《他莫西芬治療乳腺癌耐藥性機(jī)制研究【7400字】》

他莫西芬治療乳腺癌耐藥性機(jī)制研究TOC\o"1-3"\h\u15667摘要 220382關(guān)鍵詞 331913前言 410836第一章資料與方法 676532.1一般資料 6155312.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 726201第二章結(jié)果 8163772.1行為狀況 8135842.2生活質(zhì)量 8322812.3不良反應(yīng) 924450第三章討論 1195794.1他莫昔芬治療乳腺癌效果。 11302624.2他莫昔芬治療乳腺癌機(jī)制 11147094.3他莫昔芬治療乳腺癌耐藥性機(jī)制 1214153第四章總結(jié) 13他莫西芬治療乳腺癌耐藥性機(jī)制研究摘要：乳腺癌是好發(fā)于中老年女性的惡性腫瘤，目前無(wú)論國(guó)外還是國(guó)內(nèi)的數(shù)據(jù)均顯示乳腺癌發(fā)病率較高且長(zhǎng)期保持升高趨勢(shì)，發(fā)病率上升趨勢(shì)與多個(gè)因素相關(guān)，國(guó)內(nèi)乳腺癌死亡率也保持升高趨勢(shì)，成為了我國(guó)女性惡性腫瘤發(fā)病和死亡人數(shù)排名首位的腫瘤。嚴(yán)重威脅著廣大女性的身體健康及生命安全，近年來(lái)已成為了重要的全球公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。自1973年至今，他莫昔芬在乳腺癌內(nèi)分泌治療中應(yīng)用最為廣泛，成為乳腺癌內(nèi)分泌治療的核心藥物，本文就對(duì)他莫西芬治療乳腺癌耐藥性機(jī)制進(jìn)行探究，首先對(duì)于他莫西芬治療乳腺癌的機(jī)制進(jìn)行試驗(yàn)探究，選取腫瘤內(nèi)科及乳腺外科門(mén)診及病房就診的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者進(jìn)行他莫西芬治療，設(shè)置對(duì)照組對(duì)比兩組他莫昔芬不良反應(yīng)、行為狀況、生活質(zhì)量以及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，分析他莫西芬治療乳腺癌的療效。然后對(duì)于他莫西芬治療乳腺癌耐藥性機(jī)制的進(jìn)展進(jìn)行分析探究，對(duì)于乳腺癌細(xì)胞對(duì)他莫西芬的耐藥性與分子通路之間的關(guān)系進(jìn)行闡述，以期進(jìn)一步了解他莫西芬治療乳腺癌耐藥性機(jī)制。關(guān)鍵詞：他莫西芬；乳腺癌；治療；耐藥性前言癌癥已經(jīng)在全世界范圍內(nèi)成為衛(wèi)生健康領(lǐng)域內(nèi)一個(gè)重大的難題，隨著社會(huì)節(jié)奏的加快以及各種不良生活習(xí)慣的養(yǎng)成，癌癥的發(fā)病率和死亡率常年居高不下，且發(fā)病年齡呈現(xiàn)年輕化、全覆蓋趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅著全世界人民的生命，而且由于其難治性、復(fù)發(fā)性、以及高昂的醫(yī)療費(fèi)用，導(dǎo)致人們“談癌色變”。根據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)2019年公布的數(shù)據(jù)，癌癥已經(jīng)成為僅次于心腦血管疾病的第二大致死原因，其中，于女性而言，乳腺癌在女性?；妓邪┌Y中占到30%，在導(dǎo)致女性死亡的所有癌癥中，死亡率占15%ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Siegel</Author><RecNum>472</RecNum><DisplayText>[1]</DisplayText><record><rec-number>472</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="0f5wxsaxoazaage02rnx2e03dd952v95925v">472</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Siegel,RlAuid-Orcid</author><author>Miller,KdAuid-Orcid</author><author>Jemal,A.Auid-Orcid</author></authors><translated-authors><author>C.A.CancerJClin</author></translated-authors></contributors><auth-address>ScientificDirector,SurveillanceResearch,AmericanCancerSociety,Atlanta,GA.FAU-Miller,KimberlyD SeniorAssociateScientist,SurveillanceResearch,AmericanCancerSociety,Atlanta,GA.FAU-Jemal,Ahmedin ScientificVicePresident,SurveillanceandHealthServicesResearch,AmericanCancerSociety,Atlanta,GA.