duì)照藥。雙盲法（doubleblindtechnique）試驗(yàn)單盲法（singleblindtechnique）試驗(yàn)雙盲雙模擬法（double-blind，double-dummytechnique）試驗(yàn)藥（膠原膠囊）對(duì)照藥（MTX片）（MTX片模擬片）（膠原膠囊模擬片）55安慰劑安慰劑的定義：是指沒(méi)有藥理活性的物質(zhì)如乳糖、淀粉等，用來(lái)作為臨床對(duì)照試驗(yàn)中的陰性對(duì)照。安慰劑效應(yīng)（placeboeffect）安慰劑有純安慰劑（pureplacebo）與不純安慰劑（impureplacebo）之分，前者指無(wú)藥理活性物質(zhì)，后者指作用不強(qiáng)的藥物，有時(shí)對(duì)病人實(shí)際起的是安慰劑的作用。56安慰劑對(duì)照在藥物評(píng)價(jià)中的作用：作陰性對(duì)照，使新藥有可能在盲法條件下評(píng)價(jià)其安全有效性；在陽(yáng)性對(duì)照時(shí)，同時(shí)設(shè)安慰劑對(duì)照，有監(jiān)察測(cè)試方法靈敏度的作用；排除精神因素在藥物治療中的作用；排除疾病本身的自發(fā)變化。57安慰劑的適應(yīng)證陰性對(duì)照：主要用于作用微弱藥物的對(duì)照。輕度精神憂(yōu)郁的治療診斷已明確不需要藥物治療的病人慢性疾病病人：如證實(shí)有安慰劑效應(yīng)，可在藥物治療間歇期給予安慰劑治療。58病例選擇與淘汰標(biāo)準(zhǔn)

病例選擇標(biāo)準(zhǔn)（inclusioncriteria

）根據(jù)專(zhuān)業(yè)要求確定選擇標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求確定選擇標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)把獲得受試者知情同意書(shū)作為入選標(biāo)準(zhǔn)。59病例淘汰標(biāo)準(zhǔn)（exclusioncriteria）根據(jù)專(zhuān)業(yè)要求確定淘汰標(biāo)準(zhǔn)：肝、腎功能不全者，心肺功能不全者均不選作受試對(duì)象。小兒、孕婦、有藥物過(guò)敏史，均可列為淘汰標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求確定淘汰標(biāo)準(zhǔn)：統(tǒng)計(jì)學(xué)要求全部受試病例都必須進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析處理，不得中途任意舍棄。60藥效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(assessmentofresponse）四級(jí)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)效、改善、進(jìn)步、明顯進(jìn)步有效率（％）：(改善+進(jìn)步+明顯進(jìn)步)×100/總的病例數(shù)。61臨床試驗(yàn)中病人的依從性以下情況是經(jīng)常發(fā)生的：忘記服藥；未能?chē)?yán)格按要求服藥；自覺(jué)病情好轉(zhuǎn)，自動(dòng)減量或停止服用；對(duì)所試藥物缺乏信任，急于獲得療效，自己加服其他藥物。以上情況都可能造成對(duì)照試驗(yàn)失敗。62

臨床試驗(yàn)的病例數(shù)估計(jì)根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求估計(jì)病例數(shù)；按專(zhuān)業(yè)要求估計(jì)病例數(shù)；按照新藥審批要求完成病例數(shù)。2002年10月15日經(jīng)SFDA審議通過(guò)《藥品注冊(cè)管理辦法》

