臨床藥理學之藥物的臨床研究

藥物的臨床研究1目錄第1節(jié)藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范第2節(jié)藥物的臨床試驗第3節(jié)藥物的生物等效性試驗2藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(GoodClinicalPractice，GCP)是臨床試驗全過程的標準規(guī)定。包括方案設(shè)計、組織實施、稽查、記錄、分析總結(jié)和報告。制定GCP的目的在于保證臨床試驗過程的規(guī)范，結(jié)果科學可靠，保護受試者的權(quán)益和安全。第1節(jié)藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范3一、GCP形成的背景二次世界大戰(zhàn)期間，日、德法西斯曾以中國人和猶太人進行細菌毒性試驗和化學毒劑試驗，構(gòu)成了慘無人道的反人類反科學暴行。20世紀50年代至70年代，美國對數(shù)以千計的居民進行放射性同位素試驗。將老年人、精神失常者、兒童、窮困黑人甚至監(jiān)獄中犯人作為藥物受試對象的事件時有發(fā)生。1947年，國際上曾做出著名的紐約堡規(guī)定予以制止。41964年世界醫(yī)學大會針對各類人體試驗中侵犯人權(quán)益的嚴重社會問題，發(fā)表赫爾辛基宣言（DeclarationofHelsinki），強調(diào)任何以人為對象的研究，其所預期獲得的學術(shù)價值和社會利益，均不可置于對受試者權(quán)益和健康的維護之上。5美國食品藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）于20世紀60年代開始提出藥物臨床試驗需征得受試者的同意并簽署知情同意書（InformedConsent）的要求。61976年提出為藥物臨床試驗建立機構(gòu)審查委員會或倫理委員會（EthicCommittee，EC），要求在進行新藥臨床試驗前，審查臨床試驗方案。由此，美國藥物臨床試驗管理規(guī)范的基本框架得以形成。720世紀80年代，一些發(fā)達國家和地區(qū)如加拿大、歐共體各國、澳大利亞和日本先后相繼制定并頒布了GCP；其后韓國及我國臺灣地區(qū)亦制定并頒布試行了GCP。1993年世界衛(wèi)生組織（WHO）頒布了GCP指南。自1995年起所有歐盟的成員國均將GCP納入本地的法律之中。8美國曾在1906年、1938年和1962年三次修訂藥品管理的法令。1906年制訂了第一個單純的食品和藥品管理法令。盡管是一個很不完善的法令，但是美國藥政管理上一個有重要意義的里程碑。美國于1938年重新修訂法令，增加了一些禁令，對新藥審批提出了一些較具體的要求。使美國的新藥研究工作和制藥工業(yè)在此后的20多年內(nèi)一直處于世界領(lǐng)先地位。91060年代初Thalidomide事件后，美國立即調(diào)整政策，竭力強調(diào)對新藥要嚴格管理。其基本精神充分反映在1962年修訂的美國第三個藥品管理法令中。即KefauverHarris修正草案.僅“新藥臨床試驗申請書”中規(guī)定的文件就有十四大項，而且每一項都有很多具體的細則。很多藥物審批時都沒通過，結(jié)果就導致新藥上市數(shù)量的大幅度下降。二、我國GCP的發(fā)展自1986年起就開始了解國際上GCP發(fā)展的信息；1992年派員參加了WHO的GCP指南的定稿會議；1993年收集了各國的GCP指導原則并邀請國外專家來華介紹國外實施GCP的情況；1994年舉辦GCP研討會并開始醞釀起草我國的GCP規(guī)范；1995年起草了我國《藥品臨床試驗管理規(guī)范》（送審稿），并開始在全國范圍內(nèi)組織GCP知識的培訓；111998年3月2日衛(wèi)生部頒布了《藥品臨床試驗管理規(guī)范》（試行）；1999年9月1日正式頒布并實施《藥品臨床試驗管理規(guī)范》。122003年8月25日，SFDA局長3號令重新審訂和修改《藥品臨床試驗管理規(guī)范》，并更名為《藥品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》；2007年10月1日，SFDA局長第28號令重新審訂和修改《藥品注冊管理辦法》。13三、實施GCP的意義具有重要的意義充分保障受試者的權(quán)益和健康。為藥物的臨床評價提供科學、真實的臨床數(shù)據(jù)。強調(diào)質(zhì)量控制，是提高新藥研究監(jiān)督管理水平的有效措施。是縮小發(fā)展中國家與發(fā)達國家藥物臨床試驗差距的有力措施。有利于國際多中心臨床試驗同期實施。14四、中國GCP的要點臨床試驗的必要條件《赫爾辛基宣言》和《人體生物醫(yī)學研究國際道德指南》的道德原則。進行藥品臨床試驗必須有充分的科學依據(jù)。臨床試驗用藥品由申辦者準備和提供。臨床試驗單位的設(shè)施與條件必須符合安全有效地進行臨床試驗的需要。15受試者權(quán)益保障-倫理委員會與簽署知情同意書倫理委員會：倫理委員會組成成員試驗方案需經(jīng)倫理委員會審議同意并簽署批準意見后方能實施。