</auth-address><titles><title>Cancerstatistics,2019</title></titles><number>1542-4863(Electronic)</number><dates></dates><urls></urls><remote-database-provider>2019Jan</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[\o"Siegel,#472"1]。在最近5年中，乳腺癌的發(fā)病率以每年0.3%的速度持續(xù)上升，雖然從1989到2017年間，乳腺癌的死亡率下降了40%，但是這種下降速率隨著治療方式的耐受等原因逐年減緩，從1998到2011年間的逐年下降1.9%降低到2011至2017年間的逐漸下降1.3%ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>DeSantis</Author><RecNum>475</RecNum><DisplayText>[2]</DisplayText><record><rec-number>475</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="0f5wxsaxoazaage02rnx2e03dd952v95925v">475</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>DeSantis,CeAuid-Orcid</author><author>Ma,J.Auid-Orcid</author><author>Gaudet,M.M.</author><author>Newman,L.A.</author><author>Miller,KdAuid-Orcid</author><author>GodingSauer,A.</author><author>Jemal,A.</author><author>Siegel,RlAuid-Orcid</author></authors><translated-authors><author>C.A.CancerJClin</author></translated-authors></contributors><auth-address>SurveillanceandHealthServicesResearch,AmericanCancerSociety,Atlanta,Georgia.FAU-Ma,Jiemin SurveillanceandHealthServicesResearch,AmericanCancerSociety,Atlanta,Georgia.FAU-Gaudet,MiaM BehavioralandEpidemiologyResearch,AmericanCancerSociety,Atlanta,Georgia.FAU-Newman,LisaA DepartmentofSurgery,WeillCornellMedicalCenter,NewYork,NewYork.FAU-Miller,KimberlyD SurveillanceandHealthServicesResearch,AmericanCancerSociety,Atlanta,Georgia.FAU-GodingSauer,Ann SurveillanceandHealthServicesResearch,AmericanCancerSociety,Atlanta,Georgia.FAU-Jemal,Ahmedin SurveillanceandHealthServicesResearch,AmericanCancerSociety,Atlanta,Georgia.FAU-Siegel,RebeccaL SurveillanceandHealthServicesResearch,AmericanCancerSociety,Atlanta,Georgia.</auth-address><titles><title>Breastcancerstatistics,2019</title></titles><number>1542-4863(Electronic)</number><dates></dates><urls></urls><remote-database-provider>2019Nov</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[\o"DeSantis,#475"2]，并且呈現(xiàn)繼續(xù)放緩的趨勢(shì)，總體來(lái)說(shuō)，乳腺癌依然是威脅女性健康的一大因素，致死率居高不下。乳腺癌的治療手段多種多樣，根據(jù)患者一般情況、腫瘤特性及病理學(xué)表現(xiàn)等綜合運(yùn)用手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療、靶向治療等多種治療手段，采取乳腺癌個(gè)體化治療模式。