病理生理學 肝功能不全

1肝功能不全

HepaticInsufficiency病理教研室林信富22病例患者女，56歲。慢性乙肝10年，腹脹、水腫、皮膚黏膜出血兩年?；颊呤人?，定向力差。一周前出現(xiàn)晝夜顛倒，昨天食雞蛋后出現(xiàn)答非所問情況。體檢：T36℃,P80次/分,R18次/分,BP100/70mmHg,消瘦，面色萎黃，鞏膜黃染，撲翼樣震顫(+)，腹壁靜脈曲張，脾肋下2cm，腹部移動性濁音(+)，雙下肢可見瘀斑。初步診斷：肝硬化、肝性腦病。

33肝功能不全（hepaticinsufficiency）

各種病因嚴重損害肝臟細胞，使肝臟代謝、分泌、合成、解毒、免疫等功能嚴重障礙，機體出現(xiàn)黃疸、出血、感染、腎功能障礙及肝性腦病等臨床綜合征。 晚期肝功能衰竭（hepaticfailure）

最終肝性腦病、肝腎綜合征44常見病因（一）生物性因素：病毒（主要是HBV）等（二）理化性因素（三）免疫性因素（四）營養(yǎng)性因素（五）遺傳性因素一、肝臟疾病的常見病因和機制致病因素病因及疾病生物性

7型肝炎病毒及細菌、阿米巴肝膿腫、肝吸蟲、血吸蟲等寄生蟲化學性殺蟲劑、磷、銻、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿、硝基苯、三硝基甲苯等工業(yè)毒物；抗生素、中樞神經(jīng)類藥、麻醉劑等藥物；慢性酒精中毒遺傳性肝豆狀核變性、原發(fā)性血色病、半乳糖血癥、I-III型高脂血癥、酪氨酸血癥等免疫性原發(fā)性膽汁性肝硬化、慢性活動性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎等營養(yǎng)性饑餓、攝入黃曲霉素、亞硝酸鹽等66分類№1

急性肝功能不全

起病急驟，進展迅速，發(fā)病數(shù)小時后出現(xiàn)黃疸，很快進入昏迷狀態(tài)，具有明顯的出血傾向，常伴發(fā)腎功能衰竭。№2

慢性肝功能不全

病程較長，進展緩慢，呈遷延性過程。類型急性肝功能障礙慢性肝功能障礙病程起病急驟、進展快病程較長，進展緩慢病因病毒、藥物及中毒等肝硬化失代償期和肝癌晚期所致的急性重癥肝炎

死亡率病死率高合理及時治療可獲得緩解

肝功能障礙的分類88臨床表現(xiàn)及發(fā)生機制肝性腦病肝腎綜合征凝血障礙黃疸及肝汁淤積水腫 腹水（Ascites）下肢水腫代謝障礙糖代謝：低血糖脂類：肝內(nèi)脂肪蓄積、血漿膽固醇升高蛋白質(zhì)：低蛋白水、電解質(zhì)代謝紊亂肝性腹水：門脈高壓、血漿膠體滲透壓降低、淋巴循環(huán)障礙、鈉、水潴留電解質(zhì)代謝紊亂：低鉀血癥、低鈉血癥膽汁分泌和排泄障礙膽紅素代謝障礙：高膽紅素血癥或黃疸膽汁酸代謝障礙：肝內(nèi)膽汁淤滯凝血功能障礙凝血因子合成減少活化凝血因子和纖溶酶原激活物清除不足生物轉化功能障礙藥物代謝障礙解毒功能障礙激素滅活功能減弱免疫功能障礙免疫功能低下，腸源性內(nèi)毒素血癥。1212第三節(jié)肝性腦病一、肝性腦病概述1.概念：指在排除其他已知腦疾病前提下，繼發(fā)于肝功能紊亂的一系列嚴重的神經(jīng)精神綜合征。

2.表現(xiàn)：撲翼樣震顫，腱反射亢進；可逆性人格、行為、性格、智力、判斷的異常，意識障礙；晚期不可逆性肝昏迷（hepaticcoma）、死亡。撲翼樣震顫（Asterixis）：無意識的上肢持續(xù)收縮，肢體肌緊張性增高。3.分類A型：急性肝功衰竭相關性腦病。B型：無內(nèi)在肝病的門體旁路相關性腦病。C型：肝硬變伴門脈高壓或門體分流相關的腦病。

又分間歇型、持續(xù)型、輕微型1515撲翼樣震顫可有有有無精神狀態(tài)輕度知覺障礙、欣快或焦慮、反應遲緩、睡眠節(jié)律的變化。嗜睡、淡漠、輕度時間及地點感知障礙、言語不清、明顯的人格障礙及行為異常明顯的精神錯亂、昏睡，定向障礙、健忘、言語混亂，昏迷不能喚醒，疼痛刺激無反應前驅(qū)期昏迷前期昏睡期昏迷期4.分期臨床表現(xiàn)由輕到重：性格行為輕微改變