（試行），自2002年12月1日起施行。臨床試驗(yàn)的病例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求和最低病例數(shù)要求。63臨床試驗(yàn)的最低病例數(shù)（試驗(yàn)組）要求：Ⅰ期為20～30例，Ⅱ期為100例，Ⅲ期為300例，Ⅳ期為2000例。生物利用度試驗(yàn)為19～25例；避孕藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)按照本辦法的規(guī)定進(jìn)行；Ⅱ期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)完成至少100對(duì)6個(gè)月經(jīng)周期的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；Ⅲ期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)完成至少1000例12個(gè)月經(jīng)周期的開(kāi)放試驗(yàn)；Ⅳ期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)充分考慮該類(lèi)藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作。642005年2月28日經(jīng)SFDA審議通過(guò)《藥品注冊(cè)管理辦法》，自2005年5月1日起施行。藥物臨床試驗(yàn)的受試?yán)龜?shù)應(yīng)當(dāng)符合臨床試驗(yàn)的目的和相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求，并且不得少于本辦法所規(guī)定的最低臨床試驗(yàn)病例數(shù)。652007年3月10日，《藥品注冊(cè)管理辦法（征求意見(jiàn)稿）》藥物臨床試驗(yàn)的受試?yán)龜?shù)應(yīng)當(dāng)符合臨床試驗(yàn)的目的和相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求，并且不得少于本辦法所規(guī)定的最低臨床試驗(yàn)病例數(shù)。增加仿制藥申請(qǐng)的申報(bào)與審批。66不良反應(yīng)評(píng)價(jià)不良反應(yīng)包括臨床反應(yīng)與化驗(yàn)異常兩部分。不良反應(yīng)常分為A、B、C三型。A型反應(yīng)是由藥物過(guò)強(qiáng)的藥理作用或由于與其他藥物出現(xiàn)相互作用所引起。臨床試驗(yàn)中觀察、檢查和評(píng)價(jià)的主要是A型反應(yīng)。67不良反應(yīng)評(píng)價(jià)B型反應(yīng)又稱(chēng)為特異反應(yīng)，可危及生命且不能預(yù)測(cè)，一旦發(fā)生，需立即向主辦單位與藥政管理部門(mén)報(bào)告。C型反應(yīng)常以疾病形式出現(xiàn)，在新藥試驗(yàn)中不易被察覺(jué)，常通過(guò)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)。68新的分類(lèi)方法（1）A類(lèi)（augmented）反應(yīng)：即擴(kuò)大的反應(yīng)。（2）B類(lèi)（bugs）反應(yīng)：即由促進(jìn)某些微生物體所間接引起

的不良反應(yīng)。（3）C類(lèi)（chemical）反應(yīng)：即化學(xué)的反應(yīng)。（4）D類(lèi)（delivery）反應(yīng)：即給藥反應(yīng)。（5）E類(lèi)（exit）反應(yīng)：即撤藥反應(yīng)。69新的分類(lèi)方法（6）F類(lèi)（familial）反應(yīng)：即家族性反應(yīng)。（7）G類(lèi)（genetotoxcity）反應(yīng)：即基因毒性反應(yīng)。（8）H類(lèi)（hypersensitivity）反應(yīng)：即過(guò)敏反應(yīng)。（9）U類(lèi)（unclassified）反應(yīng)：即未分類(lèi)反應(yīng)。70評(píng)價(jià)不良反應(yīng)與藥物的相關(guān)性有五級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：1=與藥物有關(guān)；2=很可能與藥物有關(guān)；3=可能與藥物有關(guān)；4=可能與藥物無(wú)關(guān)；5=與藥物無(wú)關(guān)。1，2，3計(jì)為本藥的不良反應(yīng)。不良反應(yīng)發(fā)生率=不良反應(yīng)例數(shù)/總例數(shù)×100％。71原始記錄與臨床資料的統(tǒng)計(jì)處理原始記錄包括哪些？臨床研究資料有計(jì)數(shù)資料與計(jì)量資料兩類(lèi)。計(jì)量資料需先求出均數(shù)加上標(biāo)準(zhǔn)差，然后進(jìn)行顯著性測(cè)驗(yàn)，常用t測(cè)驗(yàn)（小樣本）、U測(cè)驗(yàn)（大樣本），F(xiàn)測(cè)驗(yàn)（多因素方差分析）。計(jì)數(shù)資料是清點(diǎn)正反二種反應(yīng)的數(shù)目而得的記錄。72三、III期臨床試驗(yàn)治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。73四、IV期臨床試驗(yàn)IV期臨床試驗(yàn)是新藥上市后由申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。即上市后的臨床試驗(yàn)，稱(chēng)上市后監(jiān)察(postmarketingsurveillance)。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等，并根據(jù)進(jìn)一步了解的療效、適應(yīng)證與不良反應(yīng)情況，指導(dǎo)臨床合理用藥。74藥品不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因藥品質(zhì)量出現(xiàn)問(wèn)題而產(chǎn)生不良反應(yīng)。藥品已知的不良反應(yīng)，存在個(gè)體化。未知的不良反應(yīng)，上市前人們未發(fā)現(xiàn)的，在意料之外的。治療偏差，服用不當(dāng)、錯(cuò)服以及劑量不當(dāng)?shù)取?5藥品上市后的監(jiān)察美國(guó)對(duì)上市后藥品安全性監(jiān)察有3種途徑：15d加急報(bào)告，主要針對(duì)那些嚴(yán)重、未曾發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)事件。MedWatch

