課件-大四下第八章chapter08相互作用

1臨床藥理學(xué)

ClinicalPharmacologyDept.PharmacologySchoolofPharmacy20160307王懷良教授2臨床藥理學(xué)VS臨床合理用藥樹(shù)立法律法規(guī)意識(shí)培養(yǎng)思維能力構(gòu)建知識(shí)結(jié)構(gòu)提供科學(xué)依據(jù)第八章藥物相互作用Druginteraction王懷良2014年9

月28日主要內(nèi)容概述藥物相互作用的機(jī)制藥代動(dòng)力學(xué)相互作用藥效動(dòng)力學(xué)相互作用藥物在體外的相互作用藥物相互作用引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)第一節(jié)藥物相互作用概述藥物相互作用（DrugInteraction）定義：是指某一種藥物的作用由于其它藥物或化學(xué)物質(zhì)的存在而受到干擾，使該藥的療效發(fā)生變化或產(chǎn)生藥物不良反應(yīng)。臨床表現(xiàn)：作用加強(qiáng)：療效提高或毒性增加作用減弱：療效減弱或毒性減小一、藥物相互作用的類型

聯(lián)合用藥定義：指同時(shí)或相隔一定時(shí)間內(nèi)使用兩種或兩種以上的藥物。意義：提高藥物的療效(amxicilline+clavulanate)減少藥物的某些副作用(digoxin+KCl)延緩機(jī)體耐受性或病原體耐藥性的產(chǎn)生(抗結(jié)核治療）藥物相互作用相加作用1+1=2協(xié)同作用1+1≥2增強(qiáng)作用0+1≥1拮抗作用1+1＜2；0+1＜1；1-1＜1相加作用聯(lián)合用藥時(shí)，作用強(qiáng)度等于每種藥物單獨(dú)應(yīng)用時(shí)作用強(qiáng)度之和。不是實(shí)質(zhì)的相互作用，是一種藥物同一效應(yīng)的補(bǔ)充作用，兩者作用相加的結(jié)果產(chǎn)生全量的單一藥物同等的效應(yīng)。例如：氨基糖苷類抗生素與硫酸鎂均有對(duì)神經(jīng)肌肉傳遞的抑制作用，重癥肌無(wú)力及帕金森患者慎用。協(xié)同作用

Synergy兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用效應(yīng)大于任何一種藥物單獨(dú)應(yīng)用的療效，大于兩種藥物的相加作用，即聯(lián)合用藥產(chǎn)生的效果超過(guò)單獨(dú)用藥效應(yīng)的總和。例如：氯丙嗪可明顯增強(qiáng)哌替啶等阿片生物堿類藥物的呼吸抑制作用。增強(qiáng)作用

Potentiate兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，一種藥物無(wú)某種生物效應(yīng)，卻可增強(qiáng)另一種藥物的作用，即前者可使組織或受體對(duì)另一種藥物的敏感性增強(qiáng)的現(xiàn)象。例如：可卡因可增強(qiáng)腎上腺素能受體對(duì)腎上腺素的敏感性，使腎上腺素作用增強(qiáng)。排鉀利尿藥氫氯噻嗪（噻嗪類）造成低血鉀時(shí)，可使心臟對(duì)洋地黃的敏感性增加，造成心律失常。拮抗作用

Antagonistorblockade一種藥物部分或全部拮抗另一種藥物的作用，引起藥效降低。合用后藥效分類：兩種作用相反：硝普鈉VS甲氧明；無(wú)活性降低藥物活性：納洛酮VS利多卡因；作用相同，效應(yīng)減弱：去極化型肌松藥琥珀膽堿VS非去極化型肌松藥筒箭毒堿。藥物相互作用的作用方式藥代動(dòng)力學(xué)方面的相互作用——Pharmacokineticinteraction藥效動(dòng)力學(xué)方面的相互作用——Pharmacodynamicinteraction藥物在體外的相互作用——

