中國氯喹市場發(fā)展概況、銷售情況、市場競爭格局及氯喹抗冠狀病毒的作用及其安全性研究進(jìn)展分析

中國氯喹市場發(fā)展概況、銷售情況、市場競爭格局及氯喹抗冠狀病毒的作用及其安全性研究進(jìn)展分析

1.抗瘧藥氯喹上市已超70年

自1934年合成至今，氯喹的應(yīng)用歷史已近百年。氯喹最早于1934年由德國拜耳制藥發(fā)現(xiàn)，其后經(jīng)美國學(xué)界研究用于瘧疾的治療，并于1949上市成為抗瘧藥。氯喹對于各種瘧原蟲的紅內(nèi)期裂殖體均有較強(qiáng)的殺滅作用，能迅速、有效地控制瘧疾的臨床發(fā)作，亦可用于瘧疾的預(yù)防。

氯喹的抗瘧作用機(jī)制復(fù)雜，尚未完全闡明。氯喹在中性pH環(huán)境下能自由進(jìn)入瘧原蟲的溶酶體；進(jìn)入后，溶酶體中的酸性環(huán)境使其質(zhì)子化，無法穿出胞膜，進(jìn)而濃集于瘧原蟲內(nèi)。氯喹在高濃度時可以抑制蛋白、RNA和DNA的合成，但這些效應(yīng)不太可能涉及到其抗瘧作用。氯喹的抗瘧作用可能主要是通過抑制瘧原蟲對血紅蛋白的消化，作用于血紅素的處置，減少瘧原蟲生存必須的氨基酸供應(yīng)。超過半個世紀(jì)的安全應(yīng)用是這一藥物安全性的最好背書。氯喹應(yīng)用的不良反應(yīng)少見，既有證據(jù)表明即使長期服用達(dá)數(shù)年之久，不良事件的發(fā)生率也較低。氯喹所致的最嚴(yán)重的毒性作用是長期應(yīng)用時，可能致視網(wǎng)膜黃斑病變，但在長期應(yīng)用期間進(jìn)行定期眼科檢查即可預(yù)防。亦有研究表明，即使在懷孕期間，高劑量應(yīng)用該藥物的安全性也有保障（KlingerGetal,2001）。

《2019-2025年中國磷酸氯喹片行業(yè)市場深度調(diào)研及投資前景分析報告》數(shù)據(jù)顯示：羥氯喹和氯喹有何區(qū)別？羥氯喹于1944年在氯喹的基礎(chǔ)上合成，并于1955年獲美國FDA批準(zhǔn)上市。氯喹和羥氯喹的區(qū)別在于氯喹中的一個乙基在羥氯喹中被羥基所替代。兩者均屬于4-氨基喹啉類衍生物，并具有相似的藥效學(xué)和藥代動力學(xué)特性，其中羥氯喹的效力更高，400mg的硫酸羥氯喹大約相當(dāng)于500mg的磷酸氯喹（SchondorferCW,2015）。伴隨著此類藥物免疫抑制作用的發(fā)現(xiàn)，此后亦被廣泛應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫病的治療。此類自身免疫病亦是當(dāng)前羥氯喹在我國主要獲批的適應(yīng)癥（或由于發(fā)揮免疫抑作用時需長期應(yīng)用）。但在學(xué)術(shù)研究中，氯喹和羥氯喹被認(rèn)為均具有抗瘧和免疫抑制的作用。磷酸氯喹說明書中雖“適應(yīng)癥”部分未列明自身免疫病，但“用法用量”部分亦有針對自身免疫疾病的用量指引。

