2022中國妊娠期與哺乳期乳腺癌臨床實(shí)踐指南

2022中國妊娠期與哺乳期乳腺癌臨床實(shí)踐指南(全文)妊娠期乳腺癌(breastcancerinpregnancy，BCP)和哺乳期乳腺癌(postpartumbreastcancer，PBC)發(fā)生于女性特殊生理時(shí)期，診療過程需要兼顧母親療效和子代安全，是臨床處理的難點(diǎn)。隨著我國女性生育年齡的增長和生育政策的改變，BCP和PBC受到越來越多關(guān)注。為規(guī)范BCP和PBC臨床診治流程，中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)乳腺外科學(xué)組組織國內(nèi)部分乳腺外科專家在《中華醫(yī)學(xué)會(huì)乳腺外科臨床實(shí)踐指南(2021版)：妊娠相關(guān)乳腺癌臨床實(shí)踐指南》［1］的基礎(chǔ)上，參照GRADE(GradingofRecommendationsAssessment，DevelopmentandEvaluation)系統(tǒng)對(duì)BCP和PBC的臨床研究證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，并結(jié)合我國病人臨床特點(diǎn)以及我國乳腺外科臨床實(shí)踐的可及性，對(duì)妊娠期與哺乳期乳腺癌臨床實(shí)踐指南部分進(jìn)行修訂，為國內(nèi)乳腺外科醫(yī)生臨床工作提供參考。既往多數(shù)文獻(xiàn)將BCP和PBC統(tǒng)稱為妊娠相關(guān)乳腺癌(pregnancy-associatedbreastcancer，PABC)，近年多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)表明，BCP和PBC具有不同的生物學(xué)特性和預(yù)后，其診治關(guān)注的重點(diǎn)亦不相同［2-4］，故本指南將BCP和PBC分開撰寫。本指南證據(jù)等級(jí)參考GRADE系統(tǒng)，結(jié)合中國臨床研究特點(diǎn)制定，將證據(jù)等級(jí)分為I、n、III、IV4類，量化體現(xiàn)指南編寫專家對(duì)證據(jù)可靠性的評(píng)價(jià)情況?；诒局改显谥袊R床實(shí)踐的可及性，專家組優(yōu)先選擇I類和II類證據(jù)納入指南評(píng)價(jià)體系.本指南推薦強(qiáng)度結(jié)合GRADE系統(tǒng)及國內(nèi)臨床實(shí)踐特點(diǎn)，納入證據(jù)等級(jí)、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)、產(chǎn)品等效性、可及性4個(gè)影響因素，根據(jù)權(quán)重，采用賦分制，由指南編寫專家對(duì)推薦意見逐一進(jìn)行評(píng)分，根據(jù)評(píng)分結(jié)果將推薦強(qiáng)度分為：A級(jí)（強(qiáng)推薦）、B級(jí)（弱推薦）、C級(jí)（不推薦）。本指南投票專家委員會(huì)成員共31名，均為乳腺外科醫(yī)生（1%）。本指南以中國乳腺疾病專業(yè)臨床醫(yī)生為適用對(duì)象。1BCP臨床實(shí)踐指南推薦意見1.1 診斷方法1.2 治療原則BCP即為妊娠期間確診的乳腺癌［8,24-25］，診療需兼顧母親的療效和胎兒的安全。一旦確診為BCP，應(yīng)通過多學(xué)科討論、結(jié)合患方意愿確定診療方案，并將多學(xué)科協(xié)作和患方知情同意貫穿全診療過程。在BCP治療過程中，應(yīng)開展乳腺科為主導(dǎo)、產(chǎn)科醫(yī)師密切配合、相關(guān)科室參與的多學(xué)科個(gè)案管理模式；而當(dāng)孕婦或胎兒接受產(chǎn)科治療的必要性高于乳腺癌治療時(shí)，則應(yīng)采取產(chǎn)科為主導(dǎo)的管理模式。專家組優(yōu)先推薦選擇乳腺超聲評(píng)估妊娠期女性乳腺及腋窩淋巴結(jié)情況［5-7］。乳腺X線輻射劑量約3mGy，對(duì)子宮及胎兒的估計(jì)輻射劑量＜0.03虜y，遠(yuǎn)低于胎兒致畸輻射暴露閾值50~1mGy，腹部屏蔽可使胎兒輻射暴露劑量進(jìn)一步減少［9,26-27］。但是由于妊娠期乳腺腺體致密，乳腺X線對(duì)病灶評(píng)價(jià)敏感度可能會(huì)受到影響［16］,同時(shí)基于妊娠期間乳腺X線檢查的臨床價(jià)值缺少高級(jí)別證據(jù)支持，專家組未提出具體推薦意見。乳腺增強(qiáng)MRI的釓類造影劑可穿過血-胎盤屏障，具有潛在致畸作用［28］,故妊娠期禁用乳腺增強(qiáng)MRI。2020年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)乳腺癌臨床實(shí)踐指南明確指出妊娠期禁用CT掃描和核素掃描［11］,專家組基于文獻(xiàn)證據(jù)，提出BCP病人可選擇腹部超聲和腹部屏蔽下的胸部X線檢查作為遠(yuǎn)隔部位轉(zhuǎn)移的篩查［7,11-12,29］。