interactionsoutsidethebody二、藥物相互作用引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)輕度藥物相互作用:造成的影響臨床意義不大，無(wú)需改變治療方案。如對(duì)乙酰氨基酚能減弱呋塞米的利尿作用，但并不會(huì)顯著影響臨床療效，也無(wú)需改變劑量。藥物相互作用的嚴(yán)重程度中度藥物相互作用：藥物聯(lián)用雖會(huì)造成確切的不良后果，但臨床上仍會(huì)在密切觀察下使用。如已知異煙肼與利福平合用可引起中毒性肝炎的發(fā)生率升高，但這一聯(lián)合用藥仍是臨床上常用的抗結(jié)核化療方案。藥物相互作用的嚴(yán)重程度重度藥物相互作用:藥物聯(lián)用會(huì)造成嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，需要改變劑量、藥物和給藥方案。如特非那定與酮康唑合用可引起致死性心律失常，需要停用其中的一個(gè)聯(lián)用藥物藥物相互作用的嚴(yán)重程度（一）心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)高血壓危象單胺氧化酶抑制劑與麻黃堿、三環(huán)類抗抑郁藥、左旋多巴合用，會(huì)引起NA大量堆積，導(dǎo)致高血壓危象。嚴(yán)重低血壓反應(yīng):氯丙嗪不宜與氫氯噻嗪、呋塞米，這些利尿藥具有降壓作用，明顯增強(qiáng)氯丙嗪的降壓反應(yīng)，引起嚴(yán)重的低血壓。心率失常強(qiáng)心苷類不宜與排鉀利尿藥如氫氯噻嗪合用，因后者可致血鉀降低，可誘發(fā)心率失常。Monoamineoxidaseinhibitors

(單胺氧化酶抑制藥)20Anti-depressent

MAOIdrugsPhenelzine(苯乙肼)Tranylcypromine(反苯環(huán)丙胺)Isocarboxazid(異卡波肼)Nialamide(尼亞拉胺)Moclobemide(嗎氯貝胺)21OtherMAOIDiamox：aFurozlidone：BacterialEnteritis22單胺氧化酶抑制藥

(Monoamineoxidaseinhibitors)單胺氧化酶分類：

MAO-A主要代謝NA、5-HT和酪胺，

MAO-B則主要代謝DA。目前臨床常用的有：苯乙肼、反苯環(huán)丙胺、異卡波肼、尼亞拉胺、嗎氯貝胺。醋唑酰胺(diamox)、呋喃唑酮（furozolidone)23PayattentiontodruginteractionofMAOIMAOI+CatecholamineMAOI+TyraminefoodHypertensionHeart24MAOI的藥物相互作用問(wèn)題酪胺在體內(nèi)大量蓄積，引發(fā)高血壓，高燒和驚厥等危象25涉及的藥物與食物1．三環(huán)類抗抑郁藥，2．腎上腺素等擬交感胺類藥物（因阻斷其滅活易引起高血壓危象，高熱、驚厥和昏迷等）。3．利血平，胍乙啶等藥物（會(huì)引起降壓作用翻轉(zhuǎn)及明顯的神經(jīng)癥狀）。4．服藥期間不宜食用含酪胺多的食物，如奶酪、熏魚(yú)、啤酒等，因藥物抑制了酪胺代謝，體內(nèi)大量酪胺促進(jìn)NA釋放，結(jié)果引起高血壓危象。26增加腦內(nèi)NA和5-HT就有可能起到抗抑郁作用選擇性地抑制MAO-A就可以達(dá)此目的。非選擇性MAOI的缺點(diǎn)是無(wú)選擇地抑制MAO。食用富含酪胺的食物，由于失去了保護(hù)性地對(duì)抗酪胺的首過(guò)效應(yīng)，使酪胺在體內(nèi)大量蓄積，引發(fā)高血壓，高燒和驚厥等危像。27（二）呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)呼吸肌麻痹氨基糖苷類抗生素不宜與全身麻醉藥、琥珀膽堿、硫酸鎂合用，因?yàn)楹嫌每芍潞粑÷楸?。（三）血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)出血香豆素類抗凝藥與氯霉素、西咪替丁、甲硝唑等肝藥酶抑制劑合用。香豆素類抗凝藥與某些血漿蛋白結(jié)合率高藥物如阿司匹等合用。香豆素類抗凝藥與奎尼丁、甲狀腺素等合用。.香豆素類抗凝藥與廣譜抗生素、等合用。阿司匹林與丹參、銀杏制劑合用。嚴(yán)重骨髓抑制甲氨蝶呤（MTX）與非甾體類抗炎藥合用。甲氨蝶呤與水楊酸類、磺胺類、呋塞米合用。

