癲癇藥物治療

癲癇的藥物治療抗癲癇治療的原則癲癇的治療可參照下列程序進行病因治療單次發(fā)作的治療發(fā)作期治療藥物治療癲癇的治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療普通癲癇的治療發(fā)作間期的治療難治性癲癇的治療手術(shù)治療癲癇治療的現(xiàn)狀和總體評估不容樂觀的治療現(xiàn)狀癲癇給予社會及家庭造成沉重的經(jīng)濟負擔，但即使在發(fā)達國家也很少有一個針對癲癇病人制定的完整的治療計劃。藥物治療中存在的問題藥物治療的現(xiàn)狀和總體評估治療方法以藥物為主新診斷患者藥物治療發(fā)作控制率50~80%藥物治療中存在的問題發(fā)作分類不正確選擇的藥物對于發(fā)作是恰當?shù)模珜τ谥委煹膫€體不合適治療劑量不恰當有明顯的副作用，卻沒有進行相應(yīng)的調(diào)整傳統(tǒng)AEDs苯巴比妥 （Phenobarbitone－PB)苯妥英鈉 （Phenytoin－PHT)卡馬西平 （Carbamazepine－CBZ)丙戊酸鈉 （Sodiumvalproate－VPA)撲米酮 （Primidone－PRM)乙琥胺 （Ethosuximide－ESM)氯硝西泮 （Clonazepam－CZP)新型AEDs非氨脂 （Felbamate－FBM)加巴噴丁 （Gabapentin－GBP)拉莫三嗪 （Lamotrigine－LTG)左乙拉西坦 （Levetiracetam－LEV)奧卡西平 （Oxcarbazepine－OXC)替加賓 （Tiagabine－TGB)托吡酯 （Topiramate－TPM)氨己烯酸 （Vigabatrin－VGB)唑尼沙胺 （Zonisamide-ZNS）傳統(tǒng)抗癲癇藥的作用機制電壓依賴性的鈉通道阻滯劑增加腦內(nèi)或突觸的GABA水平選擇性增強GABA介導(dǎo)的作用直接促進氯離子的內(nèi)流鈣通道阻滯劑其它卡馬西平++？+苯二氮卓類+++（L型）苯巴比妥++++？苯妥英鈉++？+撲米酮++++？丙戊酸鈉？+？+（T型）++新型抗癲癎藥的作用機制電壓依賴性的鈉通道阻滯劑增加腦內(nèi)或突觸的GABA水平選擇性增強GABA介導(dǎo)的作用直接促進氯離子的內(nèi)流鈣通道阻滯劑其它非氨脂+++++（L型）+加巴噴?。?？＋＋（N型，P/Q型）？拉莫三嗪+++＋＋（N，P/Q，R，T型）+左乙拉西坦？++（N型）++奧卡西平++？＋（N，P型）+替加賓++托吡酯+++++（L型）+氨己烯酸++唑尼沙胺++？＋＋（N，P，T型）抗癲癇藥的藥代動力學(xué)特征理想的AEDs應(yīng)具有以下特征：