臨床腋窩淋巴結(jié)陽性或T3病人可考慮行胸部和腰椎MRI平掃［11］。臨床醫(yī)生必須注意，由于妊娠期女性影像學(xué)檢查方法選擇受限，遠(yuǎn)隔部位轉(zhuǎn)移病灶存在評(píng)估不足的可能性。針對(duì)乳腺影像學(xué)檢查乳腺影像報(bào)告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)(breastimagingreportinganddatasystem，BI-RADS)4類、5類以及BI-RADS3類伴有危險(xiǎn)因素的病人選擇空芯針穿刺活檢(coreneedlebiopsy，CNB)進(jìn)行組織病理學(xué)評(píng)價(jià)已經(jīng)獲得廣泛共識(shí)［8-10］，專家組推薦妊娠期女性在無禁忌證的情況下接受CNB檢查，以獲得病理組織學(xué)診斷。必須強(qiáng)調(diào)，手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)以及抗癌藥物等治療方法均可能對(duì)發(fā)育中的胎兒造成影響。研究表明，妊娠早期(孕周Q3+6周)進(jìn)行乳腺癌手術(shù)的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加，化療導(dǎo)致胎兒畸形率達(dá)20%［12］，專家組認(rèn)為，針對(duì)妊娠早期病人制定治療方案需要特別謹(jǐn)慎。BCP治療需同時(shí)考慮母親的療效及胎兒的安全，應(yīng)根據(jù)病人的臨床分期、腫瘤生物學(xué)特點(diǎn)以及孕周制定不同的治療方案，強(qiáng)調(diào)多學(xué)科綜合治療協(xié)作組(multidisciplinarytreatment，MDT)模式的個(gè)體化管理，并充分尊重患方意愿。文獻(xiàn)報(bào)道，終止妊娠不能改善妊娠中晚期BCP病人的預(yù)后，可根據(jù)病情進(jìn)行乳腺癌治療［8,11-14］。終止妊娠的指征可參考正常孕婦的指征。乳腺癌改良根治術(shù)是BCP病人的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式［11-12,15-16］。I期和II期BCP病人保乳手術(shù)與乳腺切除術(shù)生存率相似［15,17］?；诜暖煂?duì)胎兒有明確的致畸等損傷風(fēng)險(xiǎn)［9,12］，專家組建議選擇乳腺癌保乳手術(shù)前需充分考慮術(shù)后放療時(shí)機(jī)。前哨淋巴結(jié)活檢示蹤劑99mTc標(biāo)記的硫膠體對(duì)發(fā)育中的胎兒相對(duì)安全［30］，但是提供安全性數(shù)據(jù)的研究證據(jù)級(jí)別不高［31-］。異硫藍(lán)及亞甲藍(lán)等染料示蹤劑可能引起母體的過敏反應(yīng)，其安全性在妊娠期女性中尚未明確［11-12,25］。由于妊娠期乳房外形的改變以及增加麻醉手術(shù)時(shí)間等情況，專家組不推薦針對(duì)BCP病人實(shí)施一期乳房重建。妊娠＞18~20周的孕婦子宮易壓迫下腔靜脈，導(dǎo)致靜脈回流到心臟的量減少，仰臥位時(shí)心輸出量減少約25%~30%，術(shù)中可采取15。左側(cè)傾斜位，以減少下腔靜脈壓迫和仰臥位低血壓綜合征，從而改善靜脈回流和心輸出量［19,33］。胎心率監(jiān)測在孕18~22周是可行的，孕25周后可以很容易地觀察到心率變異性，美國婦產(chǎn)科學(xué)院委員會(huì)(AmericanCollegeofObstetricsandGynecologyCommittee，ACOG）提出，術(shù)中胎心率監(jiān)測有助于孕婦體位和心肺管理，應(yīng)根據(jù)病人孕周、手術(shù)類型和可用設(shè)施等因素，對(duì)病人的胎心監(jiān)護(hù)提供多學(xué)科、個(gè)體化管理［18-20］。妊娠和惡性腫瘤狀態(tài)都可增加靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)對(duì)接受非產(chǎn)科手術(shù)的孕婦進(jìn)行靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)篩查，圍手術(shù)期應(yīng)采取機(jī)械性（如彈力襪等）或藥物性（如阿司匹林、低分子肝素等）血栓預(yù)防措施［18-19,21］。妊娠期間非產(chǎn)科手術(shù)可能會(huì)誘發(fā)子宮收縮，圍手術(shù)期可預(yù)防性使用宮縮抑制劑［33-34］。專家組指出，目前缺乏妊娠期接受化療病人及新生兒結(jié)局的大數(shù)據(jù)長期隨訪資料，妊娠期化療需謹(jǐn)慎。