2.氯喹批文持有企業(yè)超二十家，在產(chǎn)者較少

磷酸氯喹持有批文的生產(chǎn)企業(yè)約21家，涉及上海醫(yī)藥、白云山、精華制藥、石藥集團(tuán)、昆藥集團(tuán)、眾生藥業(yè)、華北制藥等上市公司。但近年實際生產(chǎn)者較少，由于其主要適應(yīng)癥為瘧疾的預(yù)防和治療，近年于我國的銷售額也較低。2018年磷酸氯喹全國銷售額約為168萬元，其中四川升和藥業(yè)市場份額達(dá)93.25%，其余為上海信誼天平藥業(yè)（上海醫(yī)藥）生產(chǎn)。為應(yīng)對疫情，眾生藥業(yè)已啟動磷酸氯喹復(fù)產(chǎn)，并已投入臨床使用。廣藥集團(tuán)、精華制藥、中國醫(yī)藥等也積極復(fù)產(chǎn)。

硫酸羥氯喹國內(nèi)僅上藥中西制藥（上海醫(yī)藥）持有生產(chǎn)批文，另有賽諾菲硫酸羥氯喹進(jìn)口。由于主要適應(yīng)癥為自身免疫類疾病，該產(chǎn)品銷售額遠(yuǎn)高于磷酸氯喹。至2016年，已是美國處方次數(shù)最多的135種藥物之一。2018年我國硫酸羥氯喹銷售額達(dá)10.92億元，其中上藥中西制藥市場份額達(dá)75.54%，賽諾菲市場份額為24.46%。

3.氯喹為何有抗新冠病毒作用？

自20世紀(jì)90年代以來，氯喹在抗病毒領(lǐng)域的作用被廣泛研究，在HIV、SARS、H5N1和MERS等病毒感染性疾病中亦有較成功的體外和動物實驗數(shù)據(jù)支持。其中氯喹于人免疫缺陷病毒（HIV）的應(yīng)用研究最為廣泛，其抗HIV作用亦得到多項小型臨床試驗結(jié)果支持。2003年SARS爆發(fā)后的系列研究，也證明了氯喹于冠狀病毒感染治療的潛力。近日，我國學(xué)者于CellResearch發(fā)表通訊文章“Remdesivirandchloroquineeffectivelyinhibittherecentlyemergednovelcoronavirus(2019-nCoV)invitro”，提供了氯喹作用于新型冠狀病毒的體外實驗數(shù)據(jù)。

體外實驗表明低濃度氯喹即可有效抗病毒。該研究評估了7種藥物的體外抗新型冠狀病毒效果，其中包括氯喹、利巴韋林、噴昔洛韋、硝唑尼特、萘莫司他等5種FDA已批準(zhǔn)上市的藥物，以及瑞德西韋、法匹拉韋等2種著名的廣譜抗病毒藥物。結(jié)果表明氯喹和瑞德西韋在低μM濃度下即可有效阻斷病毒感染，并且具有較高的選擇性指數(shù)。

抗病毒作用機(jī)制存在多種可能性。作為一種抗瘧老藥，氯喹于瘧疾中的作用機(jī)制目前尚且未完全闡明，于病毒感染性疾病中的作用機(jī)制亦無定論。我們綜合相關(guān)文獻(xiàn)，認(rèn)為可能存在如下作用機(jī)制：①氯喹最核心的作用機(jī)制之一為：以其自身的弱堿性改變相關(guān)細(xì)胞器的pH，這可能在其抗病毒過程中發(fā)揮重要作用。病毒進(jìn)入機(jī)體細(xì)胞后，首先，需要溶酶體相關(guān)酶的作用輔助進(jìn)行包膜水解和脫衣殼，以釋放病毒的遺傳物質(zhì)。此后，除遺傳物質(zhì)的復(fù)制外，亦需要內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體等細(xì)胞器的參與進(jìn)行病毒相關(guān)蛋白的加工，以組裝形成新一代病毒。氯喹可積聚于上述溶酶體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體等酸性細(xì)胞器，影響其低pH特性，進(jìn)而干擾病毒的上述復(fù)制步驟（SavarinoA,2003）。