-生物利用度完全且穩(wěn)定

-半衰期較長，每日服藥次數(shù)少

-一級藥代動力學(xué)特征，即劑量與血藥濃度成比例變化

-蛋白結(jié)合率低，并且呈飽和性

-無肝酶誘導(dǎo)作用

-無活性代謝產(chǎn)物傳統(tǒng)抗癲癇藥的藥代動力學(xué)特征生物利用度（％）一級動力學(xué)蛋白結(jié)合率（％）半衰期（h）血漿達峰濃度時間（h）活性代謝產(chǎn)物對肝酶的作用卡馬西平75－85是65－8525-34(初用藥)8－20(幾周后)4－8有誘導(dǎo)自身誘導(dǎo)氯硝西泮>80是8520－601－4有苯巴比妥80－90是45－5040－901－6無誘導(dǎo)苯妥英鈉95否9012-223-9無誘導(dǎo)撲米酮80~100是20-3010-122-4有間接誘導(dǎo)丙戊酸鈉70-100是90-958-151-4有抑制新型抗癲癇藥的藥代動力學(xué)特征生物利用度（％）一級動力學(xué)蛋白結(jié)合率（％）半衰期（h）血漿達峰濃度時間（h）活性代謝產(chǎn)物對肝酶的作用非氨脂≧80是3014-251-4有抑制加巴噴丁～60否05-72-3無無拉莫三嗪98是5515-302-3無無左乙拉西坦～100是06-80.6-1.3無無奧卡西平～95是408-254.5-8有弱誘導(dǎo)替加賓≧90是964-130.5-1.5無無托吡脂≧80是1320-302-4無抑制氨己烯酸≧60是05-81-3無無唑尼沙胺≧50否5050-702-6無無開始藥物治療的指征AEDs應(yīng)該在癲癇的診斷明確之后開始使用在出現(xiàn)第二次無誘因發(fā)作之后應(yīng)該開始AEDs治療一些特殊情況可以在首次發(fā)作后考慮開始AEDs治療發(fā)作間歇期太長（1年以上甚至更長），可以暫時推遲藥物治療有明確促發(fā)因素的發(fā)作，并不需要立刻開始AEDs治療。開始藥物治療的指征AEDs應(yīng)該在癲癇的診斷明確之后開始使用在出現(xiàn)第二次無誘因發(fā)作之后應(yīng)該開始AEDs治療一些特殊情況可以在首次發(fā)作后考慮開始AEDs治療發(fā)作間歇期太長（1年以上甚至更長），可以暫時推遲藥物治療有明確促發(fā)因素的發(fā)作，并不需要立刻開始AEDs治療。

并非真正的首次發(fā)作有預(yù)示再次發(fā)作風險的因素典型的臨床表現(xiàn)及腦電圖特征符合某些特殊的癲癇綜合征，如：Lennox-Gastaut綜合征、嬰兒痙攣等患者本人及監(jiān)護人認為再次發(fā)作難以接受抗癲癇藥物的選擇根據(jù)發(fā)作類型和綜合征選藥是癲癇治療的原則同時還需要考慮以下因素：禁忌證、可能的副作用、達到治療劑量的時間、服藥次數(shù)及恰當?shù)膭┬?、特殊治療人群（如育齡婦女、兒童、老人等）的需要、藥物之間的相互作用以及藥物來源和費用等。

用藥前仔細閱讀藥物說明書。根據(jù)發(fā)作類型的選藥原則發(fā)作類型

一線藥物二線藥物可以考慮的藥物可能加重發(fā)作的藥物強直陣攣VPALEV、TPMPB、PHT失神VPA、LTGTPM、ESMCZPCBZ、OXC、PB、GBP肌陣攣VPA、TPMLEV、CZP、LTGCBZ、OXC、PHT、GBP強直VPALEV、CZP、LTG、TPMPB、PHTCBZ、OXC失張力VPA、LTGLEV、TPM、CZPPBCBZ、OXC部分性(有/無繼發(fā)全面性）CBZ、VPA、OXC、LTGLEV、GBP、TPM、ZNSPHT、PB根據(jù)發(fā)作類型的選藥原則部分性發(fā)作的單藥治療：

CBZ、VPA、LTG、TPM、PB、LEV、ZNS、GBP、PHT各種類型的全面性發(fā)作的單藥治療：

VPA、LTG、TPM、LEV；CBZ、PB、PHT、OXC可用于全身強直陣攣發(fā)作的單藥治療。發(fā)作分類不確定：VPA、LTG、TPM、LEV部分性癲癇的添加治療：所有新型AEDs根據(jù)綜合征類型的選藥原則癲癇綜合征

一線藥物二線藥物可以考慮的藥物可能加重發(fā)作的藥物兒童失神VPA、LTGLEV、TPMCBZ、OXC、PHT青少年失神VPA、LTGLEV、TPMCBZ、OXC、PHT青少年肌陣攣VPA、LTGLEV、TPM、CZPCBZ、OXC、PHT僅有全面強直陣攣發(fā)作VPA、CBZLEV、OXCCZP、PB部分性癲癇VPA、CBZ、TPM、LTG、OXCLEV、GBP、PHTPB嬰兒痙攣類固醇CZP、VPA、TPM、LTGCBZ、OXCL-G綜合征VPA、TPMLEV、CZPCBZ、OXC根據(jù)綜合征類型的選藥原則癲癇綜合征