16受試者權(quán)益保障-倫理委員會與簽署知情同意書倫理委員會：倫理委員會所有會議及其決議均應有書面記錄，記錄保存至臨床試驗結(jié)束后五年。倫理委員會從保障受試者權(quán)益審議試驗方案。倫理委員會意見：同意；作必要修正后同意；不同意；終止或暫停已批準的試驗。17倫理委員會主要行使如下職責：審核藥物臨床試驗方案及在實施過程中形成的相關(guān)修正方案。審核研究者手冊、知情同意書樣稿。審核受試者入選的方法，向受試者(或其家屬、監(jiān)護人、法定代理人)提供有關(guān)試驗的信息資料是否完整易懂，獲取知情同意書的方法是否適當。18審查受試者因參加試驗而受到損害甚至發(fā)生死亡時，給予的治療和（或）保險措施。審核研究者的資格、經(jīng)驗、是否有充分的時間參加臨床試驗，人員配備及設(shè)備條件等是否符合試驗要求。定期審查臨床試驗進行中受試者的風險程度。19知情同意書的內(nèi)容：說明受試者所參加藥物臨床試驗的目的及受試藥物的性質(zhì)。說明受試者所參加試驗的具體步驟和預期檢測的項目等。說明對受試者在試驗中的預期受益和風險分析。受試者有自愿參加和退出試驗的權(quán)益。20受試者在藥物試驗進行過程中的知情權(quán)益。受試者在藥物試驗過程中免費使用受試藥和對照藥的權(quán)益。受試者在藥物臨床試驗過程中若發(fā)生與試驗藥物相關(guān)的嚴重不良反應時，獲得及時治療和補償?shù)臋?quán)益。受試者在藥物臨床試驗過程中個人隱私受保護的權(quán)益。21藥品臨床試驗知情同意書舉例臨床試驗藥品名稱（包括類別）：XXXX片（化學藥品一類）臨床試驗批準部門及文號：國家藥品監(jiān)督管理局，批準文號：XXXXXX；申辦單位：XXX應用化學研究所XXX生制藥有限公司臨床負責單位：XXXX藥品臨床研究基地試驗藥品的適應癥或功能主治：類風濕性關(guān)節(jié)炎（RA）臨床試驗目的：比較研究來XXXX片及陽性對照藥XXX對RA的療效和不良反應。試驗過程：試驗期限：療程6個月試驗藥品的臨床使用情況：臨床試驗主要觀察項目：22受試者權(quán)益：1．

