藥理學(xué) 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

第二十章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

(antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs)

〔〕1第一頁，共42頁。

第一節(jié)概述

☆解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥：是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。

本章所屬的這些解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥雖然化學(xué)構(gòu)造不同，但有共同的作用根底——抑制PG合成，為了與腎上腺糖皮質(zhì)激素類抗炎藥區(qū)別，將這類藥物統(tǒng)稱為非甾體抗炎藥(non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs)第二頁，共42頁。☆NSAIDs藥物的開展

1829年，Lerous從柳樹皮中提取一種糖苷類解熱物質(zhì)；

1875年，水楊酸第一次用于治療風(fēng)濕??；

1893年，合成乙酰水楊酸

1899年，Bayer藥廠合成aspirin，創(chuàng)始了NSAIDs開展的先河

20世紀(jì)50年代合成了吡唑酮類

20世紀(jì)60年代合成了吲哚乙酸類

20世紀(jì)70年代后又相繼合成了丙酸類、苯乙酸類等

第三頁，共42頁。主要藥理作用解熱作用鎮(zhèn)痛作用抗炎作用第四頁，共42頁?！景l(fā)熱】當(dāng)外熱原(微生物、內(nèi)毒素等)進(jìn)入機(jī)體后→刺激中性粒細(xì)胞產(chǎn)生和釋放內(nèi)熱原〔白介素1〕→作用于下丘腦前部→PG合成與釋放↑→刺激體溫調(diào)節(jié)中樞→調(diào)定點(diǎn)上移→體溫↑。【機(jī)理】抑制中樞環(huán)加氧酶(COX),使PG合成減少?gòu)亩l(fā)揮解熱作用。其解熱作用的強(qiáng)弱與抑制COX活性呈正相關(guān)。一、解熱作用第五頁，共42頁。解熱鎮(zhèn)痛藥的解熱機(jī)制第六頁，共42頁。二、鎮(zhèn)痛作用【特點(diǎn)】1.對(duì)輕、中度疼痛，慢性鈍痛效果顯著，但對(duì)內(nèi)臟平滑肌絞痛、劇痛無效。2.鎮(zhèn)痛的同時(shí)不產(chǎn)生欣快感，無耐受性和成癮性。3.作用機(jī)理：抑制炎癥部位PG合成，作用部位在外周。第七頁，共42頁。

痛覺增敏致痛組織損傷、炎癥或過敏化學(xué)物質(zhì)的生成和釋放組織胺、緩激肽PG解熱鎮(zhèn)痛藥感覺神經(jīng)末梢致痛PGE1、PGE2、PGF2α痛覺的產(chǎn)生第八頁，共42頁。除苯胺類外，都可以控制風(fēng)濕，類風(fēng)濕病的病癥，不能根治，也不能控制并發(fā)癥?！緳C(jī)理】抑制環(huán)加氧酶〔COX〕→PG合成減少，產(chǎn)生抗炎、抗風(fēng)濕作用。PG是參與炎癥反響的體內(nèi)活性物質(zhì)，對(duì)致炎致痛物質(zhì)有增敏作用。

三、抗炎、抗風(fēng)濕作用第九頁，共42頁。膜磷脂花生四烯酸中間體皮質(zhì)激素LT生理刺激炎性刺激NSAIDsPLA2COX-1

COX-2脂氧酶PGE2PGI2TXA2炎癥介質(zhì)膜磷脂代謝第十頁，共42頁。COX-1與COX-2特性的比較COX-1COX-2生成：固有的需經(jīng)誘導(dǎo)功能：〔生理學(xué)〕保護(hù)胃腸妊娠時(shí)PG合成增加調(diào)節(jié)PL聚集(TXA2)調(diào)節(jié)外周血管阻力(PGI2)調(diào)節(jié)腎血流量分布(PGI,PGE)〔病理學(xué)〕生成蛋白酶、PG及其他致炎介質(zhì)，引起炎癥第十一頁，共42頁。

第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制劑

一.水楊酸類

乙酰水楊酸(阿司匹林，aspirin)第十二頁，共42頁。

體內(nèi)過程

☆口服主要在小腸吸收；

☆分布于全身組織、關(guān)節(jié)腔及腦脊液；

☆以原形從尿液中排出,發(fā)生中毒時(shí),可堿化尿液，加速腎排出。第十三頁，共42頁?！舅幚碜饔门c臨床應(yīng)用】

1、解熱、鎮(zhèn)痛

適用于感冒發(fā)熱、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)、神經(jīng)痛和癌癥病人的輕、中度疼痛等。

2.抗炎抗風(fēng)濕

作用較強(qiáng)，>解熱鎮(zhèn)痛劑量1~2倍，最好用至最大耐受量〔po,3~4g/d〕。

急性風(fēng)濕熱服用后24~48h內(nèi)退熱，緩解關(guān)節(jié)紅腫及劇痛，血沉減慢。急性風(fēng)濕熱鑒別診斷。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎:關(guān)節(jié)炎癥消退，疼痛減輕。