一線藥物二線藥物可以考慮的藥物可能加重發(fā)作的藥物伴中央顳區(qū)棘波的兒童良性癲癇VPA、CBZ、LTG、OXCLEV、TPM伴枕部爆發(fā)活動的兒童良性癲癇VPA、CBZ、LTG、OXCLEV、TPM嬰兒期嚴重肌陣攣癲癇VPA、TPM、CPZLEVCBZ、OXC慢波睡眠中持續(xù)棘慢波VPA、類固醇、LTG、CZPLEV、TPMCBZ、OXC獲得性癲癇性失語VPA、類固醇、LTGLEV、TPMCBZ、OXC肌陣攣站立不能癲癇VPA、TPM、CPZLEV、LTGCBZ、OXC單藥治療的原則強調(diào)單藥治療的原則當首選的一種一線藥物已達最大可耐受劑量仍然不能控制發(fā)作，可換另一種一線或二線藥物治療如果兩次單藥治療無效，再選第三種單藥治療獲益的可能性很小，預(yù)示屬于難治性癲癇的可能性較大，可以考慮合理的多藥治療。方案簡單，依從性好；藥物不良反應(yīng)相對較少；致畸性較聯(lián)合用藥??；方便對于療效和不良反應(yīng)的判斷；無藥物之間的相互作用；減輕經(jīng)濟負擔。合理的多藥治療兩次單藥治療后仍不能很好控制多藥治療對藥物的作用機制、藥代動力學(xué)特點以及與其他藥物之間的相互作用有所了解選擇不同作用機制的藥物避免有相同的不良反應(yīng)、復(fù)雜的相互作用和肝酶誘導(dǎo)的藥物合用如果聯(lián)合治療仍不能獲得更好的療效，應(yīng)注意藥物療效及其不良反應(yīng)之間的利弊平衡抗癲癇藥物的調(diào)整從較小的劑量開始，緩慢的增加劑量直至發(fā)作控制或至最大可耐受劑量。多數(shù)患者不需要用至最大可耐受劑量出現(xiàn)劑量相關(guān)的副作用，可暫時停止增加劑量或酌情減少當前用量，待副作用消退后再繼續(xù)增加量至目標劑量合理安排服藥次數(shù)：方便治療，提高依從性，保證療效，減少不良反應(yīng)表現(xiàn)AEDs治療失敗－檢查患者的依從性－重新評估癲癇的診斷－選擇另一種有效且副作用較小的，逐漸加量至發(fā)作 控制或最大可耐受劑量常用抗癲癇藥物使用方法

起始劑量增加劑量維持劑量最大劑量有效濃度服藥次數(shù)

(次/日)卡馬西平

成人100~200mg/d

逐漸增加400~1200mg/d1600mg/d4~12mg/L2～3

兒童<5歲5mg/(kg.d)6~12歲100mg/d5~7天增加1次每2周增加1次10~20mg/(kg.d)400~800mg400mg1000mg23~4氯硝西泮

成人1.5mg/d0.5~1mg/3d4~8mg/d20mg/d3

兒童10歲以下或體重<30kg,0.01~0.03mg/(kg.d)0.03~0.05mg/kg/3d0.1~0.2mg/(kg.d)20－90ug/L2~3苯巴比妥成人

90mg/d極量250mg/次,500mg/d15~40mg/L1~3兒童3~5mg/(kg.d)1~3苯妥英鈉成人200mg/d逐漸增加250－300mg/d10~20mg/L2~3兒童5mg/(kg.d)逐漸增加4~8mg/(kg.d)250mg2~3常用抗癲癇藥物使用方法

起始劑量增加劑量維持劑量最大劑量有效濃度服藥次數(shù)（次/日）撲癇酮（撲米酮）成人50mg/d,1次晚服逐漸增加750mg/d1500mg/d3兒童8歲以下50mg/d,

1次服5mg/(kg.d);8歲以上同成人逐漸增加375~700mg/d或10~25mg/(kg.d)3丙戊酸鈉成人5~10mg/(kg.d)

