甘草酸制劑的安全性丁

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院丁惠國甘草酸的構(gòu)型與安全性解析主要內(nèi)容3123甘草酸類制劑的發(fā)展歷程α-體甘草酸的構(gòu)型與安全性解析α-體甘草酸制劑臨床的應(yīng)用甘草酸作為多個《指南》明確推薦的保肝藥物4《肝臟炎癥及其防治專家共識》2013甘草酸《慢性乙型肝炎中醫(yī)診療專家共識》2012《急性藥物性肝損傷診治建議(草案)》2007《非酒精性脂肪性肝病診療指南》2010《慢性乙型肝炎聯(lián)合治療專家共識》2011《慢性乙型肝炎防治指南》2010《酒精性肝病診療指南》2010甘草的古往今來5公元前2100年，世界上最早的法典——漢莫拉比法典中，已有甘草的記載公元前400年的《希波格拉底全集》中則有甘草的應(yīng)用記載最早藥物學(xué)著作《神農(nóng)本草經(jīng)》即有記載，并將其列為上品南朝醫(yī)學(xué)家陶景弘說：“此草最為眾藥之王，經(jīng)方少有不用者”，故有“十方九草”之說，尊稱“國老”東漢張仲景的《傷寒雜病論》中記載的256首處方，60％以上含甘草1977年《中國藥典》(一部)收載甘草的古往今來甘草酸制劑的發(fā)展歷程6甘草酸（GL）：Glycyrrhizinɑ-體：異甘草酸鎂

β-體：復(fù)方甘草酸苷甘草次酸（GA）：Glycyrrhetinicacid3-單葡糖醛酸-甘草次酸（3MGA）：

3-Monoglucuronyl-GlycyrrhretinicAcid

GLGA3MGA主要內(nèi)容8123甘草酸類制劑的發(fā)展歷程α-體甘草酸的構(gòu)型與安全性解析α-體甘草酸制劑臨床的應(yīng)用甘草酸制劑的主要藥理作用9腎上腺皮質(zhì)激素(類固醇)樣藥理作用抗氧化抗腫瘤調(diào)血脂抗炎保肝抗病毒免疫調(diào)節(jié)解毒劉金城,等.中國藥業(yè).2010;19(9):86-88.偽醛固酮增多癥與甘草酸代謝產(chǎn)物密切相關(guān)10GA→3MGA靜注GLGLGL3MGAGL3MGAGL→GA3MGA→GAGAGA口服GL肝腸循環(huán)GL3MGAGAGL3MGAGAGL→3MGA肝臟腎臟膽汁胃腸道血液偽醛固酮增多癥OhtakeN,etal.LifeSci.2007;80(17):1545-52.GA,3MGA類固醇樣作用導(dǎo)致偽醛固酮增多癥的產(chǎn)生11GA肝臟△4-5-還原酶腎臟11β-OHSD2類固醇激素作用增強內(nèi)源性皮質(zhì)醇過剩效應(yīng)不受調(diào)控的鹽皮質(zhì)激素過量高血壓等偽醛固酮癥腎臟I型受體抑制抑制替代了醛固酮結(jié)合甘草酸類固醇樣藥理作用機制劉金城,等.中國藥業(yè).2010;19(9):86-88.偽醛固酮增多癥的臨床表現(xiàn)12水鈉潴留高血壓低血鉀內(nèi)源性腎素、醛固酮抑制肌病(嚴(yán)重時可致橫紋肌溶解)假性醛固酮增多癥甘草酸制劑的不良反應(yīng)多輕微，但不可忽視采用α-體甘草酸避免方法18α-GL抑制11β-OHSD2的強度明顯低于18β-GLGL大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)參數(shù)數(shù)據(jù)證實，α-GL組氫化可的松/可的松比例低，α-GL對11β-OHSD2抑制弱，假性醛固酮增多癥發(fā)生少13*假醛固酮癥發(fā)生率，%注：18β-GLD/E-環(huán)為順式構(gòu)型，是抑制腎11β-OHSD2所必須的；而18α-GL的D/E-環(huán)為反式構(gòu)型，和潑尼松龍相似，是抗炎所必須的，它對11β-HSD2的作用很弱[2]11β-OHSD1促使皮質(zhì)酮向皮質(zhì)醇(活性)轉(zhuǎn)化；11β-OHSD2促使皮質(zhì)醇(活性)向皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化，且抑制11β-OHSD2活性增加偽醛固酮增多癥的不良反應(yīng)風(fēng)險[3]vanRossumTG,etal.AlimentPharmacolTher.1998;12:199-205.丁楠,等.中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué).2011;28(13):1312-1314.XuR,etal.DrugRes,2013;63(12):620-624.AkaoT,etal.ChemPharmBull,1992;40(5):1208-1210.PippalJB,etal.JMolEndocrinol.2008;41:405-413.18α-GL較18β-GL肝臟含量更高小鼠經(jīng)靜脈注射給藥后，18α-GL與18β-GL快速分布18α-GL早期肝含量顯著高于18β-GL，血或其他組織臟器中含量均低于或與18β-GL接近14濃度(血：/mg?L-1,組織：/mg?g-1小鼠iv后15min時甘草酸異構(gòu)體在組織內(nèi)的分布濃度(血：/mg?L-1,組織：/mg?g-1小鼠iv后5min時甘草酸異構(gòu)體在組織內(nèi)的分布cb與同組織β-GL比較，bP＜0.05，cP＜0.01cccbb與同組織β-GL比較，bP＜0.05，cP＜0.01范益,等.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué).2004;9(6):619-662.18α-GL較18β-GL在腎臟蓄積少GL大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)參數(shù)數(shù)據(jù)證實，α-GL在腎臟組織中分布僅為18β-GL的1/4。α-GL清除率均高于β-GL，β-GL在體內(nèi)分布廣泛，代謝較慢，有蓄積的可能。15組別β-GLα-GL平均值標(biāo)準(zhǔn)差平均值標(biāo)準(zhǔn)差單次給藥GL清除率(ml/h/kg)20.727.7596.47**39.67給藥第1天GL的AUC0-24(h*ug/ml)1071.64362.14238.44**97.72給藥第1天GA的AUC0-24(h*ug/ml)13.055.205.62*1.51給藥第1天3MGA的AUC0-24(h*ug/ml)2.911.670.10**0.14給藥最后1天GL的AUC0-24(h*ug/ml)1520.95453.80560.25**351.36給藥最后1天GA的AUC0-24(h*ug/ml)31.104.4611.49**2.52給藥最后1天3MGL的AUC0-24(h*ug/ml)15.248.260.92**0.69GA腎組織濃度(ng/g腎組織)302.7765.67---：未檢測到；與β-GL相比存在顯著差異：*P＜0.05，**P＜0.01曾春香,等.中國藥房.2006;17(20):1543-1545.XuR,etal.DrugRes.2013;63(12):620-624.18α-GL代謝產(chǎn)物含量較18β-GL少18α-GLAUC0-144h低于18β-GL，系統(tǒng)暴露低，消除快；在6次給藥過程中，18α-GL產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物GA遠(yuǎn)低于18β-GL；在6次給藥過程中，18α-GL產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物3MGA極低。16GLGA3MGAXuR,etal.DrugRes.2013;63(12):620-624.小結(jié)甘草酸制劑臨床應(yīng)用歷史悠久，多部指南推薦。甘草酸構(gòu)型改進后，α-體較β-體安全性更高