經(jīng)多年的研究和臨床應(yīng)用，內(nèi)分泌治療和靶向治療在乳腺癌綜合治療中成為規(guī)范化治療中一員并擔(dān)當(dāng)著重要的角色ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>DeSantis</Author><RecNum>475</RecNum><DisplayText>[2]</DisplayText><record><rec-number>475</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="0f5wxsaxoazaage02rnx2e03dd952v95925v">475</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>DeSantis,CeAuid-Orcid</author><author>Ma,J.Auid-Orcid</author><author>Gaudet,M.M.</author><author>Newman,L.A.</author><author>Miller,KdAuid-Orcid</author><author>GodingSauer,A.</author><author>Jemal,A.</author><author>Siegel,RlAuid-Orcid</author></authors><translated-authors><author>C.A.CancerJClin</author></translated-authors></contributors><auth-address>SurveillanceandHealthServicesResearch,AmericanCancerSociety,Atlanta,Georgia.FAU-Ma,Jiemin SurveillanceandHealthServicesResearch,AmericanCancerSociety,Atlanta,Georgia.FAU-Gaudet,MiaM BehavioralandEpidemiologyResearch,AmericanCancerSociety,Atlanta,Georgia.FAU-Newman,LisaA DepartmentofSurgery,WeillCornellMedicalCenter,NewYork,NewYork.FAU-Miller,KimberlyD SurveillanceandHealthServicesResearch,AmericanCancerSociety,Atlanta,Georgia.FAU-GodingSauer,Ann SurveillanceandHealthServicesResearch,AmericanCancerSociety,Atlanta,Georgia.FAU-Jemal,Ahmedin SurveillanceandHealthServicesResearch,AmericanCancerSociety,Atlanta,Georgia.FAU-Siegel,RebeccaL SurveillanceandHealthServicesResearch,AmericanCancerSociety,Atlanta,Georgia.</auth-address><titles><title>Breastcancerstatistics,2019</title></titles><number>1542-4863(Electronic)</number><dates></dates><urls></urls><remote-database-provider>2019Nov</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[3]。對(duì)于雌激素（ER）、孕激素（PR）等激素受體（HR）陽(yáng)性患者，根據(jù)其卵巢功能、激素受體表達(dá)等個(gè)人情況考慮選擇他莫昔芬、來(lái)曲唑等藥物的內(nèi)分泌治療具有顯著抗腫瘤療效。他莫西芬（TAM）臨床最常用于乳腺癌的預(yù)防和治療。TAM是唯一被認(rèn)可的可以用于乳腺癌初級(jí)預(yù)防的激素類藥物[4]。雖然對(duì)于接受TAM預(yù)防乳腺癌的人群還存在爭(zhēng)議，但目前認(rèn)為合理應(yīng)用的人群包括：有較強(qiáng)乳腺癌家族史和不典型增生或小葉原位癌的婦女及BRCA1或BRCA2基因突變的婦女。Powles等選擇了2494名年齡在30～70歲具有乳腺癌家族史的人，分成TAM組和安慰劑組，8年隨訪結(jié)果未發(fā)現(xiàn)TAM具有降低乳腺癌發(fā)生率的作用。而后20年隨訪的最新數(shù)據(jù)顯示TAM可以降低ER（+）乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，證明了TAM具有長(zhǎng)期預(yù)防雌激素依賴性乳腺癌的作用[5]。2019年11月，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO）更新了應(yīng)用內(nèi)分泌治療降低乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的臨床實(shí)踐指南[6]。這些建議包括：絕經(jīng)后乳腺癌高風(fēng)險(xiǎn)的女性，除了TAM還可以選擇阿那曲唑，但絕經(jīng)前女性只能選擇TAM；TAM20mg/天，服用5年，仍然是35歲以上已完成生育的絕經(jīng)前女性預(yù)防乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。三苯氧胺是一種非甾體抗雌激素藥物。