有權(quán)了解試驗目的，可能的受益和可能出現(xiàn)的不適；2．

在試驗的整個階段有權(quán)隨時退出；3．

對受試者個人資料保密；4．

如對試驗有疑問或想了解自己的權(quán)益，可向試驗醫(yī)生詢問，試驗醫(yī)師負責予以回答。5．

如出現(xiàn)與試驗相關(guān)的不良反應且需要治療時，申辦單位應在試驗單位免費提供適當?shù)闹委煟?．

自愿參加本試驗，服從免費用藥安排（可能分到試驗組或?qū)φ罩委熃M）。本試驗方案業(yè)經(jīng)年月日國家藥品臨床研究基地倫理委員會批準。23受試者意見：我已經(jīng)認真閱讀了上述內(nèi)容并了解了有關(guān)情況，我自愿參加本臨床試驗，并按要求積極配合。受試者或親屬簽字：日期：受試者住址（包括郵編）： 聯(lián)系電話：試驗醫(yī)生簽字： 日期：試驗單位（簽章）：日期：24試驗方案制定包括以下內(nèi)容（1）方案封面；

(2)試驗目的，試驗背景；(3)申辦者的名稱和地址，進行試驗的場所，研究者的姓名、資格和地址；（4）試驗設(shè)計的類型；（5）受試者的入選、排除和剔除標準，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法；25試驗方案制定包括以下內(nèi)容（6）病例數(shù)；（7）試驗用藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定，以及對包裝和標簽的說明；

（8）臨床和實驗室檢查項目、測定次數(shù)和藥代動力學分析等；（9）藥品登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲藏條件；（10)臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施；26試驗方案制定包括以下內(nèi)容（11）中止臨床試驗的標準，結(jié)束臨床試驗的規(guī)定；（12）療效評定標準；（13）受試者編碼、隨機數(shù)字表及病例報告表保存手續(xù)；（14）不良事件的記錄要求和嚴重不良事件的報告方法、處理措施、隨訪的方式、時間和轉(zhuǎn)歸；27試驗方案制定包括以下內(nèi)容（15）藥物編碼建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲規(guī)定；（16）統(tǒng)計分析計劃，統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；（17）數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定；（18）臨床試驗的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證；28試驗方案制定包括以下內(nèi)容（19）試驗相關(guān)倫理學；（20）臨床試驗預期進度和完成日期；（21）試驗結(jié)束后隨訪和醫(yī)療措施；（22）各方承擔的職責及其他有關(guān)規(guī)定；（23）參考文獻。

29研究者應具備的條件在合法的醫(yī)療機構(gòu)中具有任職行醫(yī)的資格。具有試驗方案中所要求的專業(yè)知識和經(jīng)驗。具有豐富經(jīng)驗或者能得到有經(jīng)驗的研究者的指導。熟悉與臨床試驗有關(guān)的資料與文獻。有權(quán)支配進行試驗所需要的人員和設(shè)備條件。熟悉GCP，遵守國家有關(guān)法律、法規(guī)和道德規(guī)范。30研究者的職責嚴格按照方案的規(guī)定執(zhí)行。保證在方案規(guī)定的期限內(nèi)負責和完成試驗。保證受試者在試驗期間出現(xiàn)不良事件時得到適當?shù)闹委煛１ＷC將數(shù)據(jù)準確、完整、及時、合法地載入病例報告表。臨床試驗完成后，研究者必須寫出總結(jié)報告，簽名并注明日期后送申辦者。31