研究結(jié)果表明，化療可能導(dǎo)致妊娠期高血壓疾病、胎兒宮內(nèi)生長受限、新生兒出生體質(zhì)量減輕以及早產(chǎn)等問題［15,35］。妊娠早期接受化療尤其易導(dǎo)致早產(chǎn)和畸形［9,12］。針對(duì)必須接受化療的BCP病人建議與產(chǎn)科醫(yī)生進(jìn)行討論，完善胎兒畸形篩查，共同評(píng)估后制定化療方案。原則上推薦化療在妊娠中晚期進(jìn)行［9,11-15］。孕35周后或計(jì)劃分娩前3周內(nèi)不應(yīng)進(jìn)行妊娠期化療，以避免分娩時(shí)發(fā)生血液學(xué)并發(fā)癥［8,11-12］。一項(xiàng)基于160例妊娠期接受蒽環(huán)類化療藥物治療的病例研究結(jié)果顯示，妊娠中晚期使用劑量＜70mg/m2的阿霉素引起胎兒畸形、死亡和自然流產(chǎn)等風(fēng)險(xiǎn)較低［36］。另一項(xiàng)評(píng)估產(chǎn)前暴露于化療藥物（其中53例孕婦暴露于蒽環(huán)類藥物）的70名出生時(shí)、18個(gè)月、5~6歲、8~9歲、11~12歲、14~15歲或18歲兒童發(fā)育狀況的研究結(jié)果顯示，產(chǎn)前接受化療與中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、聽覺或一般生長發(fā)育受損無關(guān)，認(rèn)知障礙可能與早產(chǎn)有關(guān)；暴露于蒽環(huán)類藥物的兒童，心臟收縮和舒張功能均在正常范圍內(nèi)［37］。因此，BCP病人可謹(jǐn)慎選用蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療方案［12,15,36-38］。紫杉烷類已獲得歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(EuropeanSocietyforMedicalOncology,ESMO)的認(rèn)同［12］,但是2020年NCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南指出尚無足夠安全性證據(jù)支持推薦妊娠期間常規(guī)使用紫杉醇［11］。建議化療劑量按照實(shí)際體表面積計(jì)算，不建議劑量密集方案［9,39］。研究結(jié)果表明，他莫昔芬易導(dǎo)致胎兒畸形、陰道出血和流產(chǎn)［8,12］。胎盤組織及胎兒腎組織中均有人類表皮生長因子受體-2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2，HER-2)表達(dá)，曲妥珠單抗對(duì)胎兒腎細(xì)胞的毒性作用可導(dǎo)致羊水減少，應(yīng)在產(chǎn)后給藥［9,12,22-23］。妊娠期間放療可能增加胎兒宮內(nèi)生長受限、精神發(fā)育遲滯、胎兒患癌等風(fēng)險(xiǎn)，甚至導(dǎo)致胎兒死亡［9,12］。因此，BCP病人在妊娠期間禁用他莫昔芬內(nèi)分泌治療、抗HER-2靶向治療和放療。BCP病人通常較年輕，其生育力保存問題逐漸受到關(guān)注，同時(shí)應(yīng)排除遺傳性乳腺癌的可能，指導(dǎo)病人生育及下一代遺傳性乳腺癌相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)管理［40］。BCP病人除定期乳腺科隨訪外，建議增加其子女兒童保健等專科的隨訪，建立產(chǎn)前接受治療的嬰兒健康狀況的長期隨訪資料，從而增加兩代人隨訪資料的積累。PBC臨床實(shí)踐指南推薦意見除哺乳以外，PBC病人可以參照非妊娠期乳腺癌診治原則。文獻(xiàn)中PBC定義略有不同，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為PBC是指產(chǎn)后1年內(nèi)確診的乳腺癌［8,24-25］。美國放射學(xué)會(huì)(AmericanCollegeofRadiology,ACR)專家認(rèn)為，哺乳期女性乳腺檢查方法首選乳腺超聲檢查，乳腺X線及乳腺M(fèi)RI可作為補(bǔ)充［43］。文獻(xiàn)報(bào)道，哺乳期使用碘造影劑及釓造影劑可能是安全的，檢查前需排空乳汁以盡可能減少乳汁分泌對(duì)影像學(xué)診斷的影響，檢查完成排乳12~24h后可繼續(xù)哺乳［44］。PBC病人如不考慮哺乳問題，其全身評(píng)估方法與處于非妊娠或哺乳期乳腺癌相同。如繼續(xù)哺乳，骨掃描及PET-CT使用的放射性核素雖無明確證據(jù)對(duì)嬰兒有害［45］，臨床仍需謹(jǐn)慎選擇。針對(duì)乳腺影像學(xué)檢查BI-RADS4類、5類以及BI-RADS3類伴有危險(xiǎn)因素的哺乳期女性在無禁忌證的情況下可接受CNB檢查，以獲得病理組織學(xué)診斷［8-10］。PBC手術(shù)治療原則可以參考處于非妊娠或哺乳期的乳腺癌執(zhí)行，