②抑制ACE2受體的糖基化修飾或為另一主要機(jī)制：氯喹與糖基化轉(zhuǎn)移酶之間可能發(fā)生特異性的相互作用，進(jìn)而影響細(xì)胞表面受體的糖基化修飾。SARS病毒和新冠病毒通過其病毒表面的Spike蛋白與機(jī)體細(xì)胞表面ACE2受體結(jié)合，實現(xiàn)吸附。若ACE2受體糖基化修飾受到影響，則其與Spike蛋白的親和力可能下降，病毒的吸附過程則因此受到抑制（SavarinoA,2006）。

除抗病毒作用外，氯喹的免疫調(diào)節(jié)作用也被認(rèn)為是其在新冠肺炎治療中發(fā)揮作用的重要原因。病毒感染后腫瘤壞死因子α（TNFα）和白介素6（IL6）等細(xì)胞因子大量釋放導(dǎo)致的過度免疫應(yīng)答，是患者發(fā)展為重癥的重要原因之一。研究表明氯喹可以抑制TNFα和IL6等細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放，進(jìn)而調(diào)節(jié)這一免疫病理損害過程。

4、氯喹抗冠狀病毒的作用

1）抗SARS-CoV的作用

2002年廣東省陸續(xù)發(fā)現(xiàn)多例急性呼吸綜合征（SevereAcuteRespiratorySyndrome，SARS）患者，至2003年全球有8000余人感染，死亡人數(shù)將近800，病死率達(dá)9.6%。患者感染后，潛伏期2-7d，會引起發(fā)燒、咳嗽、寒冷、肌痛和呼吸困難等癥狀，少數(shù)出現(xiàn)腹瀉，感染后無癥狀發(fā)生率不高。對于SARS-CoV，并無特效藥物，DeClercq等介紹了針對SARS-CoV表現(xiàn)出體外抑制活性的藥物如氯喹、纈氨霉素、糖肽抗生素及鈣蛋白酶抑制劑類藥物；還有植物凝集素、橙皮素、甘草甜素和金三羧酸等化學(xué)成分。

Vincent等體外研究發(fā)現(xiàn)，VeroE6A細(xì)胞在感染SARS-CoV前24h分別給予氯喹0.1，1.0和10.0μmol·L-1，與對照組相比，氯喹可以顯著抑制SARS-CoV的增殖，抑制率分別是28%，53%和100%；感染SARS-CoV后的VeroE6A細(xì)胞即刻給予氯喹0.1-1.0μmol·L-1，其中0.1和1.0μmol·L-1處理后抑制率可達(dá)50%，而33和100μmol·L-1處理后抑制率可達(dá)94%；對感染后3和5h的VeroE6A細(xì)胞分別給予氯喹10，25和50μmol·L-1，抑制效果依然顯著。由此推斷，無論是在SARS-CoV感染前還是感染后，氯喹對SARS-CoV都可以發(fā)揮良好的抑制作用，特別是經(jīng)氯喹預(yù)處理的VeroE6細(xì)胞對SARS-CoV感染具有耐受性，提示氯喹體外可以有效預(yù)防SARS-CoV感染。DeWilde等［18］檢測了氯喹對感染SARS-CoV的VeroE6細(xì)胞的抗病毒活性。結(jié)果顯示，氯喹在體外抑制SARS-CoV的EC50為（4.1±1.0）μmol·L-1，CC50>128μmol·L-1，SI>31。

Keyaerts等檢測了氯喹對感染SARS-CoV的VeroE6細(xì)胞的抗病毒潛力。結(jié)果表明，氯喹在體外抑制SARS-CoV的IC50為（8.8±1.2）μmol·L-1，近似于急性瘧疾治療期間達(dá)到的血漿濃度，且該數(shù)值遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于50%的細(xì)胞抑制濃度CC50（261.3±14.5）μmol·L-1，提示氯喹可以抑制SARS-CoV誘導(dǎo)的VeroE6細(xì)胞系中的病毒復(fù)制，并指出氯喹可能是通過減少VeroE6細(xì)胞表面ACE2受體的末端糖基化、干擾SARS-CoV與ACE2受體結(jié)合而發(fā)揮抑制病毒復(fù)制的作用，可考慮用于預(yù)防和治療SARSCoV感染。