申辦者的職責建議臨床試驗的單位和研究者人選。申辦者與研究者共同設(shè)計臨床試驗方案。申辦者提供試驗所需的一切資料和藥品等。建立臨床試驗的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)。申辦者與研究者共同迅速研究所發(fā)生的嚴重不良事件。向SFDA遞交試驗總結(jié)報告，或提出終止試驗的報告及其理由。32監(jiān)查員的職責在試驗前確認試驗單位已具有的條件。定期了解試驗的進展狀況。確認所有病例報告表填寫正確，并與原始資料一致。確認所有不良事件、嚴重不良事件均應記錄在案。核實試驗用藥品是否按照有關(guān)法規(guī)進行供應、儲藏、分發(fā)、收回，并做相應的記錄。向申辦者報告試驗數(shù)據(jù)和結(jié)果。33記錄與報告病例報告表是臨床試驗中臨床資料的記錄方式。臨床試驗總結(jié)報告應與試驗方案一致。臨床試驗中的資料均須按規(guī)定保存及管理。34統(tǒng)計分析與數(shù)據(jù)處理在臨床試驗的統(tǒng)計結(jié)果的表達及分析過程中都必須采用規(guī)范的統(tǒng)計學分析方法。數(shù)據(jù)管理受試者的密封代碼應由申辦者或研究者保存。設(shè)盲試驗應在方案中表明破盲的條件和執(zhí)行破盲的人員。35試驗用藥品的管理試驗用藥品不得在市場上經(jīng)銷。監(jiān)查員負責對試驗用藥品的供給、使用、儲藏及剩余藥品的處理過程進行檢查并記錄。試驗用藥品由研究者負責，其劑量與用法應遵照試驗方案。36試驗用藥品的管理申辦者負責對臨床試驗用的所有藥品作適當?shù)陌b與標簽，并標明為臨床試驗專用。在雙盲臨床試驗中，遵循雙盲雙模擬原則。37質(zhì)量保證采用SOP。在數(shù)據(jù)處理必須采用質(zhì)量控制。藥品監(jiān)督管理部門對研究者與申辦者視察。SFDA藥品審評中心在審評藥品臨床研究資料時，將對其GCP實施的情況進行評價。38新藥臨床研究基本操作流程及質(zhì)量控制39新藥的臨床試驗分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，各類新藥視類別不同進行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗。

某些類別的新藥可僅進行生物等效性試驗。

第2節(jié)藥物的臨床試驗40一、Ⅰ期臨床試驗Ⅰ期臨床試驗（phaseⅠclinicaltrial）的內(nèi)容為藥物耐受性試驗和藥代動力學研究。其目的是在健康志愿者中研究人體對藥物的耐受程度并通過藥代動力學研究，了解藥物在人體的吸收、分布、消除規(guī)律，為Ⅱ期臨床試驗提供安全有效的合理試驗方案。

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（一）耐受性試驗耐受性試驗分組毒性小且試驗者有豐富經(jīng)驗，少設(shè)幾個組；作用較強、毒性較大的藥物，劑距應縮小。42

（一）耐受性試驗確定最小初試劑量初試劑量一般可用同類藥物臨床治療量1/10開始。用敏感動物的LD50的1/600或最小有效量的1/60；按體表面積大動物（狗）最大耐受性的1/5～1/3，作為人用初試劑量。43確定最大試驗劑量最大劑量可采用同類藥臨床單次治療量。動物長期毒性實驗時引起功能損害劑量的1/10；Dollery法計算動物最大耐受量的1/5；

44確定最大試驗劑量若國外有科學的臨床研究文獻，可參考其臨床治療最大用量。當最大劑量組仍無不良反應時，試驗即可結(jié)束。當劑量遞增到出現(xiàn)第一個輕微不良反應時，雖未達到最大劑量，亦應結(jié)束試驗。

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（二）藥代動力學研究研究計劃藥代動力學研究可與耐受性試驗結(jié)合進行，耐受性試驗與藥代動力學研究均需進行單次給藥與連續(xù)給藥試驗。46

（二）藥代動力學研究研究方法質(zhì)控要求（1）靈敏度；（2）專屬性：即特異性，需證明所測藥物為原形藥或其代謝產(chǎn)物。（3）回收率：不低于70％，且重復性好。（4）重現(xiàn)性：在實際所用標準曲線濃度范圍內(nèi)，日間、日內(nèi)變異系數(shù)應小于10％。47藥代動力學研究總結(jié)要求各個時間血藥濃度測定數(shù)據(jù)及血藥濃度時間曲線。按審評要求，求出藥代動力學參數(shù)，及參數(shù)的計算方法，并對參數(shù)作出分析。所用試驗方法及實驗條件。標準曲線與靈敏度，以及對方法的專屬性?；厥章逝c重現(xiàn)性的考核結(jié)果。48二、II期臨床試驗治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研究目的，采用隨機盲法對照臨床試驗。