（四）神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)聽(tīng)力反應(yīng)氨基糖苷類抗生素與萬(wàn)古霉素、呋噻米、依他尼酸合用耳聾的發(fā)生率明顯增。氨基糖苷類抗生素與抗組胺藥如苯海拉明合用可掩蓋這類抗生素的耳毒性癥。（五）泌尿系統(tǒng)的不良反應(yīng)腎臟損害氨基糖苷類抗生素與兩性霉素、頭孢菌素、萬(wàn)古霉素、呋噻米、依他尼酸合用明顯增加腎毒性。，引起腎損傷，甚至導(dǎo)致急性腎衰。（六）內(nèi)分泌系統(tǒng)的不良反應(yīng)低血糖反應(yīng)口服降血糖藥甲苯磺丁脲與長(zhǎng)效磺胺類、水楊酸類、保泰松、呋塞米等合用，降血糖作用明顯增強(qiáng)，引起低血糖反應(yīng)。氯霉素、保泰松明顯抑制肝微粒體酶對(duì)甲苯磺丁脲的代謝，使甲苯磺丁脲降血糖作用明顯增強(qiáng)。降血糖藥與普萘洛爾合用加重低血糖反應(yīng)，并掩蓋降血糖藥引起的急性低血糖先兆征象，危險(xiǎn)性更大。胍乙啶加強(qiáng)降血糖藥的降血糖作用，合用時(shí)降血糖藥應(yīng)減量。三、不良藥物相互作用的預(yù)防