它是一種含有雌二醇的激素受體。它有抗雌激素的作用。適用于雌激素受體1陽(yáng)性乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療。它可以在絕經(jīng)前后使用。這是絕經(jīng)前乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。然而，隨著TAM在臨床實(shí)踐中的廣泛研究和應(yīng)用，乳腺癌患者正受益于其行為的不良影響，并逐漸影響其日常學(xué)習(xí)和生活。有些患者甚至可能因?yàn)椴荒褪芏坏貌桓淖兓蛲Ｖ怪委煛Ｒ虼耍絹?lái)越多的臨床工作者關(guān)注乳腺癌藥物治療的副作用。在臨床實(shí)踐中，TAM耐藥性問(wèn)題引起了廣泛關(guān)注。越來(lái)越多的研究者正在研究尋找TAM耐藥患者和乳腺癌患者的治療靶點(diǎn)，通過(guò)尋找TAM耐藥的相關(guān)管理機(jī)制，克服TAM耐藥問(wèn)題，減少乳腺癌的進(jìn)展和復(fù)發(fā)。如何減少乳腺癌內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng)，提高患者的耐受性，提高內(nèi)分泌藥物的療效，是臨床工作者和患者共同關(guān)注的問(wèn)題。本文探討他莫昔芬治療乳腺癌耐藥的機(jī)制。第一章資料與方法1.1一般資料選擇40例在內(nèi)科和乳腺外科門(mén)診和病房符合納入標(biāo)準(zhǔn)的雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者，按入院順序分為20組。治療組的平均年齡為36-70歲（46.3+2.7歲）。對(duì)照組20例，年齡35～69歲，平均（45.7±2.8）歲。兩組的一般數(shù)據(jù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1.1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考NCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南（2015.V2）。乳腺癌雌激素受體檢測(cè)結(jié)果參考美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)和美國(guó)病理學(xué)家學(xué)會(huì)乳腺癌雌激素/孕激素受體免疫組化指南的相關(guān)指南。乳腺癌組織病理學(xué)分類是指2003年WHO制定的乳腺癌組織學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)。乳腺癌TNM分期是指根據(jù)AJCC癌癥分期手冊(cè)（第七版）制定的乳腺癌分期標(biāo)準(zhǔn)。1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn)絕經(jīng)前乳癌病人(年齡25-55歲)，呈er及/或pr陽(yáng)性反應(yīng);

已完成進(jìn)行手術(shù)或放化療，無(wú)腫瘤患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)移證據(jù)；；接受他莫昔芬內(nèi)分泌治療3個(gè)月以上；出現(xiàn)類似圍絕經(jīng)期綜合征癥狀（如潮熱汗出、腰膝酸軟、焦慮抑郁、心悸失眠等）；KPS評(píng)分≥60分；

簽署相關(guān)知情同意書(shū)，愿意選擇接受心理治療，依從性好，可隨訪。2.1.3排除標(biāo)準(zhǔn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；患者正在使用影響試驗(yàn)觀察的其他藥物；有嚴(yán)重的心、腦、肝、腎疾??；有內(nèi)分泌、精神系統(tǒng)疾病及可能引起類似癥狀的相關(guān)疾??；（5）過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅庍^(guò)敏者。1.2方法治療組采用他莫昔芬治療，他莫昔芬10mg，口服，每日1次。對(duì)照組運(yùn)用常規(guī)治療。對(duì)比兩組他莫昔芬行為狀況、生活質(zhì)量指標(biāo)，分析他莫西芬治療乳腺癌的療效。1.3評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.3.1行為狀況評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)以Karnofsky行為狀況評(píng)分（見(jiàn)表3）為指標(biāo)，在治療前和治療3月均予評(píng)分，根據(jù)評(píng)分結(jié)果進(jìn)行分析判定。改善：治療后較治療前評(píng)分增加＞10分穩(wěn)定：治療后較治療前評(píng)分增加或減少≤10分惡化：治療后較治療前評(píng)分減少＞10分1.3.2生活質(zhì)量評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)癌癥患者生活質(zhì)量量表-乳腺癌量表（FACT-B）（見(jiàn)表4）（癌癥治療功能評(píng)估，F(xiàn)ACT）由美國(guó)芝加哥拉什-長(zhǎng)老會(huì)-圣勒克醫(yī)學(xué)中心Cella開(kāi)發(fā)，用作特定腺癌（FACT-B）量表。