精神錯亂行為異?；杷杳?7171930:Ammonia（氨）1970:Falseneurotransmitters，BCAA1980:GABA1990:Benzodiazepine2000:Ammonia二、肝性腦病的發(fā)病機制腦組織病理學改變主要為星形膠質(zhì)細胞受累急性：星形膠質(zhì)細胞腫脹及細胞毒性腦水腫，

臨床：顱內(nèi)壓明顯增高常伴腦疝形成慢性：AlzheimerⅡ型星形膠質(zhì)細胞增多癥，臨床：輕度腦水腫為主1919（一）氨中毒學說Ammoniaintoxicationhypothesis

肝性腦病的中心學說

當肝功能嚴重受損時，尿素合成障礙，致使血氨水平升高，并通過血腦屏障進入腦組織，引起腦功能障礙證據(jù)：1890年，發(fā)現(xiàn)攝入含氨物質(zhì)使動物腦內(nèi)氨增加，昏迷并死亡，陽離子交換樹脂降腹水，吸收鈉鹽釋放銨離子，形成間歇性肝性腦病80%患者血及腦脊液高氨，降氨有效NH3可過血腦屏障2020生成腸道蛋白飲食、細菌肌肉鍛煉腎臟堿中毒清除肝生成尿素

腎（75%）和腸道（25%）排除肌肉、腦、肝 生成谷氨酰胺氨的生成和清除②Others尿素

尿素酶氨基酸

氧化酶NH3NH4+

H+OH-糞

鳥AA循環(huán)尿素尿素腺苷酸谷氨酰胺谷氨酰胺酶75%25%NH3⑴Generation

①Intestine②Kidney③Muscle⑵Clearance①UreaCycle（75%）②Others（25%）

正常人血氨的來源與去路NH31、血氨增高的原因（1）尿素合成減少，清除不足A鳥氨酸循環(huán)障礙：能量不足、酶系統(tǒng)嚴重受損、各種底物缺失B門體分流鳥氨酸瓜氨酸精氨酸精氨酸代琥珀酸尿素氨基甲酰磷酸NH3＋CO22ATPNH3ATPOCT：鳥氨酸氨基甲酰轉移酶

CPS：氨基甲酰磷酸合成酶（2）氨的產(chǎn)生增多

75%來自腸道腸道蛋白質(zhì)經(jīng)細菌分解產(chǎn)氨：消化道出血血中蛋白質(zhì)進入腸道門靜脈高壓胃腸道淤血，細菌活躍，氨基酸氧化酶和尿素酶增加食物消化障礙，蛋白在腸道殘留合并腎衰時尿素排出減少，腸道尿素增加肌肉活動增強，腺苷酸分解產(chǎn)氨堿中毒時腎小管泌NH4減少，氨彌散入血腸腔內(nèi)乳果糖分解產(chǎn)生乳酸、醋酸，氨吸收↓葡萄糖丙酮酸乙酰輔酶ANAD+NADH＋膽堿乙酰膽堿草酰乙酸檸檬酸α-酮戊二酸琥珀酸NADHNAD+谷氨酸谷氨酰胺ATPγ-氨基丁酸NAD+NADHATPNH3NH3NH3NH36-磷酸葡萄糖丙酮酸脫氫酶α-酮戊二酸脫氫酶NH3轉氨酶（星形膠質(zhì)細胞）2.氨對腦的毒性作用（1）使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)改變

興奮性遞質(zhì)減少，抑制性遞質(zhì)增多①對谷氨酸能神經(jīng)傳遞的作用早期谷氨酸增高晚期谷氨酸降低，谷氨酰氨增高腦水腫②增強抑制神經(jīng)元活動：GABA、甘氨酸③乙酰膽堿降低葡萄糖丙酮酸乙酰輔酶ANAD+NADH＋膽堿乙酰膽堿草酰乙酸檸檬酸α-酮戊二酸琥珀酸NADHNAD+谷氨酸谷氨酰胺ATPγ-氨基丁酸NAD+NADHATPNH3NH3NH3NH36-磷酸葡萄糖丙酮酸脫氫酶α-酮戊二酸脫氫酶NH3轉氨酶（星形膠質(zhì)細胞）（2）干擾腦細胞能量代謝①抑制丙酮酸脫氫酶的活性，三羧酸循環(huán)停滯②抑制α-酮戊二酸脫氫酶，三羧酸循環(huán)停滯③α-酮戊二酸生成谷氨酸，消耗NADH④氨與谷氨酸結合生成谷氨酰胺消耗ATP葡萄糖丙酮酸乙酰輔酶ANAD+NADH＋膽堿乙酰膽堿草酰乙酸檸檬酸α-酮戊二酸琥珀酸NADHNAD+谷氨酸谷氨酰胺ATPγ-氨基丁酸NAD+NADHATPNH3NH3NH3NH36-磷酸葡萄糖丙酮酸脫氫酶α-酮戊二酸脫氫酶NH3轉氨酶（星形膠質(zhì)細胞）（3）氨對神經(jīng)細胞質(zhì)膜的作用①干擾膜Na+-K+-ATP酶活性，銨與鉀離子競爭入胞，Na+、K+分布異常影響膜電位、細胞的興奮及傳導②能量代謝障及氧自由基生成線粒體跨膜電勢（ΔΨm）下降或消失，Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3細胞本學說不足之處1、約20％肝昏迷患者血氨是正常的。2、部分患者經(jīng)降氨處理后血氨正常時，并無好轉。3、暴發(fā)性肝炎病人血氨水平與臨床表現(xiàn)無相關性，降氨療法無效。（二）假性神經(jīng)遞質(zhì)學說