49（一）Ⅱ期臨床試驗前的準備工作選擇臨床試驗負責單位與主要研究者；SFDA批準的臨床試驗批件；制定臨床試驗方案和CRF（CaseRegisterFormat）；備齊試驗藥品、對照藥、隨機表等；試驗方案獲倫理委員會批準；選擇受試者，并簽署書面知情同意書。50（二）多中心臨床試驗的質(zhì)量控制要點試驗方案及其附件制定。應組織研究者會議。各中心同期進行臨床試驗。各中心樣本量大小應符合統(tǒng)計學要求。根據(jù)同一試驗方案培訓參加試驗的研究者。51（二）多中心臨床試驗的質(zhì)量控制要點建立標準化的評價方法。數(shù)據(jù)資料應集中管理與分析。加強監(jiān)查員的職能。臨床試驗結(jié)束后，起草總結(jié)報告。52（三）臨床試驗設(shè)計的原則

Ⅱ期臨床試驗設(shè)計符合“四性原則”，即：代表性（representativeness）重復性（replication）隨機性（randomization）合理性（rationality）53（四）Ⅱ期臨床試驗設(shè)計對照試驗新藥臨床試驗必須設(shè)對照組。對照試驗設(shè)計：包括平行對照和交叉對照試驗隨機化設(shè)計：擲幣法與隨機表分配法；隨機化區(qū)組法。54盲法試驗（blindtrialtechnique）盲法試驗：是不讓醫(yī)生和病人知道每一個具體的受試者接受的是試驗藥還是對照藥。雙盲法（doubleblindtechnique）試驗單盲法（singleblindtechnique）試驗雙盲雙模擬法（double-blind，double-dummytechnique）試驗藥（膠原膠囊）對照藥（MTX片）（MTX片模擬片）（膠原膠囊模擬片）55安慰劑安慰劑的定義：是指沒有藥理活性的物質(zhì)如乳糖、淀粉等，用來作為臨床對照試驗中的陰性對照。安慰劑效應（placeboeffect）安慰劑有純安慰劑（pureplacebo）與不純安慰劑（impureplacebo）之分，前者指無藥理活性物質(zhì)，后者指作用不強的藥物，有時對病人實際起的是安慰劑的作用。56安慰劑對照在藥物評價中的作用：作陰性對照，使新藥有可能在盲法條件下評價其安全有效性；在陽性對照時，同時設(shè)安慰劑對照，有監(jiān)察測試方法靈敏度的作用；排除精神因素在藥物治療中的作用；排除疾病本身的自發(fā)變化。57安慰劑的適應證陰性對照：主要用于作用微弱藥物的對照。輕度精神憂郁的治療診斷已明確不需要藥物治療的病人慢性疾病病人：如證實有安慰劑效應，可在藥物治療間歇期給予安慰劑治療。58病例選擇與淘汰標準

病例選擇標準（inclusioncriteria

）根據(jù)專業(yè)要求確定選擇標準。根據(jù)統(tǒng)計學要求確定選擇標準。應把獲得受試者知情同意書作為入選標準。59病例淘汰標準（exclusioncriteria）根據(jù)專業(yè)要求確定淘汰標準：肝、腎功能不全者，心肺功能不全者均不選作受試對象。小兒、孕婦、有藥物過敏史，均可列為淘汰標準。根據(jù)統(tǒng)計學要求確定淘汰標準：統(tǒng)計學要求全部受試病例都必須進行統(tǒng)計分析處理，不得中途任意舍棄。60藥效評定標準(assessmentofresponse）四級評定標準：無效、改善、進步、明顯進步有效率（％）：(改善+進步+明顯進步)×100/總的病例數(shù)。61臨床試驗中病人的依從性以下情況是經(jīng)常發(fā)生的：忘記服藥；未能嚴格按要求服藥；自覺病情好轉(zhuǎn)，自動減量或停止服用；對所試藥物缺乏信任，急于獲得療效，自己加服其他藥物。以上情況都可能造成對照試驗失敗。62

臨床試驗的病例數(shù)估計根據(jù)統(tǒng)計學要求估計病例數(shù)；按專業(yè)要求估計病例數(shù)；按照新藥審批要求完成病例數(shù)。2002年10月15日經(jīng)SFDA審議通過《藥品注冊管理辦法》