逐漸增加600~1200mg/d1800mg/d50~100mg/L2~3兒童15mg/(kg.d)20~30mg/(kg.d)15~30mg/kg/天

2~3加巴噴丁成人300mg/d300mg/d900~1800mg/d2400~3600mg/d3兒童老人12歲以下劑量未定，12歲~18歲劑量同成年人首次劑量由肌肝清除率決定30－90mg/d常用抗癲癇藥物使用方法

起始劑量增加劑量維持劑量最大劑量有效濃度服藥次數(shù)（次/日）拉莫三嗪單藥治療成人50mg/d25mg/w100~200mg/d500mg/d2兒童0.3mg/(kg.d)0.3mg/(kg.d)2~10mg/(kg.d)2與肝酶誘導(dǎo)類的AEDs藥物合用成人50mg/d50mg/w100~200mg/d2兒童0.6mg/(kg.d)0.6mg/(kg.d)5~15mg/(kg.d)2與丙戊酸類藥物合用成人12.5mg/d12.5mg/w100~200mg/d2兒童0.15mg/(kg.d)0.15mg/(kg.d)1~5mg/(kg.d)2常用抗癲癇藥物使用方法

起始劑量增加劑量維持劑量最大劑量有效濃度服藥次數(shù)（次/日）左乙拉西坦（尚無4歲以下兒童的使用資料）成人1000mg/d500~1000mg/2w1000~4000mg/d2奧卡西平成人300mg/d300mg/w600~1200mg/d2400mg/d2兒童8~10mg/(kg.d)10mg/(kg.d)20~30mg/(kg.d)45mg/(kg.d)2托吡酯成人兒童25mg/d0.5~1mg/(kg.d)25mg/w0.5~1mg/(kg.d)100~200mg/d3~6mg/(kg.d)2唑尼沙胺成人100~200mg/d100mg/1~2w200~400mg/d2兒童2~4mg/(kg.d)2~4mg/(kg.w)4~8mg/(kg.d)2抗癲癇藥物的不良反應(yīng)所有的AEDs都可能產(chǎn)生不良反應(yīng)，其嚴重程度在不同個體有很大差異最常見的不良反應(yīng)包括對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、對全身多系統(tǒng)的影響和特異體質(zhì)反應(yīng)?？梢苑譃樗念悾?/p>

-劑量相關(guān)的不良反應(yīng)

-特異體質(zhì)的不良反應(yīng)

-長期的不良反應(yīng)