2）抗MERS-CoV的作用

MERS-CoV是一種可引起人類呼吸系統(tǒng)疾病的β屬冠狀病毒。截至2019年，全球累計報告2494例MERS-CoV感染病例，死亡病例858例，病死率達(dá)34.4%?；颊吒腥竞螅瑵摲?-12d，多數(shù)表現(xiàn)為發(fā)燒、發(fā)冷、咳嗽、呼吸急促以及胃腸道癥狀，無癥狀也有較高傳播風(fēng)險。

針對MERS的治療無特效藥。Zumla等通過借鑒之前SARS的治療經(jīng)驗，推薦了藥物利巴韋林、利巴韋林聯(lián)合干擾素、氯喹和硝唑胺，同時也推薦了HIV蛋白酶抑制劑、環(huán)蛋白抑制劑（環(huán)孢素和阿利斯福韋）以及化合物麥考酚酸。Alimuddin等在總結(jié)MERS-CoV感染的治療方案和策略時提出，氯喹可以通過質(zhì)子化積聚于溶酶體，升高細(xì)胞內(nèi)pH值，抑制病毒復(fù)制，可以考慮用于冠狀病毒的治療。DeWilde等對348個藥物進(jìn)行了抗MERSCoV活性的篩選。研究表明，氯喹、氯丙嗪、洛哌丁胺和洛匹那韋對MERS-CoV有顯著抑制作用，氯喹在體外抑制MERS-CoV的EC50為（3.0±1.1）μmol·L-1，CC50（58.1±1.1）μmol·L-1，SI為19.4。在該項研究中，作者同時檢測了氯喹對表達(dá)綠色熒光蛋白的人冠狀病毒-229E（HCoV-229E-GFP）的抑制活性。結(jié)果顯示，氯喹在體外抑制HCoV-229E-GFP的EC50為（3.3±1.2）μmol·L-1，CC50>50μmol·L-1，SI>15。上述研究為氯喹抗MERS-CoV的感染提供了有力支持。

3）氯喹抗COVID-19的作用

COVID-19屬于β屬冠狀病毒，有包膜顆粒呈現(xiàn)橢圓形，常為多形性。無癥狀感染者也可能成為傳染源。臨床癥狀以發(fā)熱、干咳和乏力為主要表現(xiàn)，少數(shù)患者伴有流涕、咽痛、肌痛和腹瀉癥狀。多數(shù)患者預(yù)后良好，傳播力較強(qiáng)。香港中文大學(xué)的研究團(tuán)隊根據(jù)中國官方從2020年1月10日-1月22日公布的確診患者數(shù)據(jù)，計算出基本傳染數(shù)R0為3.30-5.47。ZHOU等研究指出，COVID-19基因組與SARS-CoV有79.5%的相似性，提示該病毒與SARS在同一亞屬中，冠狀病毒的S蛋白介導(dǎo)受體結(jié)合（S1區(qū)）和膜融合（S2區(qū)），對病毒感染宿主細(xì)胞起至關(guān)重要的作用。COVID-19和SARS-CoV屬于不同的支鏈，但兩者序列同源性較高，均通過細(xì)胞膜表面ACE2受體入侵宿主細(xì)胞。2020年1月國內(nèi)一項生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19的S蛋白與SARS-CoV的S蛋白結(jié)構(gòu)相似，可通過S蛋白與宿主細(xì)胞表面ACE2受體結(jié)合，從而感染宿主的上皮細(xì)胞?；谏鲜鰴C(jī)制，且氯喹體外對SARSCoV的抑制活性已有研究證實，提示氯喹治療COVID-19感染可能有效。中國科學(xué)院武漢病毒研究所與軍事醫(yī)學(xué)研究院毒物藥物研究所的聯(lián)合研究結(jié)果表明，在細(xì)胞水平上，氯喹（Sigma-C6628）能夠抑制COVID-19感染的VeroE6細(xì)胞中COVID-19復(fù)制，其體外抑制COVID-19的EC90為6.9μmol·L-1；其IC50為1.13μmol·L-1，明顯低于CC50（CC50>100μmol·L-1）［26］，提示氯喹的細(xì)胞毒性可接受。研究也指出，氯喹同時具備免疫調(diào)節(jié)作用，這可能會增強(qiáng)氯喹體外抗病毒的活性。GAO等報道，在中國進(jìn)行的多中心臨床試驗中，治療100多例COVID-19感染的肺炎患者。結(jié)果表明，氯喹在抑制肺炎惡化、改善肺部影像及縮短病程方面均優(yōu)于對照組，且上述患者未見嚴(yán)重的氯喹不良反應(yīng)。由此提示，氯喹對COVID-19導(dǎo)致的新冠肺炎具有明顯療效，且毒性可以接受。