報(bào)告，該報(bào)告來(lái)自個(gè)體，他們將所懷疑的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件報(bào)告FDA。企業(yè)定期報(bào)告，這種報(bào)告在在新藥上市后頭3年每季度上報(bào)1次，以后每年上報(bào)1次。76Ⅳ期臨床試驗(yàn)可包括以下內(nèi)容擴(kuò)大臨床試驗(yàn)：對(duì)新藥的安全有效性提供進(jìn)一步評(píng)價(jià)報(bào)告。特殊對(duì)象的臨床試驗(yàn)：補(bǔ)充臨床試驗(yàn)：有的為補(bǔ)充適應(yīng)證的安全有效性觀察，有的為不良反應(yīng)考察。不良反應(yīng)考察：（格帕沙星）1997年上市；1999年全球撤消。77生物等效性（bioequivalence,BE）試驗(yàn)是用生物利用度研究方法，以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物相同或者不同劑型的制劑，在相同試驗(yàn)條件下，其活性成份吸收程度和速度有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的人體試驗(yàn)。第3節(jié)藥物的生物等效性試驗(yàn)78生物利用度(bioavailability)是指藥物吸收入血液循環(huán)的程度和速率。藥物吸收程度或吸收量可以通過(guò)測(cè)定藥物AUC來(lái)估算，曲線(xiàn)下的面積越大，表示吸收越完全。藥物的吸收速率通?？捎蓽y(cè)定服藥后所能達(dá)到的Cmax及達(dá)到Tmax來(lái)評(píng)價(jià)。AUC、Cmax和Tmax三個(gè)動(dòng)力學(xué)參數(shù)構(gòu)成了生物利用度、生物等效性評(píng)價(jià)最重要的指標(biāo)。79人體生物利用度試驗(yàn)的目的：指導(dǎo)藥物制劑的生產(chǎn)；指導(dǎo)醫(yī)生合理用藥；尋求新藥無(wú)效或中毒的原因；為評(píng)價(jià)藥物處方設(shè)計(jì)的合理性提供依據(jù)。80生物利用度的意義：

（1）評(píng)價(jià)仿治藥品的生物等效性或者不等效；

（2）觀察食物對(duì)藥物吸收的影響；

（3）觀察一種藥物對(duì)另一種藥物吸收的影響；

（4）觀察年齡與疾病對(duì)藥物吸收的影響；

（5）評(píng)價(jià)藥物的首過(guò)效應(yīng)；

（6）觀察藥物相互作用。81生物利用度常用測(cè)定方法從血藥濃度數(shù)據(jù)估算絕對(duì)生物利用度；從尿液排泄數(shù)據(jù)估算絕對(duì)生物利用度；由多劑量給藥估算生物利用度，一種藥物以相同劑量的多次給藥，血藥濃度將達(dá)穩(wěn)態(tài)，此時(shí)藥物的消除速率與給藥速度相等。以多劑量給藥時(shí)的尿液排泄量計(jì)算生物利用度。82生物利用度評(píng)價(jià)方法：藥動(dòng)學(xué)法和藥理效應(yīng)法。藥動(dòng)學(xué)法：?jiǎn)蝿┝拷o藥后，定時(shí)測(cè)定血中藥物濃度或尿中原形藥物排泄總量或代謝物的尿排泄總量做出評(píng)價(jià)；多劑量給藥后，達(dá)到穩(wěn)態(tài)的某一給藥間隔時(shí)間，定時(shí)測(cè)定血中藥物濃度或尿中原形藥物排泄總量或代謝物的尿排泄總量做出評(píng)價(jià)。83藥理效應(yīng)法：利用某些藥理學(xué)指標(biāo)(如測(cè)定體溫、血壓、眼內(nèi)壓等，也可連續(xù)或定時(shí)記錄藥物引起生理變化的生物信號(hào)，如心電圖、心音圖、肌電圖等)，將效應(yīng)強(qiáng)度分級(jí)定量，來(lái)評(píng)價(jià)生物利用度。一般藥動(dòng)學(xué)法比藥理效應(yīng)法敏感。84影響生物利用度的因素劑型因素：包括藥物的理化性質(zhì)，輔料、附加劑的性質(zhì)等，一般常用口服劑型的生物利用度順序：溶液劑>混懸液>膠囊劑>片劑>包衣片劑。生理因素：包括受試者(或病人)的生理特點(diǎn)。食物因素：食物可增加、減少或延緩藥物吸收，如普萘洛爾普通片與食物同服，生物利用度增加70%，而食物對(duì)其緩釋劑的吸收無(wú)明顯影響。85單劑量給藥的人體生物利用度試驗(yàn)設(shè)計(jì)選擇健康成年志愿者雙交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)（two-waycrossover）標(biāo)準(zhǔn)參比制劑服藥方案服藥劑量選擇86取樣時(shí)間的長(zhǎng)度：長(zhǎng)達(dá)半衰期的3～5倍如果