（試行），自2002年12月1日起施行。臨床試驗的病例數(shù)應當符合統(tǒng)計學要求和最低病例數(shù)要求。63臨床試驗的最低病例數(shù)（試驗組）要求：Ⅰ期為20～30例，Ⅱ期為100例，Ⅲ期為300例，Ⅳ期為2000例。生物利用度試驗為19～25例；避孕藥Ⅰ期臨床試驗應當按照本辦法的規(guī)定進行；Ⅱ期臨床試驗應當完成至少100對6個月經(jīng)周期的隨機對照試驗；Ⅲ期臨床試驗應當完成至少1000例12個月經(jīng)周期的開放試驗；Ⅳ期臨床試驗應當充分考慮該類藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作。642005年2月28日經(jīng)SFDA審議通過《藥品注冊管理辦法》，自2005年5月1日起施行。藥物臨床試驗的受試例數(shù)應當符合臨床試驗的目的和相關(guān)統(tǒng)計學的要求，并且不得少于本辦法所規(guī)定的最低臨床試驗病例數(shù)。652007年3月10日，《藥品注冊管理辦法（征求意見稿）》藥物臨床試驗的受試例數(shù)應當符合臨床試驗的目的和相關(guān)統(tǒng)計學的要求，并且不得少于本辦法所規(guī)定的最低臨床試驗病例數(shù)。增加仿制藥申請的申報與審批。66不良反應評價不良反應包括臨床反應與化驗異常兩部分。不良反應常分為A、B、C三型。A型反應是由藥物過強的藥理作用或由于與其他藥物出現(xiàn)相互作用所引起。臨床試驗中觀察、檢查和評價的主要是A型反應。67不良反應評價B型反應又稱為特異反應，可危及生命且不能預測，一旦發(fā)生，需立即向主辦單位與藥政管理部門報告。C型反應常以疾病形式出現(xiàn)，在新藥試驗中不易被察覺，常通過流行病學研究發(fā)現(xiàn)。68新的分類方法（1）A類（augmented）反應：即擴大的反應。（2）B類（bugs）反應：即由促進某些微生物體所間接引起

的不良反應。（3）C類（chemical）反應：即化學的反應。（4）D類（delivery）反應：即給藥反應。（5）E類（exit）反應：即撤藥反應。69新的分類方法（6）F類（familial）反應：即家族性反應。（7）G類（genetotoxcity）反應：即基因毒性反應。（8）H類（hypersensitivity）反應：即過敏反應。（9）U類（unclassified）反應：即未分類反應。70評價不良反應與藥物的相關(guān)性有五級標準：1=與藥物有關(guān)；2=很可能與藥物有關(guān)；3=可能與藥物有關(guān)；4=可能與藥物無關(guān)；5=與藥物無關(guān)。1，2，3計為本藥的不良反應。不良反應發(fā)生率=不良反應例數(shù)/總例數(shù)×100％。71原始記錄與臨床資料的統(tǒng)計處理原始記錄包括哪些？臨床研究資料有計數(shù)資料與計量資料兩類。計量資料需先求出均數(shù)加上標準差，然后進行顯著性測驗，常用t測驗（小樣本）、U測驗（大樣本），F(xiàn)測驗（多因素方差分析）。計數(shù)資料是清點正反二種反應的數(shù)目而得的記錄。72三、III期臨床試驗治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，最終為藥物注冊申請獲得批準提供充分的依據(jù)。試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。73四、IV期臨床試驗IV期臨床試驗是新藥上市后由申請人自主進行的應用研究階段。即上市后的臨床試驗，稱上市后監(jiān)察(postmarketingsurveillance)。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關(guān)系；改進給藥劑量等，并根據(jù)進一步了解的療效、適應證與不良反應情況，指導臨床合理用藥。74藥品不良反應產(chǎn)生的原因藥品質(zhì)量出現(xiàn)問題而產(chǎn)生不良反應。藥品已知的不良反應，存在個體化。未知的不良反應，上市前人們未發(fā)現(xiàn)的，在意料之外的。治療偏差，服用不當、錯服以及劑量不當?shù)取?5藥品上市后的監(jiān)察美國對上市后藥品安全性監(jiān)察有3種途徑：15d加急報告，主要針對那些嚴重、未曾發(fā)現(xiàn)的不良反應事件。MedWatch