1．詳細(xì)了解病史和用藥史。2．聯(lián)合用藥的種類和數(shù)量應(yīng)減少、盡量避免使用容易導(dǎo)致嚴(yán)重不良相互作用的藥物。3．充分考慮遺傳因素、疾病或病理情況對(duì)藥物相互作用的影響。4．不宜頻繁更換藥物，如必須改變藥物并存在藥物相互作用時(shí)，應(yīng)密切觀察不良反應(yīng)。5．應(yīng)用治療窗窄的藥物、酶誘導(dǎo)劑和或酶抑制劑時(shí)，注意可能產(chǎn)生藥物相互作用。6．需要時(shí)及時(shí)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)，避免發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)和藥源性疾病。第二節(jié)藥物相互作用的機(jī)制一、藥物代謝動(dòng)力學(xué)方面的相互作用藥物代謝動(dòng)力學(xué)方面的相互作用——指一種藥物或化學(xué)物質(zhì)使另一種并用的藥物發(fā)生藥代動(dòng)力學(xué)的改變，從而使后一種藥物的血漿濃度發(fā)生改變。1.藥物在胃腸道相互作用（1）離子的作用四環(huán)素與陽(yáng)離子的相互作用：四環(huán)素類抗生素與含二價(jià)或三價(jià)金屬離子（Ca2+、Mg2+、Fe2+、Al3+）的化合物絡(luò)合，形成難溶的絡(luò)合物，使其在胃腸道吸收受阻。如四環(huán)素類與某些抗酸藥如碳酸鈣、氧化鎂、氫氧化鋁凝膠或抗貧血藥合用時(shí)可妨礙其吸收。（一）影響藥物的吸收（2）pH的影響解離度：水楊酸類+碳酸氫鈉片劑崩解：法莫替丁+雙氯芬酸鈉腸溶衣片藥物溶解度：四環(huán)素+碳酸氫鈉（3）胃腸運(yùn)動(dòng)的影響胃腸蠕動(dòng)加快，藥物很快通過(guò)胃到小腸，起效快，但在小腸滯留時(shí)間短，經(jīng)糞便排出也快，因此可能吸收不完全。如甲氧氯普胺（滅吐靈）、西沙必利可加快胃腸蠕動(dòng)。胃腸蠕動(dòng)減慢，藥物經(jīng)胃到小腸的時(shí)間延長(zhǎng)，藥物起效慢，但藥物在腸道的停留時(shí)間長(zhǎng)，可能吸收完全。如普魯苯辛（丙胺太林）、阿托品、去甲丙咪嗪（地昔帕明）。（4）影響腸道吸收功能新霉素、對(duì)氨基水楊酸和細(xì)胞毒類藥物（如環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、博來(lái)霉素等）能損害腸粘膜功能，從而影響其它藥物的吸收?？诜沫h(huán)素、紅霉素等能抑制腸道細(xì)菌，進(jìn)而影響其它藥物的吸收和作用。例如：抑制正常菌群，使維生素K合成減少，增強(qiáng)香豆素類抗凝作用。（二）分布過(guò)程競(jìng)爭(zhēng)血漿和組織中蛋白結(jié)合位點(diǎn)（1）競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)：見(jiàn)表藥物相互作用的結(jié)果與血漿蛋白結(jié)合率的大小有關(guān)；酸性藥物常出現(xiàn)置換作用，而堿性藥物不易發(fā)生置換；血漿蛋白含量低的患者結(jié)合藥物的容量減少。藥物在血漿蛋白結(jié)合部位的置換作用結(jié)合率高的藥物被置換的藥物引起的后果長(zhǎng)效磺胺、水楊酸類、保泰松、呋喃苯胺酸甲磺丁脲等磺酰脲類口服降糖藥低血糖反應(yīng)保泰松、羥基保泰松、氯貝丁酯、水楊酸類、苯妥英鈉雙香豆素、華法林等抗凝藥凝血障礙導(dǎo)致出血水楊酸類、磺胺類、呋喃苯胺酸甲氨蝶呤粒細(xì)胞缺乏癥，肝毒性增加乙胺嘧啶奎寧金雞納反應(yīng)，中性粒細(xì)胞減少阿的平撲瘧喹啉胃腸道功能紊亂、貧血呋喃苯胺酸水合氯醛出汗、臉潮紅、血壓升高呋喃苯胺酸口服降糖藥低血糖休克水合氯醛華法林加強(qiáng)抗凝作用鈣拮抗劑硫噴妥鈉麻醉延長(zhǎng)磺胺藥膽紅素新生兒核黃疸（2）競(jìng)爭(zhēng)血漿與組織中蛋白結(jié)合位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)組織結(jié)合位點(diǎn)：奎尼丁置換與心肌結(jié)合的地高辛（3）藥物在轉(zhuǎn)運(yùn)中的作用擬交感胺類藥物、三環(huán)類抗抑郁藥抑制抗高血壓藥物胍乙啶、異喹胍和雙胍啶主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)三環(huán)類抗抑郁藥阻斷去甲腎上腺素?cái)z取，增加升壓效應(yīng)。2.改變藥物的組織血流量各組織器官血流分布不均勻，使藥物的分布亦有所不同；去甲腎上腺素減少肝血流量，減少了利多卡因在肝臟的代謝；而異丙腎上腺素則相反。體液pH的影響細(xì)胞外液pH為7.4，細(xì)胞內(nèi)液pH為7.0；弱酸性藥在細(xì)胞外液解離型略多，如左旋多巴、水楊酸、阿司匹林等；弱堿性藥物易進(jìn)入細(xì)胞，在細(xì)胞內(nèi)解離型略多，且不易透出，細(xì)胞內(nèi)濃度略高，如新斯的明、利多卡因、嗎啡等；合并用藥若能改變體液的pH，必然影響藥物細(xì)胞內(nèi)外的分布。（三）影響藥物代謝