該表分為五個(gè)部分：不同生理、社會(huì)/家庭、情緒、功能和額外注意。每一部分單獨(dú)評(píng)分，gp1-gp7、GE1、ge3-ge6、b1-b3、b5-b8等項(xiàng)目反向評(píng)分，其他項(xiàng)目直接評(píng)分。在治療前后對(duì)學(xué)生進(jìn)行評(píng)分。比較兩組治療前后組內(nèi)、組間各部分評(píng)分及總分。對(duì)療效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。1.3.3不良反應(yīng)以Kupperman評(píng)分量表作為評(píng)判指標(biāo)，于治療前及治療3個(gè)月后分別予以評(píng)分；按各癥狀的嚴(yán)重程度分別記0、1、2、3，各癥狀積分=基本分×程度評(píng)分，對(duì)比治療前后各癥狀積分，計(jì)算并對(duì)比前后總積分變化。1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS18.0進(jìn)行分析，其中計(jì)數(shù)進(jìn)行X2（%）檢驗(yàn)，計(jì)量進(jìn)行t檢測(cè)（x±s）檢驗(yàn)，P＜0.05提示有顯著差異。第二章結(jié)果2.1行為狀況（1）治療前兩組患者KPS評(píng)分對(duì)比，P>0.05無(wú)顯著性差異，具有可比性；治療組治療后KPS評(píng)分較治療前提高，P<0.01有顯著性差異；對(duì)照組治療前后比較，P<0.01有顯著性差異；治療后兩組KPS評(píng)分比較，P<0.01差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。組別例數(shù)治療前（`x±s）治療后（`x±s）P值治療組2078.00±6.9687.00±4.700.00對(duì)照組2079.00±7.18△73.50±5.87★0.007注:△兩組治療前對(duì)比P>0.05，★兩組治療后對(duì)比P<0.01表1兩組患者KPS評(píng)分比較（2）如表2-6示：治療組治療后患者體力狀況改善者占25%，穩(wěn)定者占75%，惡化者為0；對(duì)照組體力狀況改善者為0，穩(wěn)定者占85%，惡化者占15%，經(jīng)卡方檢驗(yàn)，兩組患者治療后KPS評(píng)分對(duì)比，P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。組別例數(shù)改善穩(wěn)定惡化治療組205（25%）15（75%）0對(duì)照組20017（85%）3（15%）注:與對(duì)照組相比，經(jīng)卡方檢驗(yàn)P<0.05表2兩組治療后KPS改善情況2.2生活質(zhì)量（1）組間比較：治療前兩組患者各方面積分及總積分比較，P>0.05差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有可比性。治療后兩組患者功能狀況比較，P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；其他方面及總積分治療后兩組患者比較，P<0.0有顯著差異，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（2）組內(nèi)比較：治療組治療前后功能狀況評(píng)分比較，P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；其余方面及總積分治療前后比較，P<0.01有顯著差異，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照組治療前后各方面積分及總積分比較，P>0.05差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。組別例數(shù)治療前（`x±s）治療后（`x±s）P值生理狀況治療組2019.25±2.57△21.65±2.30★0.001對(duì)照組2019.15±2.0618.25±1.510.18家庭狀況治療組2015.65±2.28△17.70±2.34★0.002對(duì)照組2016.25±1.8315.65±1.630.36情感狀況治療組2016.20±1.61△17.8±1.64★0.003對(duì)照組2016.50±1.7015.90±1.650.25功能狀況治療組2014.75±3.18△16.70±2.03▲0.011對(duì)照組2015.40±2.2115.00±2.450.59附加功能治療組2022.20±1.91△24.30±2.05★0.003對(duì)照組2023.05±2.1421.70±2.490.052總分治療組2088.05±7.14△98.15±7.13★0.00對(duì)照組2090.35±4.2186.50±7.260.06注:△治療前與對(duì)照組比P>0.05，★治療后與對(duì)照組比P<0.01，▲治療后與對(duì)照組比P<0.05表3兩組FACT-B表評(píng)分比較2.3不良反應(yīng)治療前比較兩組圍絕經(jīng)期綜合征癥狀評(píng)分（P>0.05）。