核酸的降解與核苷酸代謝

9核酸的降解與核苷酸代謝Chapter9MetabolismofNucleotides

本章重點(diǎn)與難點(diǎn)重點(diǎn)：了解核酸的酶促降解及核苷酸合成與分解途徑特點(diǎn)，掌握嘌呤環(huán)、嘧啶環(huán)的原子來(lái)源；了解核苷酸水解酶類，特別是限制性內(nèi)切酶作用的特點(diǎn)。難點(diǎn)：嘌呤核苷酸與嘧啶核苷酸合成途徑異同點(diǎn)，不同種類的生物分解嘌呤堿的終產(chǎn)物。第一節(jié)核酸的降解與核酸酶類一、核酸的降解食物核蛋白蛋白質(zhì)核酸（RNA及DNA）胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、腸核苷酸酶堿基戊糖核苷酶1、核酸酶的定義及分類核酸酶是指所有可以水解核酸的酶依據(jù)底物不同分類DNA酶(deoxyribonuclease,DNase)：專一降解DNA。RNA酶(ribonuclease,RNase)：專一降解RNA。依據(jù)切割部位不同核酸內(nèi)切酶：分為限制性核酸內(nèi)切酶和非特異性限制性核酸內(nèi)切酶。核酸外切酶：5′→3′或3′→5′核酸外切酶。二、核酸酶（Nuclease）參與DNA的合成與修復(fù)及RNA合成后的剪接等重要基因復(fù)制和基因表達(dá)過程負(fù)責(zé)清除多余的、結(jié)構(gòu)和功能異常的核酸，同時(shí)也可以清除侵入細(xì)胞的外源性核酸在消化液中降解食物中的核酸以利吸收體外重組DNA技術(shù)中的重要工具酶生物體內(nèi)的核酸酶負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)外催化核酸的降解2、核酸酶的功能第二節(jié)核苷酸的代謝一、核苷酸代謝的動(dòng)態(tài)單核苷酸庫(kù)氨基酸葡萄糖磷酸核苷酸的從頭合成核酸的降解核苷酸的降解產(chǎn)物的再利用核苷酸的降解核酸的合成嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)GMPAMP二、嘌呤核苷酸的分解代謝

MetabolismofPurineNucleotides(一）嘌呤核苷酸的合成代謝從頭合成途徑(denovosynthesispathway)

利用氨基酸等作為原料合成補(bǔ)救合成途徑(salvagesynthesispathway)利用體內(nèi)游離的堿基或核苷合成

嘌呤核苷酸的從頭合成途徑是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的途徑。

肝是體內(nèi)從頭合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小腸和胸腺，而腦、骨髓則無(wú)法進(jìn)行此合成途徑。1、嘌呤核苷酸的從頭合成定義合成部位嘌呤堿合成的元素來(lái)源CO2天冬氨酸甲?；ㄒ惶紗挝唬└拾彼峒柞；ㄒ惶紗挝唬┕劝滨０罚０坊┖铣稍希禾於彼?、谷氨酰胺、甘氨酸、一碳基團(tuán)、CO2、磷酸核糖。合成特點(diǎn)：磷酸核糖為起始物，逐步加原料合成嘌呤環(huán)，形成重要中間產(chǎn)物IMP（次黃嘌呤核苷酸），再由它轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP和GMP。過程1.IMP的合成2.AMP和GMP的生成R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（5’－磷酸核糖－1’－焦磷酸）PRPP在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步參與下IMPAMPGMPH2N-1-R-5′-P（5′-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶1）IMP的合成過程①磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶②GAR合成酶③轉(zhuǎn)甲酰基酶④FGAM合成酶⑤AIR合成酶目錄IMP生成總反應(yīng)過程目錄①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脫氫酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶2）AMP和GMP的生成AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶?

嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。?IMP的合成需5個(gè)ATP，6個(gè)高能磷酸鍵。

AMP或GMP的合成又需1個(gè)ATP。嘌呤核苷酸從頭合成特點(diǎn)從頭合成的調(diào)節(jié)R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP++_____IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP__++調(diào)節(jié)方式：反饋調(diào)節(jié)和交叉調(diào)節(jié)

利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡(jiǎn)單的反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的過程，稱為補(bǔ)救合成（或重新利用）途徑。2、嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑定義腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)腺苷激酶(adenosinekinase)參與補(bǔ)救合成的酶腺嘌呤+