國家衛(wèi)健委發(fā)布的第六和第七版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》以及廣東省衛(wèi)生健康委員會專家組在新型冠狀病毒肺炎中的專家共識中，都明確指出了氯喹用于新冠肺炎的適應(yīng)癥、用法、用量和禁忌癥等。氯喹成人使用時建議每日2次，每次500mg，療程7d。不滿18歲的兒童禁用，大于65歲老人禁用。肝腎功能不全、有血液系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病、視網(wǎng)膜疾病、聽力減退或喪失以及精神類疾病的患者不推薦使用氯喹。

5、安全性

氯喹的一般不良反應(yīng)為頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、腹痛等，嚴(yán)重的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在皮膚、肝臟、血液系統(tǒng)、眼睛、神經(jīng)、神經(jīng)肌肉、心肌以及對妊娠的影響。過量服用氯喹（劑量2-4g）是致死性的，通常其致死原因是導(dǎo)致了繼發(fā)性的心律失常。即使是低劑量的氯喹也有可能引起心臟毒性，婁匡華等［31］報道了一例無心臟病史的發(fā)熱驚厥患者，在服用氯喹0.4g后，出現(xiàn)了口唇發(fā)紫、四肢抽搐、心跳呼吸停止、昏迷不醒的癥狀，最終死亡。Marguerite等利用Langendorff離體心臟灌流實驗檢測了氯喹10，30和100μmol·L-1對心臟功能的影響。研究發(fā)現(xiàn)，氯喹100μmol·L-1對心肌細(xì)胞有較顯著的毒性，但未影響心肌細(xì)胞攝取葡萄糖的能力。體內(nèi)給予雄性大鼠氯喹5mg·kg-1·d-（1等同于臨床劑量0.81mg·kg-1·d-1），連續(xù)6周，可以顯著降低主動脈輸出量和心臟總功率。由此推斷，氯喹長期低劑量（臨床劑量0.81mg·kg-1·d-1）用藥可以引起心肌功能障礙。

氯喹的心血管不良反應(yīng)需要重視，即使無心臟病史患者也需慎重使用，要注意患者的過敏史，劑量個體化，小劑量謹(jǐn)慎用藥。服用氯喹的患者需注意，不得與有心臟不良反應(yīng)的藥物聯(lián)合使用，如心血管類的洋地黃類藥物（地高辛和洋地黃毒苷等）和抗心律失常藥物；新冠肺炎患者極有可能合并細(xì)菌感染，需要聯(lián)合使用抗菌藥物時，由于喹諾酮類（莫西沙星和左氧氟沙星）和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素類也存在心臟Q-T間期延長的不良反應(yīng)，不推薦聯(lián)用。

眼部病變也是氯喹常見的