各癥狀無(wú)顯著差異，具有可比性。治療組潮熱、出汗、失眠癥狀明顯改善（P<0.01）；易怒、抑郁、懷疑、眩暈、心悸、疲勞、骨關(guān)節(jié)疼痛等癥狀也有所改善。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。對(duì)照組潮熱、出汗癥狀加重（P<0.05）；治療前后其他癥狀無(wú)顯著性差異（P>0.05）。治療組與對(duì)照組比較有顯著性差異（P<0.05）。癥狀組別例數(shù)治療前（`x±s）治療后（`x±s）P值潮熱汗出治療組207.00±3.154.20±2.740.004對(duì)照組206.40±2.72△8.40±3.41▲0.04易激動(dòng)治療組203.45±1.282.60±1.310.04對(duì)照組203.40±1.47△3.60±1.05▲0.62抑郁及疑心治療組202.80±1.201.90±1.020.03對(duì)照組202.80±1.51△3.30±1.34▲0.2眩暈治療組201.35±0.170.85±0.580.03對(duì)照組201.70±0.80△1.85±0.75▲0.51頭痛治療組200.90±0.710.60±0.500.17對(duì)照組201.15±0.81△1.35±0.67▲0.35心悸治療組201.60±0.591.15±0.480.0對(duì)照組201.65±0.75△1.80±0.69▲0.46△失眠治療組201.60±0.681.00±0.560.006對(duì)照組201.60±0.75△1.85±0.67▲0.24疲乏治療組201.65±0.671.20±0.410.03對(duì)照組201.65±0.67△1.85±0.74▲0.32骨關(guān)節(jié)痛治療組201.55±0.681.05±0.600.02對(duì)照組201.60±0.75△1.80±0.69▲0.36注:△兩組治療前對(duì)比P>0.05，▲兩組治療后對(duì)比P<0.05表4兩組患者治療前后各項(xiàng)癥狀評(píng)分比較第三章討論3.1他莫昔芬治療乳腺癌效果。乳腺癌內(nèi)分泌治療研究較早，在腫瘤內(nèi)分泌治療中最為成熟和成功。乳腺癌的發(fā)生發(fā)展與內(nèi)分泌激素水平有密切的關(guān)系，經(jīng)大量研究和實(shí)踐后發(fā)現(xiàn)內(nèi)分泌治療在乳腺癌治療進(jìn)程中具有十分重要的作用，其中激素受體陽(yáng)性者通過(guò)內(nèi)分泌治療獲益最大，各種控制體內(nèi)雌孕激素水平的藥物均根據(jù)個(gè)體實(shí)際情況而選擇使用[8]。內(nèi)分泌治療包括藥物治療、放射治療或外科治療，放射治療以放射線照射破壞內(nèi)分泌腺體為主，外科治療以切除內(nèi)分泌腺體等去勢(shì)手術(shù)為主，藥物治療中常用的內(nèi)分泌藥物有：急診室調(diào)變劑（他莫昔芬）、急診室下調(diào)劑（氟維司群）、芳香化酶抑制劑（atase抑制劑，AI如來(lái)曲唑、依西美坦）、促黃體激素釋放激素類似物（黃體生成素釋放激素類似物，LHRHa如戈舍瑞林）、孕酮類藥物、雄激素及雌激素等。自1973年至今，他莫昔芬在乳腺癌內(nèi)分泌治療中應(yīng)用最為廣泛，成為乳腺癌內(nèi)分泌治療的核心藥物[9]譚先生為非甾體類抗雌激素藥物，與雌二醇競(jìng)爭(zhēng)激素受體，起到抗雌激素作用，適用于雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療，絕經(jīng)前后均可使用，更是絕經(jīng)前乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。EBCTCG研究結(jié)果顯示[10]：他莫昔芬可減少?gòu)?fù)發(fā)率47%和死亡風(fēng)險(xiǎn)26%，可延長(zhǎng)患者生存率達(dá)10年。本文通過(guò)試驗(yàn)得出他莫昔芬治療乳腺癌效果比常規(guī)治療效果要好，在患者行為情況與生活質(zhì)量上都有很大的改善，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。3.2他莫昔芬治療乳腺癌機(jī)制乳腺癌是乳腺上皮細(xì)胞在各種致癌物作用下的增殖。早期患者常表現(xiàn)為乳腺腫塊、乳頭溢液、腋窩淋巴結(jié)腫大等，隨著病情的進(jìn)展，晚期患者會(huì)因癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移而出現(xiàn)多器官病變，嚴(yán)重威脅患者的生命[11]。對(duì)于激素受體（ER/HR）陽(yáng)性的乳腺癌患者，乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖與乳腺的雌激素環(huán)境密切相關(guān)。作為乳腺發(fā)育的主要激素，雌激素與細(xì)胞核受體的結(jié)合可以影響靶基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和分化。內(nèi)分泌藥物治療可以抑制患者的雌激素，減少或阻止雌激素對(duì)靶細(xì)胞各個(gè)環(huán)節(jié)的作用，從而抑制和防止癌細(xì)胞的增殖，從而達(dá)到治療的目的[12]。