18α-GL抑制11β-OHSD2的強度明顯低于β-GL 18α-GL較18β-GL肝臟含量更高 18α-GL較18β-GL在腎臟蓄積更少 18α-GL代謝產(chǎn)物含量較18β-GL更少17主要內(nèi)容18123甘草酸類制劑的發(fā)展歷程α-體甘草酸的構(gòu)型與安全性解析α-體甘草酸制劑臨床的應(yīng)用異甘草酸鎂治療ALT升高的慢性肝病的多中心、隨機、雙盲、多劑量、陽性藥物平行對照臨床研究19A組152例異甘草酸鎂100mg實驗組B組160例異甘草酸鎂150mg實驗組C組100例復(fù)方甘草酸苷注射液對照組入組脫落、剔除按方案完成研究443例患者412例31例茅益民,等.中華肝臟病雜志.2009;17(11):847-851.18α-GL的不良反應(yīng)癥狀低于18β-GL

2065%不良反應(yīng)發(fā)生率A、B組未出現(xiàn)假性醛固酮癥，或血壓升高和電解質(zhì)改變等現(xiàn)象，A、B、C組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為1.85％、1.18％和3.60％，不良反應(yīng)表現(xiàn)心悸、頭暈、皮疹，均為輕度茅益民,等.中華肝臟病雜志.2009;17(11):847-851.異甘草酸鎂對乙肝肝硬化合并腹水患者水鈉潴留及相關(guān)安全性的影響21治療組：