-致畸作用傳統(tǒng)抗癲癇藥物常見的不良反應(yīng)藥物劑量相關(guān)的副作用長期治療的副作用特異體質(zhì)副作用對妊娠的影響卡馬西平頭暈、視物模糊、惡心、困倦、中性粒細胞減少低鈉血癥皮疹、再生障礙性貧血、stevens－Johnson綜合征、肝損害FDA妊娠安全分級D級,能透過胎盤屏障，可能導(dǎo)致神經(jīng)管畸形氯硝西泮常見：鎮(zhèn)靜（成人比兒童更常見）、共濟失調(diào)易激惹、攻擊行為、多動（兒童)少見，偶見白細胞減少FDA妊娠安全分級D級,能透過胎盤屏障，有致畸性及胎兒鎮(zhèn)靜、肌張力下降苯巴比妥疲勞、嗜睡、抑郁、注意力渙散、多動、易激惹（見于兒童）、攻擊行為、記憶力下降少見皮膚粗糙、性欲下降、突然停藥可出現(xiàn)戒斷癥狀，焦慮、失眠等皮疹、中毒性表皮溶解癥、肝損害FDA妊娠安全分級D級,能透過胎盤屏障，可發(fā)生新生兒出血傳統(tǒng)抗癲癇藥物常見的不良反應(yīng)藥物劑量相關(guān)的副作用長期治療的副作用特異體質(zhì)副作用對妊娠的影響苯妥英鈉眼球震顫、共濟失調(diào)、厭食、惡心、嘔吐、攻擊行為、巨幼紅細胞性貧血痤瘡、齒齦增生、面部粗糙、多毛、骨質(zhì)疏松、小腦及腦干萎縮（長期大量使用）、性欲缺乏、維生素K和葉酸缺乏皮疹、周圍神經(jīng)病、Stevens－Johnson綜合征、肝毒性FDA妊娠安全分級D級,能透過胎盤屏障，可能導(dǎo)致胎兒頭面部畸形、心臟發(fā)育異常、精神發(fā)育缺陷及新生兒出血撲米酮同苯巴比妥同苯巴比妥皮疹、血小板減少、狼瘡樣綜合征FDA妊娠安全分級D級，同苯巴比妥丙戊酸鈉震顫、厭食、惡心、嘔吐、困倦體重增加、脫發(fā)、月經(jīng)失調(diào)或閉經(jīng)、多囊卵巢綜合征肝毒性（尤其在2歲以下的兒童）、血小板減少、急性胰腺炎（罕見）、丙戊酸鈉腦病FDA妊娠安全分級D級,能透過胎盤屏障，可能導(dǎo)致神經(jīng)管畸形及新生兒出血新型抗癲癇藥物常見的不良反應(yīng)藥物劑量相關(guān)的副作用長期治療的副作用特異體質(zhì)副作用對妊娠的影響加巴噴丁嗜睡、頭暈、疲勞、復(fù)視、感覺異常、健忘較少罕見FDA妊娠安全分級C級拉莫三嗪復(fù)視、頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、困倦、共濟失調(diào)、嗜睡攻擊行為、易激惹皮疹、Stevens－Johnson綜合征、中毒性表皮溶解癥、肝衰竭、再生障礙性貧血FDA妊娠安全分級C級奧卡西平疲勞、困倦、復(fù)視、頭暈、共濟失調(diào)、惡心低鈉血癥皮疹FDA妊娠安全分級C級左乙拉西坦頭痛、困倦、易激惹、感染、類流感綜合征較少無報告FDA妊娠安全分級C級托吡酯厭食、注意力、語言、記憶障礙、感覺異常、無汗腎結(jié)石、體重下降急性閉角型青光眼（罕見）FDA妊娠安全分級C級抗癲癇藥物之間可能的相互作用基礎(chǔ)AEDs添加AEDs相互作用結(jié)果建議LTGVPALTG半衰期延長、血漿濃度升高減少LTG劑量VPAPBPB半衰期延長、血漿濃度升高可導(dǎo)致PB的鎮(zhèn)靜作用增強，減少PB劑量CBZVPA抑制CBZ代謝產(chǎn)物環(huán)氧化物的代謝（導(dǎo)致CBZ主要副作用的物質(zhì)）可能導(dǎo)致惡心、疲乏等副作用加重，尤其在兒童，如果出現(xiàn)，CBZ需減量CBZLTG藥效學(xué)的相互作用可能導(dǎo)致神經(jīng)毒性增加如果出現(xiàn)神經(jīng)毒性反應(yīng),可減少CBZ量CBZPB增加CBZ的代謝，降低CBZ的濃度CBZ可能需要更大的劑量與其它非抗癲癇藥的相互作用其它非AEDsAEDs相互作用潛在的臨床后果口服避孕藥肝酶誘導(dǎo)劑(卡馬西平、奧卡西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、托吡酯）加快口服避孕藥的代謝意外懷孕華法林肝酶誘導(dǎo)劑（卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥）增加華法林的代謝抗凝作用下降，如果撤掉AEDs物會導(dǎo)致華法林作用增加，導(dǎo)致出血，需密切監(jiān)測INR茶堿類肝酶誘導(dǎo)劑(卡馬西平、奧卡西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、托吡酯）增加茶堿的代謝降低抗哮喘作用地高辛苯妥英鈉降低地高辛的血漿濃度降低地高辛療效與其它非抗癲癇藥的相互作用其它非AEDsAEDs相互作用潛在的臨床后果奧美拉唑苯妥英鈉奧美拉唑可抑制苯妥英鈉代謝可能導(dǎo)致苯妥英鈉的血漿濃度升高，出現(xiàn)中毒需根據(jù)血漿濃度調(diào)整苯妥英鈉的劑量紅霉素卡馬西平抑制卡馬西平代謝，增加卡馬西平的血漿濃度需監(jiān)測卡馬西平毒性反應(yīng),必要時減少劑量抑酸藥卡馬西平、苯妥鈉、苯巴比妥降低AEDs的吸收AEDs療效下降，發(fā)作增加三環(huán)類抗抑郁藥卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥TCAs濃度降低和AEDs濃度升高（雙向作用）TCAs療效下降、AEDs毒性增加（TCAs）與其它非抗癲癇藥的相互作用其它非AEDsAEDs相互作用潛在的臨床后果氟西?。ò賾n解）卡馬西平、苯妥英鈉抑制AEDs的代謝，升高AEDs的濃度增加AEDs的毒性反應(yīng)（如頭暈）舍曲林拉莫三嗪抑制拉莫三嗪的代謝，升高其濃度增加拉莫三嗪毒性反應(yīng)，必要時可降低劑量環(huán)胞霉素A卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥AEDs加快環(huán)胞霉素A的代謝，降低其血漿濃度降低其免疫抑制作用，可能需要增加劑量氟康唑（抗真菌藥）苯妥英鈉抑制苯妥英鈉的代謝，升高其濃度苯妥英鈉中毒，必要時降低其劑量血藥濃度監(jiān)測的指征苯妥英鈉治療窗窄，安全范圍小，因此患者服用苯妥英鈉達到維持劑量后以及每次劑量調(diào)整后都應(yīng)測定血藥濃度AEDs已用至維持劑量仍不能控制發(fā)作在服藥過程中患者出現(xiàn)了明顯的不良反應(yīng)出現(xiàn)特殊的臨床狀況，如患者出現(xiàn)肝、腎或胃腸功能障礙，癲癇持續(xù)狀態(tài)、懷孕等合并用藥尤其與影響肝酶系統(tǒng)的藥物合用患者應(yīng)用了成分不明的藥物評價患者對藥物的依從性血藥濃度監(jiān)測測定時間：患者連續(xù)服用維持劑量超過5個半衰期后取血測定取血時間：一般清晨空腹服藥前(谷濃度)