他莫昔芬與雌激素受體具有高親和力，對(duì)不同組織表現(xiàn)出類雌激素或抗雌激素兩種相反的效應(yīng)，即具有組織特異性。例如，其在乳腺組織表現(xiàn)出抗雌激素效應(yīng)，而在子宮內(nèi)膜表現(xiàn)出弱雌激素活性[13]。TAM這種獨(dú)特的藥理學(xué)作用可以通過(guò)三種相互關(guān)聯(lián)的機(jī)制來(lái)解釋[14]。首先，與組織中表達(dá)的雌激素受體亞型有關(guān)，雌激素核受體ERα和ERβ具有不同的功能，ERβ通過(guò)與ERα形成異二聚體來(lái)抑制ERα的作用。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)證實(shí)，ERβ能夠抑制ERα對(duì)其靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)[15]。TAM與ERα和ERβ都能結(jié)合，因此這兩種受體亞型的表達(dá)水平能夠影響組織細(xì)胞對(duì)TAM的反應(yīng)性。其次，與雌激素受體與配體結(jié)合后的構(gòu)型變化有關(guān)。當(dāng)受體與完全激動(dòng)劑結(jié)合呈現(xiàn)活化構(gòu)型，與完全拮抗劑結(jié)合呈現(xiàn)非活化構(gòu)型，而與TAM結(jié)合后的構(gòu)型變化介于兩者之間，使TAM的作用表現(xiàn)出組織選擇性。另外，與共調(diào)節(jié)蛋白有關(guān)。超過(guò)20種共調(diào)節(jié)蛋白已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)可以結(jié)合雌激素受體，作為共激活因子或共抑制因子調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活動(dòng)[16]。當(dāng)雌激素受體與配體結(jié)合發(fā)生變構(gòu)時(shí)，會(huì)引起特異性的共調(diào)節(jié)因子與雌激素受體相互作用，從而調(diào)節(jié)其轉(zhuǎn)錄功能。不同組織中的共調(diào)節(jié)因子表達(dá)水平存在差異，因此，這也是TAM組織選擇性的影響因素。3.3他莫昔芬治療乳腺癌耐藥性機(jī)制乳腺癌作為全球范圍內(nèi)女性致死率最高的惡性腫瘤之一，對(duì)女性生命健康安全具有極為嚴(yán)重的影響[17]。以往多借助手術(shù)、放化療及內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、生物干預(yù)以及中藥調(diào)節(jié)等干預(yù)方案[18]。其中化療干預(yù)能夠延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，減少?gòu)?fù)發(fā)及死亡幾率，成為首要選擇方案，但是化療藥物自身具有極強(qiáng)的毒副作用，長(zhǎng)時(shí)間干預(yù)還會(huì)產(chǎn)生多藥耐藥性，直接影響治療效果及化療成敗[19]。目前為止并未研制出具有選擇性干預(yù)效果的特效化療藥劑，因此在化療過(guò)程中藥物不僅僅會(huì)抑制腫瘤細(xì)胞，還會(huì)對(duì)健康細(xì)胞進(jìn)行藥物損傷[20]。乳腺癌化療藥物對(duì)患者的骨髓、腸胃、心肝腎、神經(jīng)以及免疫系統(tǒng)均會(huì)造成嚴(yán)重影響，對(duì)患者疾病進(jìn)展控制以預(yù)后生存時(shí)間、生存質(zhì)量均產(chǎn)生不良影響。采取多藥耐藥逆轉(zhuǎn)類藥物也是提升化療效果最為有效的手段之一。研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者化療后藥物耐藥反應(yīng)最為常見(jiàn)，患者機(jī)體內(nèi)多藥耐藥基因多藥耐藥表達(dá)水平與患者的病理組織分化情況、患者疾病進(jìn)展以及腫瘤自身大小之間存在密切關(guān)聯(lián)性[21]。激素療法療效持久，不良反應(yīng)少，給藥方便。廣泛應(yīng)用于激素依賴性腫瘤的臨床治療。他莫昔芬（TAM）是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，常用于乳腺癌的激素治療。Tam能與雌激素核受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，其DNA結(jié)合區(qū)不能通過(guò)誘導(dǎo)受體構(gòu)象的改變與靶基因上的雌激素反應(yīng)元件結(jié)合，從而阻斷雌激素的轉(zhuǎn)錄激活作用。SERM通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性與ER結(jié)合，阻止雌激素發(fā)揮作用，目前最常使用TAM。在1980~2000年，開(kāi)始出現(xiàn)Ⅱ期研究將TAM作為抗雌激素藥物應(yīng)用于復(fù)發(fā)性乳腺癌。學(xué)者綜述了包括647名復(fù)發(fā)性乳腺癌患者的報(bào)道，TAM的有效率在0~56%（平均10~15%），疾病穩(wěn)定率0~83%（平均30~40%）[22]。