1.代謝酶水平酶誘導(dǎo)劑：某些藥物反復(fù)使用時(shí)，可使肝臟微粒體酶活性增強(qiáng)，從而使并用的其他藥物的代謝速率加快，導(dǎo)致藥效減弱。酶抑制劑：某些藥物反復(fù)使用時(shí)，可抑制肝臟微粒體酶活性，從而使并用的其他藥物的代謝速率減慢，導(dǎo)致藥效增強(qiáng)。藥物類別藥物名稱酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥、阿米替林、水合氯醛、卡馬西平、甲丙氨酯（眠爾通）、苯妥英鈉、格魯米特（導(dǎo)眠能）、利福平、乙醇（長(zhǎng)期飲用）、灰黃霉素、撲米酮、保泰松、尼可剎米、乙氯維諾、螺內(nèi)酯酶抑制劑氯霉素、磺胺嘧啶、甲硝唑、西咪替丁、咪康唑、雙硫侖、哌醋甲酯（利他林）、異煙肼、磺吡酮、吲哚美辛、三環(huán)類抗抑郁藥、丙磺舒、吩噻嗪類藥物、甲磺丁脲、保泰松、胺腆酮、氯磺丙脲、丙戊酸、香豆素類、紅霉素、復(fù)方新諾明、對(duì)氨基水楊酸、別嘌醇、磺胺苯吡唑、乙琥胺肝藥酶誘導(dǎo)劑和抑制劑

酶誘導(dǎo)作用苯巴比妥與雙香豆素的相互作用苯巴比妥、苯妥英鈉與維生素D的相互作用苯巴比妥加速潑尼松的代謝酶抑制作用氯霉素與甲苯磺丁脲（甲糖寧）相互作用氯霉素與雙香豆素相互作用西米替丁與華法林相互作用2.影響相關(guān)基因水平（1）CYP2C9的底物

S-華法林、苯妥英鈉、磺脲類藥物（甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（氯沙坦、厄貝沙坦）、

NSAIDs類藥物（塞來(lái)昔布、氯諾昔康、雙氯芬酸、布洛芬、萘普生、吡羅昔康、美洛昔康）、氟伐他汀CYP2C9抑制劑強(qiáng)效抑制劑苯溴馬隆、山姜素、磺胺苯吡唑、氟康唑、丙戊酸弱效抑制劑氯霉素、胺碘酮、西米替丁、非諾貝特、黃酮醇、氟伐他汀、氟伏沙明、異煙肼、洛伐他汀、丙磺舒、舍曲林、磺胺甲基異惡唑、替尼泊甙、伏立康唑、扎魯司特

CYP2C9誘導(dǎo)劑強(qiáng)效誘導(dǎo)劑：利福平弱效誘導(dǎo)劑：卡馬西平、貫葉金絲桃素、司可巴比妥、阿瑞匹坦

（2）CYP2C19（美芬妥英）基因多態(tài)性CYP2C19又稱S-美芬妥英4‘-羥化酶。目前發(fā)現(xiàn)CYP2C19至少存在14種突變基因，均為常染色體隱性遺傳。CYP2C19*1為具有催化活性的野生型基因，CYP2C19*2和CYP2C19*3在亞洲發(fā)生突變的頻率較高，與藥物代謝關(guān)系最為密切。CYP2C19底物S-美芬妥英、奧美拉唑、普萘洛爾、地西泮、氯胍、丙咪嗪、黃體酮、巴比妥類、去甲安定、阿米替林、氯丙咪嗪、西酞普蘭和嗎氯貝胺等藥物。其中美芬妥英、奧美拉唑和氯喹可作為探針?biāo)幬餃y(cè)定體內(nèi)CYP2C19的活性。CYP2C19基因多態(tài)性分布具有明顯種族和地域差異。慢代謝型在高加索、非洲和北美人群中約占3%~5%，在亞洲人群中約占15%~20%。