falseneurotransmitterhypothesis假性神經(jīng)遞質(zhì)：苯乙醇胺和羥苯乙醇胺作用部位：腦干網(wǎng)狀結構上行激動系統(tǒng)維持大腦皮質(zhì)興奮性和睡眠周期及醒覺假性神經(jīng)遞質(zhì)苯乙醇胺和羥苯乙醇胺在化學結構與真性神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺極為相似，但生理效應極弱。引起意識障礙，撲翼樣震顫（多巴胺被取代）HOHOCH2CH2NH2HOHOCHCH2NH2OHHOCHCH2NH2OHCHCH2NH2OH蛋白質(zhì)細菌苯丙氨酸酪氨酸苯乙胺酪胺轉化苯乙胺酪胺β-羥化酶苯乙醇胺羥苯乙醇胺腦內(nèi)腸內(nèi)假性神經(jīng)遞質(zhì)的形成假性神經(jīng)遞質(zhì)的來源與引起肝性腦病的機制(三）血漿氨基酸失衡學說支鏈氨基酸(BCAA)：

纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸芳香族氨基酸(AAA):

苯丙氨酸、酪氨酸,色氨酸◎正常：BCAA/AAA=3.0～3.5◎肝功能衰竭0.6～1.2通常＜13434血漿氨基酸失衡機制肝功能下降激素滅活減少→胰高血糖素↑胰島素↑胰高血糖素組織蛋白分解↑→AAA↑胰島素肌肉攝取利用BCAA BCAA供氨基谷氨酸

(腦、肌肉轉氨基作用)BCAA/AAA↓BCAA↓3535血漿氨基酸失衡的影響去甲腎上腺素↓苯丙氨酸酪氨酸羥苯乙醇胺↑苯乙胺苯乙醇胺↑酪胺

多巴胺多巴BCAA/AAA苯乙胺苯乙醇胺脫羧β-羥化酪胺羥苯乙醇胺脫羧β-羥化AAA↑BCAA↓血腦屏障多巴多巴胺↓去甲腎上腺素↓×××苯丙aa酪aa酪氨酸羥化酶多巴脫羧酶-羥化酶羥化酶假性神經(jīng)遞質(zhì)血漿氨基酸失衡的影響

（四）GABA學說γ-aminobutyric

acid,GABAGABA增高的原因

生理：腸道由谷氨酸經(jīng)腸道細菌脫酸酶催化形成血中GABA，被腸壁吸收經(jīng)門靜脈入肝并清除。肝功能不全：肝不能清除腸源性GABA，使血中GABA濃度升高。突觸后膜GABA氯離子復合體GABA通過通透性增強的血腦屏障，與突觸后受體結合，使細胞外氯離子內(nèi)流，產(chǎn)生超極化狀態(tài)，造成突觸后抑制。三種配體彼此有協(xié)同性非競爭性結合位點，應用安定和巴比妥類藥能誘發(fā)肝性腦病3939（五）其他毒性物質(zhì)硫醇：蛋氨酸代謝產(chǎn)物（肝臭）

抑制尿素合成而干擾氨的解毒

抑制線粒體呼吸過程錳中毒：導致星形膠質(zhì)細胞病變短鏈脂肪酸：抑制抑制腦能量代謝

酚、吲哚（六）高血氨與各學說之間聯(lián)系血氨升高時突觸間隙GABA增高，與受體結合增強，誘導神經(jīng)類固醇類增多，調(diào)節(jié)GABA-A受體活性。使胰高血糖素和胰島素增多，血中芳香族氨基酸增高。胰島素增加及氨的解毒作用使支鏈氨基酸減少。中性氨基酸入腦增加，BCAA供氨基解毒，芳香族氨基酸參與假性神經(jīng)遞質(zhì)生成。三、肝性腦病的誘發(fā)因素

氮的負荷增加外源性：上消化道出血、蛋白飲食、輸血內(nèi)源性：氮質(zhì)血癥、低鉀性堿中毒或呼吸性堿中毒、便秘、感染等血腦屏障通透性增強細胞因子、能量不足腦敏感性增高止痛、鎮(zhèn)靜、麻醉以及氯化銨四、肝性腦病防治的病理生理基礎（一）防止誘因：減少氮負荷；預防堿中毒、便秘、上消化道出血；慎用止痛、鎮(zhèn)靜、麻醉等藥物。（二）降低血氨：口服乳果糖；糾正堿中毒；口服新霉素；應用谷氨酸和精氨酸降血氨。（三）其他治療措施：口服或靜脈以BCAA為主的氨基酸混合液。（四）