PRPPAMP+PPiAPRT次黃嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鳥嘌呤+

PRPPHGPRTGMP+PPi合成過程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP補(bǔ)救合成的生理意義補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時(shí)的能量和一些氨基酸的消耗。體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成。3、嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脫氨酶鳥苷酸還原酶NADPH+H+NADP+NH34、脫氧核糖核苷酸的生成在核苷二磷酸水平上進(jìn)行（N代表A、G、U、C等堿基）dNDP

+

ATP

激酶dNTP+ADP二磷酸脫氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸還原酶，Mg2+還原型硫氧化還原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化還原蛋白SS硫氧化還原蛋白還原酶（FAD）脫氧核苷酸的生成5、嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類似物。嘌呤類似物氨基酸類似物葉酸類似物6-巰基嘌呤6-巰基鳥嘌呤8-氮雜鳥嘌呤等氮雜絲氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等能夠抑制嘌呤核苷酸合成的一些抗代謝藥物，通常是屬于嘌呤、氨基酸或葉酸的類似物，主要通過對(duì)代謝酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，來(lái)干擾或抑制嘌呤核苷酸的合成，因而具有抗腫瘤治療作用。在臨床上應(yīng)用較多的嘌呤核苷酸類似物主要是6-巰基嘌呤（6-MP）。6-MP的化學(xué)結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤類似，因而可以抑制IMP轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP或GMP，從而干擾嘌呤核苷酸的合成次黃嘌呤(H)6-巰基嘌呤(6-MP)6-巰基嘌呤的結(jié)構(gòu)甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鳥嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTXMTX目錄（二）嘌呤核苷酸的分解代謝核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶堿基1-磷酸核糖嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物AMPGMPH（次黃嘌呤）GX（黃嘌呤）黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶不同種類的生物分解嘌呤堿的能力不同，因此，終產(chǎn)物也不同。排尿酸動(dòng)物：靈長(zhǎng)類、鳥類、昆蟲、排尿酸爬蟲類排尿囊素動(dòng)物：哺乳動(dòng)物（靈長(zhǎng)類除外）、腹足類排尿囊酸動(dòng)物：硬骨魚類排尿素動(dòng)物：大多數(shù)魚類、兩棲類某些低等動(dòng)物能將尿素進(jìn)一步分解成NH3和CO2排出。植物分解嘌呤的途徑與動(dòng)物相似，產(chǎn)生各種中間產(chǎn)物（尿囊素、尿囊酸、尿素、NH3）。微生物分解嘌呤類物質(zhì)，生成NH3、CO2及有機(jī)酸（甲酸、乙酸、乳酸、等）。痛風(fēng)癥患者由于體內(nèi)嘌呤核苷酸分解代謝異常，可致血中尿酸水平升高，以尿酸鈉晶體沉積于軟骨、關(guān)節(jié)、軟組織及腎臟，臨床上表現(xiàn)為皮下結(jié)節(jié)，關(guān)節(jié)疼痛等。

痛風(fēng)癥的治療機(jī)制鳥嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)三、嘧啶核苷酸的代謝從頭合成途徑補(bǔ)救合成途徑（一）嘧啶核苷酸的合成代謝1、嘧啶核苷酸的從頭合成主要是肝細(xì)胞胞液嘧啶核苷酸的從頭合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘧啶核苷酸的途徑。定義合成部位嘧啶合成的元素來(lái)源氨基甲酰磷酸天冬氨酸合成原料：谷氨酰胺、天冬氨酸、CO2、磷酸核糖。合成特點(diǎn)：用原料先合成嘧啶環(huán)，然后再與磷酸核糖連接生成嘧啶核苷酸。合成過程1）尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺+

HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸+氨基甲酰磷酸2）胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi3）dTMP或TMP的生成TMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2還原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脫氧胸苷一磷酸dTMPUDP脫氧核苷酸還原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP從頭合成的調(diào)節(jié)---ATP+CO2+谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-2、嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成嘧啶+

PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶TMP+ADP3、嘧啶核苷酸的抗代謝物嘧啶類似物胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)某些改變了核糖結(jié)構(gòu)的核苷類似物能夠抑制嘧啶核苷酸合成的抗代謝藥物也是一些嘧啶核苷酸的類似物，通過對(duì)酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制而干擾或抑制嘧啶核苷酸的合成。主要的抗代謝藥物是5-氟尿嘧啶（5-FU）。5-FU在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)镕-dUMP，其結(jié)構(gòu)與dUMP相似，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制胸苷酸合成酶的活性，從而抑制胸苷酸的合成。

UMPUTP