CYP2C19抑制劑強(qiáng)效抑制劑：?jiǎn)崧蓉惏贰⒎趁?、氯霉素非特異性抑制劑：西米替丁、非氨酯、氟西汀、吲哚美辛、酮康唑、蘭索拉唑、奧美拉唑、奧卡西平、丙磺舒、噻氯匹啶、托吡酯

常見(jiàn)誘導(dǎo)劑：利福平其他：青蒿素、卡馬西平、炔諾酮、強(qiáng)的松、圣約翰草

（3）奧氮平（Olanzapine）作用于D1-5,5-HT2,5-HT6,M1-5,α1,H1受體。選擇性抑制間腦-邊緣系統(tǒng)D-受體抗精神病作用強(qiáng)。對(duì)黑質(zhì)-紋狀體和結(jié)節(jié)漏斗部多巴胺能神經(jīng)功能影響很小。有效緩解陽(yáng)性癥狀（幻覺(jué)﹑妄想、緊張綜合征）和陰性癥狀（情感淡漠、社會(huì)退縮、思維貧乏），可控制躁狂發(fā)作。錐體外系和內(nèi)分泌反應(yīng)罕見(jiàn)。α遺傳藥理學(xué)主要集中在與氯氮平類藥物有關(guān)的多巴胺及5-HT系統(tǒng)有關(guān)的基因變異方面。tmax5-8h,t1/230-38h。藥物代謝相關(guān)基因?yàn)閏yp1A2和3A4。cyp1A2誘導(dǎo)劑：伏氟沙明、環(huán)丙沙星、酮康唑，顯著影響本品代謝。吸煙和卡馬西平誘導(dǎo)cyp1A2活性。（四）排泄過(guò)程藥物自腎臟排泄的過(guò)程：腎小球?yàn)V過(guò)的藥物經(jīng)腎近曲小管和遠(yuǎn)曲小管再吸收后，將未被吸收的藥物排出體外藥物經(jīng)近曲小管或遠(yuǎn)曲小管分泌到腎小管而排出

改變尿的酸堿度改變尿液pH對(duì)藥物排泄的影響碳酸氫鈉促進(jìn)水楊酸類或苯巴比妥等藥物的排泄藥物被競(jìng)爭(zhēng)抑制的藥物丙磺舒水楊酸類雙香豆素保泰松羥基保泰松吲哚美辛丙磺舒、保泰松、吲哚美辛、磺胺苯吡唑氯磺丙脲氯磺丙脲青霉素2.競(jìng)爭(zhēng)拮抗腎小管主動(dòng)分泌

青霉素（t1/230-60min）與丙磺舒等相互作用藥物每日劑量（mg）青霉素半衰期（min）丙磺舒阿司匹林保泰松消炎痛磺胺苯吡唑10003000600751000104±4672±36102±6352±1950±15腎小管分泌過(guò)程中競(jìng)爭(zhēng)抑制的藥物

藥物被競(jìng)爭(zhēng)抑制的藥物丙磺舒水楊酸類雙香豆素保泰松羥基保泰松吲哚美辛丙磺舒、保泰松、吲哚美辛、磺胺苯吡唑氯磺丙脲氯磺丙脲青霉素藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)方面的相互作用是指一種藥物增強(qiáng)或減弱另一種藥物的生理作用或藥物效應(yīng)，而對(duì)藥物血濃度無(wú)明顯影響。二、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)方面的相互作用（一）影響藥物作用靶位干擾攝取過(guò)程三環(huán)類抗抑郁藥與呱乙啶。抑制代謝酶單胺氧化酶抑制劑與利血平。單胺氧化酶抑制劑與三環(huán)類抗抑郁藥。藥物對(duì)受體的直接作用治療腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤應(yīng)同時(shí)應(yīng)用α和β受體阻滯劑。受體的敏感性：胍乙啶與去甲腎上腺素