同時(shí)，這些Ⅱ期研究顯示，激素治療的副作用小，嚴(yán)重的副作用非常少見(jiàn)。在抗雌激素治療中，1.4%的患者出現(xiàn)了深部靜脈血栓，另有1.4%的患者出現(xiàn)胃腸道癥狀，惡心、嘔吐、潮熱、關(guān)節(jié)痛、不適等癥狀較多，但均較輕[23]。基于激素治療對(duì)復(fù)發(fā)耐藥性乳腺癌的疾病控制率，及不良反應(yīng)輕，患者耐受性高，激素治療不失為耐藥性乳腺癌患者的新選擇。第四章總結(jié)乳腺癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤。乳腺癌的治療主要是手術(shù)和化療。雖然一線化療的有效率高達(dá)80%，但大多數(shù)患者都面臨復(fù)發(fā)，臨床治療非常困難。目前，耐藥是乳腺癌復(fù)發(fā)的主要原因。因此，耐藥乳腺癌的治療是改善乳腺癌預(yù)后、提高乳腺癌患者生存率的關(guān)鍵因素。激素治療廣泛應(yīng)用于激素依賴性腫瘤的臨床治療。可作為乳腺癌手術(shù)和化療的輔助治療，對(duì)耐藥乳腺癌有一定的治療效果。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑他莫昔芬（TAM）是一種常用的乳腺癌激素治療藥物。本文探討了他莫昔芬治療乳腺癌耐藥的機(jī)制。結(jié)論：他莫昔芬在乳腺癌治療中具有重要作用，不良反應(yīng)輕微，耐受性高。這是耐藥乳腺癌患者的新選擇。參考文獻(xiàn)Siegel,R.A.-O.,K.A.-O.Miller,andA.A.-O.Jemal,Cancerstatistics,2019,1542-4863.DeSantis,C.A.-O.,etal.,Breastcancerstatistics,2019,1542-4863.Zurrida,S.andU.Veronesi,Milestonesinbreastcancertreatment.,1524-4741.RiggsBL,HartmannLC.Selectiveestrogen-receptormodulators–mechanismsofactionandapplicationtoclinicalpractice.\o"TheNewEnglandjournalofmedicine."NEnglJMed.2003;348(7):618-629.LindbergMK,MovérareS,SkrticS,GaoH,Dahlman-WrightK,GustafssonJA,OhlssonC.Estrogenreceptor(ER)-betareducesERalpha-regulatedgenetranscription,supportinga"yingyang"relationshipbetweenERalphaandERbetainmice.MolEndocrinol.2003;17(2):203-208.JepsenK,HermansonO,OnamiTM,GleibermanAS,LunyakV,McEvillyRJ,KurokawaR,KumarV,LiuF,SetoE,HedrickSM,MandelG,GlassCK,RoseDW,RosenfeldMG.Combinatorialrolesofthenuclearreceptorcorepressorintranscriptionanddevelopment.Cell.2000;102(6):753-763.PowlesTJ,AshleyS,TidyA,SmithIE,DowsettM.Twenty-yearfollow-upoftheRoyalMarsdenrandomized,double-blindedtamoxifenbreastcancerpreventiontrial.\o"JournaloftheNationalCancerInstitute."JNatlCancerInst.2007;99(4):283-290.VisvanathanK,FabianCJ,BantugE,BrewsterAM,DavidsonNE,DeCensiA,FloydJD,GarberJE,HofstatterEW,KhanSA,KatapodiMC,PruthiS,RaabR,RunowiczCD,SomerfieldMR.Useofendocrinetherapyforbreastcancerriskreduction:ASCOclinicalpracticeguidelineupdate.\o"Journalofclinicaloncology:officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology."JClinOncol.2019;37(33):3152-3165.張璐璐,郭宇飛,樊艷,等.中醫(yī)藥防治乳腺癌內(nèi)分泌治療不良反應(yīng)的研究進(jìn)展[J].中外女性健康研究,2020(01):27-28+191.王子男,鄭斌.PR表達(dá)在乳腺癌內(nèi)分泌治療中的研究進(jìn)展[J].實(shí)用腫瘤雜志,2019,34(06):567-570.丁瑜莉,王海霞,俞騰飛.他莫昔芬臨床應(yīng)用研究進(jìn)展.國(guó)際藥學(xué)研究雜志.2016;43(2):275-279.ZhangL,LiY,LanL,LiuR,HYPERLINK"/pubmed/?term=Wu%20Y%5BAuthor%5D&cauthor=t