藥量近輕度中毒，應(yīng)監(jiān)測(cè)病人的血藥濃度

第十四頁，共42頁。3、抗血小板聚集及血栓形成:1〕TXA2和PGI2是生理性對(duì)抗物，TXA2/PGI2平衡失調(diào)，可導(dǎo)致血栓的形成。2〕前列環(huán)素〔PGI2〕，強(qiáng)大的全身血管擴(kuò)張劑，也是最強(qiáng)的血小板聚集抑制劑，血管壁可生成PGI2。3〕阿司匹林小劑量〔人：30-50mg/天〕抑制血小板中的環(huán)氧酶，使TXA2的合成減少，但對(duì)PGI2的生成無影響。大劑量阿司匹林(100-200mg/kg)那么抑制血管壁上的環(huán)氧酶，使PGI2的生成減少，這樣反而又可促進(jìn)血栓的形成。阿司匹林用于抗血栓時(shí)，用量不宜過大。小劑量阿司匹林〔40～50mg/日〕：預(yù)防血栓形成，治療缺血性心臟病和心肌梗死，降低其病死率和再梗死率；預(yù)防栓塞：心絞痛、血管形成術(shù)、有腦血栓傾向的一過性腦缺血等。第十五頁，共42頁。2023年2月2日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)〔二〕4.其他1〕長(zhǎng)期并規(guī)律性服用降低結(jié)腸癌〔可能也包括直腸癌〕風(fēng)險(xiǎn)。2)阻遏阿爾茨海默病的發(fā)生。3)放射誘發(fā)的腹瀉、驅(qū)除膽道蛔蟲。第十六頁，共42頁。【不良反響】

1、胃腸道反響：最常見，潰瘍病禁用

2、凝血障礙：嚴(yán)重肝損害、低凝血酶原血癥及VitK缺乏者禁用。

3、水楊酸反響：劑量≥5g/d，出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視聽力↓，甚至過度呼吸、酸堿平衡失調(diào)、精神錯(cuò)亂等中毒表現(xiàn)。

急救：碳酸氫鈉靜脈滴注。第十七頁，共42頁。4、過敏反響：“阿司匹林哮喘〞。

某些哮喘患者服乙酰水楊酸或其他解熱鎮(zhèn)痛藥后可誘發(fā)哮喘，稱為“阿司匹林哮喘〞。因PG合成受阻，而由花生四烯酸生成的白三烯以及其他脂氧酶代謝產(chǎn)物增多，內(nèi)源性支氣管收縮物質(zhì)居于優(yōu)勢(shì)，導(dǎo)致支氣管痙攣，誘發(fā)哮喘。腎上腺素?zé)o效。哮喘、鼻息肉、慢性蕁麻疹禁用。

5、瑞夷(Reye)綜合征:兒童感染病毒性疾病時(shí)使用阿斯匹林退熱,偶可引起急性肝脂肪變性-腦病綜合征,以肝衰竭合并腦病為突出表現(xiàn)，預(yù)后不良。

6、對(duì)腎臟的影響：引起消腫、多尿等腎小管功能受損的病癥。第十八頁，共42頁。藥物互相作用1、血漿蛋白結(jié)合的置換--香豆素類抗凝藥、磺酰脲類降糖藥、苯巴比妥、苯妥英鈉、糖皮質(zhì)激素2、甲氨蝶呤、呋塞米等堿性藥物合用時(shí),由于競(jìng)爭(zhēng)腎小管主動(dòng)分泌的載體,增加各自的游離血藥濃度.第十九頁，共42頁。二.苯胺類

對(duì)乙酰氨基酚〔acetaminophen，撲熱息痛，paracetamol)

非那西丁〔phenacetin〕第二十頁，共42頁。

藥理特點(diǎn)

1、解熱鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，與阿司匹林相似。抑制中樞PG合成酶。

2、不具有抗炎、抗風(fēng)濕作用，對(duì)血小板和凝血時(shí)間無明顯影響。第二十一頁，共42頁。臨床應(yīng)用感冒發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、頭痛、神經(jīng)痛和肌肉痛等。代替阿司匹林：阿司匹林過敏、消化性潰瘍病、阿司匹林誘發(fā)哮喘的患者；首選對(duì)乙酰氨基酚：兒童病毒－－發(fā)熱、頭痛，不誘發(fā)潰瘍和瑞夷綜合征。本藥不能單獨(dú)用于抗炎或抗風(fēng)濕治療。2023年2月2日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)〔二〕第二十二頁，共42頁。不良反響治療量、短療程，不良反響很少。長(zhǎng)期大劑量，造成腎毒性，如慢性腎炎和腎乳頭壞死。過量中毒造成肝壞死2023年2月2日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)〔二〕第二十三頁，共42頁。

三.吲哚類

吲哚美辛

(indomethacin消炎痛)

第二十四頁，共42頁。

特點(diǎn)為最強(qiáng)的PG合成酶抑制藥之一。也能抑制磷酯酶A2和磷酯酶C。解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用均強(qiáng)。