服藥后達峰時間取血（峰濃度）血藥濃度監(jiān)測結(jié)果的應(yīng)用結(jié)合病人臨床癥狀來決定是否需要調(diào)整藥物劑量測定結(jié)果在有效濃度范圍內(nèi)，臨床有效，維持原治療方案；臨床無效，適當增加劑量，密切觀察病情變化測定結(jié)果低于有效濃度范圍，臨床無效，根據(jù)參數(shù)增加劑量；臨床有效，先維持原治療方案，注意病情變化-測定結(jié)果超出有效濃度范圍，詳細檢查病人有無毒副反應(yīng)和肝腎功能，臨床有效也未發(fā)現(xiàn)毒副反應(yīng)，可以維持原方案。如出現(xiàn)毒副反應(yīng)，減量繼續(xù)觀察減藥停藥原則藥物治療后2-5年以上完全無發(fā)作，可以考慮停藥停藥后有再次發(fā)作的風險，停藥前應(yīng)評估復(fù)發(fā)的可能性。腦電圖始終異常、存在多種發(fā)作類型、有明顯的神經(jīng)影像學(xué)異常及神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損的患者，復(fù)發(fā)率明顯升高，應(yīng)延長服藥時間。不同綜合征停藥后維持緩解率不同，因而療程有所不同。如兒童良性癲癇綜合征，1-2年無發(fā)作就可以考慮停藥；Lennox-Gastaut綜合征大多需要更長時間，甚至終身用藥。減藥停藥原則停藥過程應(yīng)該緩慢進行，可能持續(xù)數(shù)月甚至1年以上。苯二氮卓類和苯巴比妥的撤藥除了有再次發(fā)作的風險，還可能出現(xiàn)戒斷綜合征（焦慮、驚恐、不安、出汗等），停藥過程應(yīng)該更緩慢多藥聯(lián)合治療的患者，每次只能減掉一種藥物，并且撤掉一種藥物之后，至少間隔1月，如仍無作，再撤掉第二種藥物如果在撤藥過程中出現(xiàn)發(fā)作，應(yīng)停止繼續(xù)撤藥，并將藥物劑量恢復(fù)到發(fā)作前的劑量癲癇持續(xù)狀態(tài)

癲癇持續(xù)狀態(tài)：一次癲癇發(fā)作持續(xù)時間超過30分鐘；或連續(xù)多次發(fā)作且在各次發(fā)作之間意識沒有恢復(fù)到正常治療原則：在保持呼吸道通暢