對照組：

天晴甘美+多烯磷脂酰膽堿/谷胱甘肽僅多烯磷脂酰膽堿/谷胱甘肽皇甫競坤,等.中華臨床醫(yī)師雜志,2013;7(10):4200-4204.異甘草酸鎂對乙肝肝硬化合并腹水患者水鈉潴留及相關(guān)安全性的影響22P=0.135P=0.519住院1周時治療組有19例(55.9%)患者腹水消失，對照組中12例(37.5%)腹水消失；出院時治療組中33例(97.1%)患者腹水消失，對照組中30例(93.8%)患者腹水消失。皇甫競坤,等.中華臨床醫(yī)師雜志,2013;7(10):4200-4204.腹水改善情況異甘草酸鎂對乙肝肝硬化合并腹水患者水鈉潴留及相關(guān)安全性的影響兩組患者的利尿劑（呋塞米、螺內(nèi)酯）出院時的應(yīng)用總量無統(tǒng)計學(xué)差異23P=0.161P=0.16利尿劑用量皇甫競坤,等.中華臨床醫(yī)師雜志,2013;7(10):4200-4204.異甘草酸鎂對乙肝肝硬化合并腹水患者水鈉潴留及相關(guān)安全性的影響兩組患者的白蛋白出院時應(yīng)用總量無統(tǒng)計學(xué)差異24P=0.91白蛋白用量皇甫競坤,等.中華臨床醫(yī)師雜志,2013;7(10):4200-4204.實驗結(jié)論25腹水改善情況、利尿劑及白蛋白用量三方面對水鈉潴留進行綜合評估。異甘草酸鎂治療失代償期肝硬化的安全性研究26王炳元.中國肝臟病雜志.2014.DLC(失代償期肝硬化)患者(N=118)（單用異甘草酸鎂或合用其他保肝藥物(限2種以內(nèi))治療2周以上）其中病毒性肝炎相關(guān)肝硬化(VRC)52例，酒精性肝硬化(AC)35例，自身免疫相關(guān)肝硬化(ARC)31例1周后和2周后肝硬化患者清離子，和血壓（收縮壓、舒張壓）的變化回顧性異甘草酸鎂注射液對血清離子的影響27血清離子（mmol/L)治療前治療1周治療2周血清離子T*P血清離子T#PNa138.66±4.30138.53±3.77-0.0150.988137.840.7840.437K3.91±0.454.06±0.49-2.4760.0154.01±0.56-1.8810.066Cl105.3±5.2105.32±5.12-0.5620.576104.52±5.511.1770.245HCO324.82±3.1924.83±3.731.0010.32024.85±3.40-0.4110.683Ca2.00±0.132.03±0.15-2.4800.0162.03±0.13-2.3220.881Mg0.79±0.100.78±0.120.5060.6150.79±0.110.5210.605P1.09±0.221.08±0.251.4040.1651.07±0.250.8010.428*:治療1周與治療前比較；#：治療2周與治療1周比較DLC患者治療1周后血清K離子(p＜0.015)和Ca離子(p＜0.016)比治療前在正常范圍內(nèi)分別有意義的增加王炳元.中國肝臟病雜志.2014.異甘草酸鎂注射液對肝硬化患者血壓的影響DLC和VRC患者治療1周后SBP(收縮壓)分別有意義的降低(p＜0.007，p＜0.027)，DBP(舒張壓)無變化28病因血壓治療前治療1周治療2周血壓T*P血壓T#PDLCSBP121.09±17.19118.49±13.922.7700.007118.92±10.972.8550.707DBP72.14±10.7571.18±8.691.1340.25972.32±8.311.6380.110VRCSBP120.06±19.21116.94±14.382.2820.027115.40±12.821.9680.069DBP72.06±12.1270.24±8.971.5420.12969.33±9.042.9750.411ACSBP120.06±14.17117.90±13.191.2410.224120.73±8.341.5190.116DBP73.19±8.8371.74±9.060.9210.36575.00±4.88-0.4030.696ARCSBP122.08±14.55120.96±11.510.7280.473120.57±7.230.0001.000DBP69.64±9.2171.48±7.28-1.3580.18771.43±6.16-0.7590.476DLC:失代償期肝硬化；VRC：病毒性肝炎相關(guān)肝硬化；AC：酒精性肝硬化；ARC：自身免疫相關(guān)肝硬化王炳元.中國肝臟病雜志.2014.實驗結(jié)論29僅部分患者出現(xiàn)血鉀的輕度升高及血壓的輕度下降。血鉀的升高可能與保鉀利尿劑的應(yīng)用有關(guān)，血壓降低可能是因為肝硬化患者處于外周動脈擴張引起的一種高動力循環(huán)、低血壓狀態(tài)。結(jié)果可見，無論是何種病因所致的肝硬化，MIG應(yīng)用兩周過程中，既沒有出現(xiàn)水鈉潴留，也沒有明顯的血壓升高。異甘草酸鎂注射液對肝硬化腹水患者水鈉潴留的影響及藥理學(xué)基礎(chǔ)失代償肝硬化腹水患者同意接受異甘草酸鎂或復(fù)方甘草酸苷治療，并以慢性肝炎為對照，納入本研究病例。異甘草酸鎂(200mg)