僅用于其他藥物不能耐受或療效不顯著者。

急性風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

關(guān)節(jié)強(qiáng)直性脊椎炎。

癌性發(fā)熱。2023年2月2日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)〔二〕第二十五頁，共42頁?！静涣挤错憽堪l(fā)生率30％－50％。

1、胃腸反響

2、CNS反響25％－50％，頭疼、眩暈、精神失常。

3、造血系統(tǒng)粒細(xì)胞↓、血小板↓、再障。

4、過敏反響皮疹、哮喘。

【禁忌癥】孕婦、兒童、機(jī)械操作人員、精神失常、潰瘍病、癲癇、帕金森病、腎病、“阿司匹林哮喘〞者禁用。第二十六頁，共42頁。四.芳基酸類

甲芬那酸、氯芬那酸：

與同類藥相比無優(yōu)點(diǎn)，主要治療風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

布洛芬(ibuprofen)：

主要治療風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,胃腸道反響小，易于耐受。其緩釋膠囊稱“芬必得〞。第二十七頁，共42頁。

雙氯芬酸diclofenac〔雙氯滅痛〕

解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎

在關(guān)節(jié)滑液中蓄積，比阿司匹林強(qiáng)26～50倍。

主要用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊椎炎等。

不良反響發(fā)生率為20%，連續(xù)<1周。

第二十八頁，共42頁。五.烯醇酸類

吡羅昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)

療效與阿司匹林、吲哚美辛相似,但不良反響較少。

氯諾昔康(lornoxicam)

對(duì)COX-2具有高度選擇性。很強(qiáng)的鎮(zhèn)痛抗炎作用。可激活中樞性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)，誘導(dǎo)體內(nèi)強(qiáng)啡肽和β-內(nèi)啡肽的釋放而產(chǎn)生強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用。第二十九頁，共42頁。

六.吡唑酮類

保泰松(phenylbutazone)第三十頁，共42頁。特點(diǎn)

☆抗炎抗風(fēng)濕作用強(qiáng)，解熱鎮(zhèn)痛作用弱；

☆抑制PG生物合成。

☆風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

☆強(qiáng)直性脊柱炎。

☆急性痛風(fēng)〔促進(jìn)尿酸排泄〕第三十一頁，共42頁。

藥物解熱鎮(zhèn)痛抗炎抗風(fēng)濕阿司匹林++++++++撲熱息痛+++-布洛芬+++++++消炎痛+++++++++保泰松+++++炎痛喜康++++++++常用解熱鎮(zhèn)痛藥作用強(qiáng)度比較第三十二頁，共42頁。2023年2月2日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)〔二〕①解熱鎮(zhèn)痛藥：阿司匹林、非那西丁、氨基比林和安替比林。②中樞興奮藥咖啡因，可解除病人的疲憊感和嗜睡。③中樞抑制藥苯巴比妥和巴比妥，與小劑量解熱鎮(zhèn)痛藥合用呈現(xiàn)協(xié)同作用。④抗組胺藥撲爾敏，可減輕感冒患者的頭痛、鼻塞。解熱鎮(zhèn)痛藥復(fù)方制劑第三十三頁，共42頁。

第三節(jié)選擇性環(huán)氧酶-2抑制藥

第三十四頁，共42頁。選擇性環(huán)氧酶-2抑制藥作用機(jī)制:選擇性抑制環(huán)氧酶-2,對(duì)COX-1無明顯影響.該類藥物有良好的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用，而且因抑制COX-1所引發(fā)的不良反響〔胃腸道反響，腎功能損害，消化道出血〕很少發(fā)生，但是同時(shí)可能帶來心血管系統(tǒng)等更嚴(yán)重的不良反響的發(fā)生。第三十五頁，共42頁。主要藥物塞來昔布羅非昔布尼美舒利等第三十六頁，共42頁?？雇达L(fēng)藥2023年2月2日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)〔二〕第三十七頁，共42頁。

痛風(fēng)體內(nèi)嘌呤代謝紊亂血中尿酸過多尿酸鹽沉積于關(guān)節(jié)、結(jié)締組織和腎臟，引起粒細(xì)胞浸潤(rùn)，引起部分炎癥和疼痛?？雇达L(fēng)藥通過抑制尿酸合成或促進(jìn)尿酸排泄而產(chǎn)生治療作用。痛風(fēng)急性發(fā)作主要采用秋水仙堿和NSAIDs慢性痛風(fēng)常應(yīng)用丙磺舒和別嘌醇等。2023年2月2日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)〔二〕第三十八頁，共42頁。抗痛風(fēng)藥秋水仙堿〔coIchicine〕對(duì)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有選擇性消炎作用，用藥后數(shù)小時(shí)關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛即行消退，對(duì)一般性疼痛及其他類型關(guān)節(jié)炎無效。它對(duì)血中尿酸濃度及尿酸的排泄沒有影響，其作用是抑制急性發(fā)作時(shí)的