報告，該報告來自個體，他們將所懷疑的嚴重不良反應事件報告FDA。企業(yè)定期報告，這種報告在在新藥上市后頭3年每季度上報1次，以后每年上報1次。76Ⅳ期臨床試驗可包括以下內(nèi)容擴大臨床試驗：對新藥的安全有效性提供進一步評價報告。特殊對象的臨床試驗：補充臨床試驗：有的為補充適應證的安全有效性觀察，有的為不良反應考察。不良反應考察：（格帕沙星）1997年上市；1999年全球撤消。77生物等效性（bioequivalence,BE）試驗是用生物利用度研究方法，以藥動學參數(shù)為指標，比較同一種藥物相同或者不同劑型的制劑，在相同試驗條件下，其活性成份吸收程度和速度有無統(tǒng)計學差異的人體試驗。第3節(jié)藥物的生物等效性試驗78生物利用度(bioavailability)是指藥物吸收入血液循環(huán)的程度和速率。藥物吸收程度或吸收量可以通過測定藥物AUC來估算，曲線下的面積越大，表示吸收越完全。藥物的吸收速率通?？捎蓽y定服藥后所能達到的Cmax及達到Tmax來評價。AUC、Cmax和Tmax三個動力學參數(shù)構(gòu)成了生物利用度、生物等效性評價最重要的指標。79人體生物利用度試驗的目的：指導藥物制劑的生產(chǎn)；指導醫(yī)生合理用藥；尋求新藥無效或中毒的原因；為評價藥物處方設(shè)計的合理性提供依據(jù)。80生物利用度的意義：

（1）評價仿治藥品的生物等效性或者不等效；

（2）觀察食物對藥物吸收的影響；

（3）觀察一種藥物對另一種藥物吸收的影響；

（4）觀察年齡與疾病對藥物吸收的影響；

（5）評價藥物的首過效應；

（6）觀察藥物相互作用。81生物利用度常用測定方法從血藥濃度數(shù)據(jù)估算絕對生物利用度；從尿液排泄數(shù)據(jù)估算絕對生物利用度；由多劑量給藥估算生物利用度，一種藥物以相同劑量的多次給藥，血藥濃度將達穩(wěn)態(tài)，此時藥物的消除速率與給藥速度相等。以多劑量給藥時的尿液排泄量計算生物利用度。82生物利用度評價方法：藥動學法和藥理效應法。藥動學法：單劑量給藥后，定時測定血中藥物濃度或尿中原形藥物排泄總量或代謝物的尿排泄總量做出評價；多劑量給藥后，達到穩(wěn)態(tài)的某一給藥間隔時間，定時測定血中藥物濃度或尿中原形藥物排泄總量或代謝物的尿排泄總量做出評價。83藥理效應法：利用某些藥理學指標(如測定體溫、血壓、眼內(nèi)壓等，也可連續(xù)或定時記錄藥物引起生理變化的生物信號，如心電圖、心音圖、肌電圖等)，將效應強度分級定量，來評價生物利用度。一般藥動學法比藥理效應法敏感。84影響生物利用度的因素劑型因素：包括藥物的理化性質(zhì)，輔料、附加劑的性質(zhì)等，一般常用口服劑型的生物利用度順序：溶液劑>混懸液>膠囊劑>片劑>包衣片劑。生理因素：包括受試者(或病人)的生理特點。食物因素：食物可增加、減少或延緩藥物吸收，如普萘洛爾普通片與食物同服，生物利用度增加70%，而食物對其緩釋劑的吸收無明顯影響。85單劑量給藥的人體生物利用度試驗設(shè)計選擇健康成年志愿者雙交叉試驗設(shè)計（two-waycrossover）標準參比制劑服藥方案服藥劑量選擇86取樣時間的長度：長達半衰期的3～5倍如果